[摘要]術(shù)后譫妄（postoperativedelirium，POD）是一種急性發(fā)作的認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為記憶減退、定向障礙和意識(shí)障礙等，該疾病會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究證實(shí)，神經(jīng)炎癥反應(yīng)與POD的發(fā)生密切相關(guān)，其通過介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化、進(jìn)而引起突觸重構(gòu)等一系列病理過程，誘發(fā)大腦認(rèn)知功能異常。本文綜述神經(jīng)炎癥反應(yīng)與POD發(fā)生的相關(guān)性研究進(jìn)展，以期為POD的研究及防治提供參考。

[關(guān)鍵詞]術(shù)后譫妄；神經(jīng)炎癥反應(yīng)；血-腦脊液屏障

[中圖分類號(hào)]R614[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.026

術(shù)后譫妄（postoperativedelirium，POD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為術(shù)后意識(shí)障礙、認(rèn)知功能障礙、睡眠覺醒周期受損，甚至危及患者生命[1]。POD一般發(fā)生在術(shù)后2～7d，其可使患者的平均住院時(shí)間延長2～3d，1個(gè)月死亡率增加7%～10%。既往研究發(fā)現(xiàn)，非心臟手術(shù)老年患者POD的發(fā)病率為23%[2]，而POD在接受大手術(shù)治療患者中的發(fā)病率高達(dá)50%[3]。POD嚴(yán)重影響患者預(yù)后，可導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)時(shí)間延長、并發(fā)癥加重等不良臨床結(jié)局。目前，關(guān)于POD的發(fā)病機(jī)制眾說紛紜。研究認(rèn)為，神經(jīng)炎癥反應(yīng)與POD密切相關(guān)，其在POD發(fā)生發(fā)展中的作用可能被低估。神經(jīng)炎癥反應(yīng)可通過多種方式被激活，啟動(dòng)并導(dǎo)致POD的發(fā)生[4]。本文將從外科手術(shù)、血-腦脊液屏障、麻醉藥物、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等神經(jīng)炎癥反應(yīng)相關(guān)因素角度，闡述其與POD發(fā)生發(fā)展之間的相關(guān)性。

1POD概述

POD是一種急性認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。POD可分為高活動(dòng)型、低活動(dòng)型和混合型。高活動(dòng)型表現(xiàn)活躍，以躁動(dòng)、暴力傾向?yàn)樘卣?；低活?dòng)型表現(xiàn)靜默，主要以沉默、嗜睡為特征；混合型涵蓋上述兩種類型的部分特征。POD的診斷包括對(duì)患者注意力和認(rèn)知力的直接評(píng)估，及對(duì)家屬、醫(yī)務(wù)人員和醫(yī)療記錄的間接評(píng)估，綜合確定患者是否有急性精神和行為異常[5]。目前關(guān)于POD的治療，臨床尚無具體方法，但通過對(duì)患者進(jìn)行精細(xì)化管理及綜合治療，可降低其持續(xù)時(shí)間并改善患者預(yù)后。在誘因治療方面，感染、疼痛、水電解質(zhì)紊亂等都是引發(fā)POD的危險(xiǎn)因素，圍手術(shù)期應(yīng)盡量避免上述危險(xiǎn)因素的發(fā)生。在藥物治療方面，鎮(zhèn)靜劑和抗精神病藥物（如右美托咪定和氟哌啶醇）主要用于臨床姑息治療。在POD預(yù)防方面，術(shù)前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知功能和心理狀態(tài)評(píng)估，以識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者；術(shù)中應(yīng)采取措施減少手術(shù)應(yīng)激和疼痛，避免使用可能導(dǎo)致POD的藥物；術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測患者精神狀態(tài)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)POD跡象，并采取相應(yīng)干預(yù)措施。

2POD的發(fā)病機(jī)制

目前國際上有多種理論闡述POD的發(fā)病機(jī)制，主要包括神經(jīng)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)細(xì)胞衰老、氧化應(yīng)激、腦電爆發(fā)抑制、腸道菌群失調(diào)。神經(jīng)炎癥反應(yīng)基于無菌性炎癥、星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙、血-腦脊液屏障損傷等病理生理改變，引起大腦神經(jīng)元功能異常。神經(jīng)遞質(zhì)失衡學(xué)說認(rèn)為，乙酰膽堿、γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)及其相互作用與POD的發(fā)展有關(guān)；某些抗膽堿藥物（如阿托品）及多巴胺能藥物（如左旋多巴、卡比多巴等）可能會(huì)破壞大腦內(nèi)部神經(jīng)遞質(zhì)的穩(wěn)定狀態(tài)，從而使膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量降低或多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量增多，最終引發(fā)POD。神經(jīng)細(xì)胞衰老機(jī)制則認(rèn)為，隨著神經(jīng)細(xì)胞的衰老，腦血流量也會(huì)相應(yīng)減少，因大腦供血供氧不足，神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)傳導(dǎo)出現(xiàn)異常，最終引起認(rèn)知功能障礙。氧化應(yīng)激學(xué)說認(rèn)為，術(shù)中或長期灌注不足導(dǎo)致氧氣輸送和消耗不匹配，形成過量的自由基活性氧和活性氮，引起細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)受損，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和細(xì)胞凋亡。腦電爆發(fā)抑制學(xué)說認(rèn)為，POD的發(fā)生概率與患者術(shù)中麻醉深度關(guān)系密切，麻醉過深會(huì)增加腦電爆發(fā)抑制，更易誘發(fā)患者術(shù)后認(rèn)知異常。腸道菌群失調(diào)學(xué)說認(rèn)為，腸道細(xì)菌通過腸-腦軸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)連接，影響大腦神經(jīng)和行為，腸道細(xì)菌可通過激活腸上皮細(xì)胞表面Toll-樣受體，同時(shí)增強(qiáng)腸道通透性，誘導(dǎo)促炎因子的釋放，最終導(dǎo)致大腦功能異常。

