【摘要】目的：從核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路探討傣藥龍血竭對急性乳腺炎的治療效果及其可能作用機(jī)制。方法：將18只大鼠隨機(jī)分為空白組、模型組、龍血竭組，對后兩組大鼠進(jìn)行造模后，空白組、模型組乳房予生理鹽水濕敷，龍血竭組予龍血竭藥膏外敷。分別于第1天、第14天記錄大鼠乳腺體積，取其血清檢測C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，觀察病理組織學(xué)變化。結(jié)果：與模型組比較，造模后24 h及治療后第1天，龍血竭組腫塊體積差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后第7天及第14天，龍血竭組大鼠腫塊體積差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。治療14 d后，與模型組相比，龍血竭組IL-8水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；IL-1β、TNF-α水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CRP、IL-6水平差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論：龍血竭對急性乳腺炎具有治療作用，其機(jī)制可能與其參與調(diào)控NF-κB信號通路有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】急性乳腺炎；龍血竭； 核因子-κB ； 哺乳期乳腺炎； 機(jī)制

【中圖分類號】R285.5

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2024）21-0013-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.21.zgmzmjyyzz202421004

Based on the NF-κB Signaling Pathway， The Mechanism of Dai Medicine Resina

Draconis Exhaustion on Acute Mastitis Was Explored

CHEN Wanyi1LI Benfa2LI Wenyan1CUI Zuomei1HUANG Min^1*

1.The First Clinical Medical School of Yunnan University of Chinese Medicine，Kunming 650011， China;

2.The First Affiliated Hospital of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650021，China

Abstract：Objective To investigate the therapeutic effect and possible mechanism of Dai medicine Resina Draconis exhaustion on acute mastitis from the nuclear factor-κB （NF-κB） signaling pathway.Methods Eighteen rats were randomly divided into blank group， model group and Resina Draconis group， and after modeling the rats in the latter two groups， the blank group and model group were given normal saline wet compress， and the Resina Draconis group was given Resina Draconis ointment for external application.The mammary gland volume of rats was recorded on the 1st and 14th days， and the serum levels of C-reactive protein （CRP）， interleukin-1β （IL-1β）， interleukin-6 （IL-6）， interleukin-8 （IL-8） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were detected.Then the histopathological changes were observed.Results Compared with the model group， there was no significant difference in the volume of the mass in the Resina Draconis group at 24 h after modeling and the first day after treatment （P>0.05）， and there was a significant difference in the volume of the mass in the Resina Draconis group on the 7th and 14th day after treatment （P<0.001）.After 14 days of treatment， there was no significant difference in IL-8 levels in the Resina Draconis group （P>0.05）， the difference in IL-1β and TNF-α levels was statistically significant （P<0.05）， and the difference in CRP and IL-6 levels was statistically significant （P<0.01）.Conclusion Resina Draconis has a therapeutic effect on AM， and its mechanism may be related to its involvement in the regulation of NF-κB signaling pathway.

Keywords：Acute Mastitis; Resina Draconis; Nuclear Factor-κB; Lactating Mastitis;Mechanism

龍血竭（Resina Draconis）是1972年在中國云南發(fā)現(xiàn)的一種來源于百合科劍葉龍血樹［Dracaena cochinchinensis（Lour.） S.C.Chen］的樹脂提取物，又名廣西血竭或國產(chǎn)血竭，主產(chǎn)于云南和廣西，是傣藥“龍血竭”的主要來源^［1-2］。研究^［3-4］發(fā)現(xiàn)，其主要成分包含多種黃酮類化合物、藜蘆醇、萜類、甾體及甾體皂苷類成分，其中龍血素A、龍血素B為其主要活性成分，具有抑制血栓形成、降糖降脂、抗炎止痛、保護(hù)心肌、促進(jìn)創(chuàng)面愈合等作用。龍血竭主要通過調(diào)控相關(guān)炎性因子達(dá)到抗炎作用。鄭永潔^［5］發(fā)現(xiàn)龍血竭灌腸聯(lián)合美沙拉嗪能有效降低腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6） 及C反應(yīng)蛋白（c-reactive protein， CRP）的水平，從而治療潰瘍性結(jié)腸炎；此外，張媛等^［6］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在皮膚痤瘡的治療過程中，龍血竭對TNF-α、IL-6水平具有調(diào)控作用，證實(shí)了龍血竭具有抗炎的作用。

急性乳腺炎（acute mastitis ， AM）又稱哺乳期急性乳腺炎，是一種由乳汁淤積或感染引起的乳腺炎癥性疾病，表現(xiàn)為乳房部位楔形區(qū)域的紅腫熱痛，可伴發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌肉酸痛等類似于流感的全身癥狀^［7-8］。WHO將該病定義為“伴或不伴有感染的一種乳腺炎癥”，若失治或誤治，可導(dǎo)致乳腺膿腫和敗血熱，并可能直接導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)的停止^［9］。AM起病急，發(fā)展迅速，若不及時(shí)治療將發(fā)展為乳腺膿腫，此時(shí)須切開引流，并且該病復(fù)發(fā)率高，病程長，對哺乳期婦女的身心會造成一定影響。因此，尋找一種安全有效并且對哺乳影響小的治療方法十分重要。本研究基于核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路探討了傣藥龍血竭對急性乳腺炎的治療效果及其可能作用機(jī)制，以期為臨床提供應(yīng)用思路及理論依據(jù)。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)藥物龍血竭藥膏：龍血竭片（云南大唐漢方制藥有限公司，規(guī)格：每片0.4 g；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 Z20027068），每片研磨成細(xì)粉；隔水加熱融化凡士林，室溫冷卻后置入龍血竭細(xì)粉，攪拌制成膏狀，裝瓶后高壓蒸汽消毒。使用時(shí)均勻涂抹在乳房。

1.2實(shí)驗(yàn)試劑大鼠C-反應(yīng)蛋白（CRP） 酶聯(lián)免疫試劑盒（生產(chǎn)批號ERC0007）、大鼠白介素-1β（IL-1β） 酶聯(lián)免疫試劑盒（生產(chǎn)批號ERC0007）、大鼠白介素-6（IL-6）酶聯(lián)免疫試劑盒（生產(chǎn)批號ERC0003）、大鼠白介素-8（IL-8）酶聯(lián)免疫試劑盒（生產(chǎn)批號ERC0008）、大鼠腫瘤壞死因子-α（TNF-α）酶聯(lián)免疫試劑盒（生產(chǎn)批號ERC102a），均購于欣博盛生物科技有限公司。

1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物清潔級 SD 雌性孕期大鼠（8～10周齡，體質(zhì)量200～220 g），購于斯貝福（北京）生物技術(shù)有限公司［生產(chǎn)許可證號：SCXK（京）2019-0010；使用許可證號：SYXK（滇）K2020-0006］。

1.4實(shí)驗(yàn)器材高速低溫離心機(jī)（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司）；高速離心機(jī)（德國Eppendorf公司）；303-2型電熱恒溫培養(yǎng)箱（紹興異輝儀器有限公司）；切片機(jī)（上海實(shí)維實(shí)驗(yàn)儀器技術(shù)有限公司）；TS2型尼康倒置顯微鏡；掌上離心機(jī)（美國SCILOGEX公司）。

1.5實(shí)驗(yàn)方法

1.5.1造模方法將18只SD雌性大鼠［（235～15）g，大鼠分娩后泌乳第5～7天）］隨機(jī)分為3組，每組6只，分別為空白組、模型組、龍血竭組，適應(yīng)性飼養(yǎng)1周。依據(jù)參考文獻(xiàn)［10］將急性乳腺炎患者乳腺膿腫穿刺操作取得的膿液，送檢膿液培養(yǎng)結(jié)果顯示為金黃色葡萄球菌感染，-80 ℃冰箱保存，使用時(shí)室溫自然解凍。造模當(dāng)天，采用異氟烷吸入法麻醉大鼠，將取得的膿液注入模型組、龍血竭組大鼠第4對乳腺，操作過程遵循無菌原則。

1.5.2給藥方法造模完成后24 h，以大鼠乳房種植部位是否出現(xiàn)紅腫包塊為初步診斷標(biāo)準(zhǔn)，空白組、模型組予以生理鹽水濕敷乳房，龍血竭組予以龍血竭藥膏外敷乳房，劑量為0.025 g/cm3，每日換藥1次。

1.5.3實(shí)驗(yàn)取材將大鼠全身麻醉后，腹主動(dòng)脈取血，室溫靜置2 h，2500 rpm離心20 min取血清，按照酶聯(lián)免疫檢測說明書檢測大鼠外周血清CRP、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平。取血后將大鼠頸椎脫位處死。乙醇消毒后使用解剖剪剪開大鼠腹部皮膚，使第4對乳腺組織充分暴露，剝離乳腺組織放置在4%多聚甲醛中固定過夜。

1.5.4組織染色各組標(biāo)本進(jìn)行脫水處理后制作石蠟切片，按照常規(guī)HE染色步驟制作光鏡標(biāo)本，在100倍、400倍放大倍數(shù)下觀察乳腺組織病理學(xué)變化。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法大鼠血清CRP、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平采用SPSS25.0進(jìn)行計(jì)算，結(jié)果采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示；作圖采用Graphpad Prism9軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)單因素分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1龍血竭對急性乳腺炎大鼠乳腺腫塊的影響圖1顯示，造模后24 h，空白組大鼠乳腺無明顯腫塊，模型組與龍血竭組大鼠乳腺均有不同程度的紅腫，提示造模成功。治療后第14天，空白組大鼠乳腺無明顯變化，模型組與龍血竭組大鼠乳腺腫塊均有縮小，紅腫均有不同程度的緩解，相較于模型組，龍血竭組腫塊縮小更明顯，無明顯紅腫。表明龍血竭能在一定程度上緩解AM大鼠乳腺紅腫情況。

與模型組比較，造模后24 h及治療后第1天，龍血竭組腫塊體積差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后第7天及第14天，龍血竭組大鼠腫塊體積差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。故可認(rèn)為龍血竭能有效縮小AM腫塊大小。如圖2所示。

2.2龍血竭對急性乳腺炎大鼠血清CRP、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平的影響治療后第14天，與空白組相比，模型組IL-8水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平差異具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與模型組相比，龍血竭組IL-8水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），IL-1β、TNF-α水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CRP、IL-6水平差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)果表明，龍血竭能顯著降低AM 大鼠血清中CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α水平，對AM大鼠血清IL-8影響較小。見表1。

2.3龍血竭對急性乳腺炎大鼠乳腺組織病理形態(tài)學(xué)的影響如圖3所示，光鏡下觀察可見空白對照組中有少量炎癥細(xì)胞浸潤；與空白組相比較，模型組中腺泡增生，有炎癥細(xì)胞浸潤；與模型組相比，龍血竭組中腺泡破損嚴(yán)重，炎癥細(xì)胞浸潤明顯減少。乳腺組織炎癥細(xì)胞浸潤提示乳腺炎的發(fā)生，龍血竭組大鼠乳腺組織炎癥細(xì)胞減少表明龍血竭能有效抑制乳腺組織炎細(xì)胞浸潤，控制炎癥進(jìn)展。

3討論

AM屬于中醫(yī)學(xué)“乳癰”“外吹乳癰”范疇。中醫(yī)認(rèn)為乳癰之成，外因?yàn)楫a(chǎn)后哺乳，乳頭破損，風(fēng)毒之邪入絡(luò)。《外科證治全生集》中記載：“婦人被兒鼻風(fēng)吹入乳孔，以致閉結(jié)，名曰妒乳。內(nèi)生一塊，紅腫作痛者，大而言癰，小而言癤。”指出了乳癰的病因?yàn)槿轭^破損，感受風(fēng)毒之邪，其臨床表現(xiàn)為乳房紅腫疼痛。龍血竭為百合科植物劍葉龍血樹含脂木材經(jīng)乙醇提取得到的提取物，《本草綱目》稱其為“活血圣藥”，具有活血散瘀、定痛止血、斂瘡生肌的功效，被冠以“云南紅藥”，與“云南白藥”齊名^［1］。《中國傣藥志》記載其主治“乳房紅腫疼痛”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究^［11-12］發(fā)現(xiàn)，龍血竭不僅能抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛，同時(shí)它還具有增強(qiáng)免疫功能、促進(jìn)皮膚修復(fù)、止血和增強(qiáng)血液循環(huán)的作用。研究發(fā)現(xiàn)，龍血竭在治療心腦血管疾病^［13-14］、肛腸疾病^［15-16］、外科瘡瘍疾病^［17-18］等方面均有良好效果，但其對于乳房疾病的治療鮮有報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，龍血竭能有效改善AM大鼠模型乳腺包塊大小及紅腫情況。 組織病理學(xué)結(jié)果也顯示，經(jīng)治療后龍血竭組大鼠乳腺組織炎癥細(xì)胞浸潤明顯減少，表明龍血竭能有效控制AM大鼠乳腺組織炎癥細(xì)胞，對AM具有治療作用。

CRP是一種在炎癥或感染發(fā)生時(shí)會迅速升高的急性期蛋白，因此可以作為感染性疾病的一個(gè)輔助診斷指標(biāo)^［19-20］。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)龍血竭治療后，AM大鼠血清CRP水平明顯下降，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明龍血竭可降低CRP水平，有效控制AM炎癥反應(yīng)，對AM起到一定治療作用。

NF-κB信號通路經(jīng)典途徑的主要激活劑包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和抗原^［21］。NF-κB經(jīng)典信號通路的活動(dòng)過程是：靜止時(shí)，NF-κB以三聚體p50-p65-IκBs形態(tài)存在于細(xì)胞漿中，當(dāng)NF-κB抑制劑激酶復(fù)合物（IKK）被促炎因子刺激和激活時(shí)，IKK催化IκBs的磷酸化，進(jìn)而降解IκBs蛋白，釋放NF-κB二聚體，暴露p50和p65位點(diǎn)，使NF-κB二聚體易位進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)TNF-α、IL-6、IL-1β分泌，進(jìn)而加劇炎癥表現(xiàn)；同時(shí)，TNF-α、IL-6和IL-1β可以繼續(xù)激活NF-κB信號通路^［22-23］。作為炎癥介質(zhì)級聯(lián)反應(yīng)的起始因子，TNF-α在激活內(nèi)皮細(xì)胞和趨化中性粒細(xì)胞中起重要作用，它可以直接引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，也可以通過促進(jìn)粘附分子的表達(dá)來加速細(xì)胞的粘附和遷移^［24］。作為人體主要促炎因子，IL-1、IL-6廣泛參與炎癥反應(yīng)^［25］。炎癥發(fā)生時(shí)，TNF-α、IL-1、IL-6表達(dá)升高。本研究發(fā)現(xiàn)，造模后模型組與龍血竭組TNF-α、IL-1β、IL-6表達(dá)均明顯增加，表明在AM發(fā)生時(shí)，NF-κB信號通路被激活，炎癥加??；經(jīng)龍血竭治療后，AM大鼠血清IL-6水平差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），IL-1β、TNF-α水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明龍血竭能有效調(diào)控AM大鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-6水平，減少NF-κB信號通路的激活，從而控制炎癥。本研究提示了龍血竭治療AM的機(jī)制可能與其調(diào)控NF-κB信號通路相關(guān)，主要通過減少TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá)，干預(yù)NF-κB信號通路，但具體的干預(yù)機(jī)制尚不明確，是否調(diào)控通路上游的某個(gè)途徑或是對其下游某個(gè)途徑進(jìn)行抑制仍需進(jìn)一步深入研究。

白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）又稱為趨化因子CXCL8，屬于C-X-C趨化因子大家族^［26］。IL-8為中性粒細(xì)胞主要組織衍生的趨化劑，在炎癥刺激下，被吞噬細(xì)胞和其他各種組織細(xì)胞釋放，對炎癥和免疫有重要的調(diào)節(jié)作用^［26-27］。早期研究^［28-29］發(fā)現(xiàn)，在體外人滑膜細(xì)胞被白細(xì)胞介素 -1（interleukin-1，IL-1）刺激后會釋放IL-8。AM發(fā)生時(shí)，IL-8被吞噬細(xì)胞及IL-1等炎癥因子刺激，其表達(dá)水平升高。但本研究發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，龍血竭組IL-8水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明龍血竭對IL-8水平影響較小，龍血竭治療后，IL-1β表達(dá)降低，故龍血竭對IL-8 的調(diào)控可能受到IL-1β水平的影響，但具體機(jī)制尚不明確，待進(jìn)一步研究。

綜上所述，龍血竭對AM具有治療作用，能有效減輕AM大鼠乳房紅腫，治療機(jī)制可能與其參與調(diào)控NF-κB信號通路有關(guān)。本研究為AM的臨床治療提供了新的思路，拓寬了民族傣藥龍血竭的應(yīng)用范圍，進(jìn)一步證明了龍血竭治療AM 的抗炎機(jī)制，為龍血竭在乳腺疾病的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。但龍血竭是否通過其他通路對AM 進(jìn)行調(diào)控，仍需進(jìn)一步探索和研究。

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（收稿日期：2024-04-02編輯：劉斌）