3神經(jīng)炎癥反應(yīng)概述

神經(jīng)炎癥反應(yīng)是指由手術(shù)、創(chuàng)傷或感染引發(fā)的一系列外周炎癥反應(yīng)。在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）及趨化因子通過血-腦脊液屏障，誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[6]。在正常生理?xiàng)l件下，血-腦脊液屏障可保護(hù)腦細(xì)胞不受刺激性有害物質(zhì)的傷害；當(dāng)手術(shù)、應(yīng)激、創(chuàng)傷、疼痛等發(fā)生后，血-腦脊液屏障被破壞，兒茶酚胺類物質(zhì)及炎癥因子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，損傷神經(jīng)細(xì)胞[7]。神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生與血-腦脊液屏障受損密切相關(guān)。T細(xì)胞活化可促進(jìn)IL-17A的釋放，而血-腦脊液屏障的破壞與POD的發(fā)生密切相關(guān)[8]。當(dāng)機(jī)體受到創(chuàng)傷、手術(shù)等刺激后，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，在單核細(xì)胞的共同作用下，產(chǎn)生一系列促炎因子和神經(jīng)毒性因子，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)及神經(jīng)元損傷[9-10]。在全身炎癥反應(yīng)的刺激下，星形膠質(zhì)細(xì)胞可分泌趨化因子配體11，這會(huì)引起小膠質(zhì)細(xì)胞遷移及活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元損傷、人體行為改變和記憶障礙[11]。綜上，手術(shù)、應(yīng)激、創(chuàng)傷等刺激可促進(jìn)炎癥因子的釋放，通過血-腦脊液屏障進(jìn)入大腦中樞，引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷及譫妄的發(fā)生。

4神經(jīng)炎癥反應(yīng)與POD

4.1外科手術(shù)

外科手術(shù)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生無菌性創(chuàng)傷，這種創(chuàng)傷觸發(fā)的細(xì)胞損傷稱為損傷相關(guān)分子模式。在外科手術(shù)刺激下，先天免疫系統(tǒng)以核因子κB依賴性方式被激活，導(dǎo)致多種促炎因子的釋放，并促進(jìn)單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞遷移至腦實(shí)質(zhì)中，引起大腦神經(jīng)元損傷。此外研究發(fā)現(xiàn)，高遷移率族蛋白B1是一種典型的損傷相關(guān)分子模式，其既可作為核因子，也可作為分泌蛋白，參與調(diào)節(jié)各種炎癥過程[12]。在創(chuàng)傷性腦損傷模型中，高遷移率族蛋白B1水平的升高及NLRP3炎癥小體的持續(xù)激活被認(rèn)為是創(chuàng)傷性腦損傷引起POD的關(guān)鍵原因[13]。術(shù)中失血量>500ml和手術(shù)時(shí)間>3h也被認(rèn)為是POD的危險(xiǎn)因素，因此術(shù)中控制手術(shù)時(shí)長及減少出血量是預(yù)防POD的重要策略。

4.2麻醉藥物

苯二氮類藥物可產(chǎn)生強(qiáng)效的抗焦慮、抗驚厥及鎮(zhèn)靜作用，但其在POD中的作用仍存在爭議。一項(xiàng)非心臟手術(shù)前瞻性研究表明，術(shù)前給予咪達(dá)唑侖與POD的發(fā)生率無關(guān)[14]。雖然咪達(dá)唑侖對(duì)POD的影響似乎不是由炎癥信號(hào)通路介導(dǎo)的，但其可能與膽堿酯酶基因有關(guān)[15]。研究發(fā)現(xiàn)，新型苯二氮類藥物瑞馬唑侖可能有助于心臟手術(shù)患者POD發(fā)生率的降低。瑞馬唑侖是一種超短效苯二氮類藥物，可改善小鼠脂多糖介導(dǎo)的外周血膿毒反應(yīng)，降低小鼠死亡數(shù)量，并減少巨噬細(xì)胞中炎癥因子的產(chǎn)生[16]。右美托咪定是目前預(yù)防POD的主要藥物[17]。一項(xiàng)關(guān)于老年患者行髖部骨折手術(shù)術(shù)后認(rèn)知功能改變的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可降低POD的發(fā)生率[18]。目前，吸入麻醉藥物與POD的關(guān)系尚不明確。

4.3血-腦脊液屏障

血-腦脊液屏障是由腦毛細(xì)血管內(nèi)壁微血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的特殊結(jié)構(gòu)單元。血-腦脊液屏障是一種選擇性滲透屏障，其屏障功能的誘導(dǎo)和維持主要取決于微血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞足突（約占腦毛細(xì)血管外壁表面積的99%）和周細(xì)胞之間的相互作用。在病理性炎癥發(fā)生時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接被破壞，進(jìn)而導(dǎo)致血-腦脊液屏障的通透性增加[19]。這種通透性的增加可引起外周血源性單核細(xì)胞炎癥細(xì)胞因子或巨噬細(xì)胞通過受損血-腦脊液屏障動(dòng)擴(kuò)散至大腦中，引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致突觸功能失常和神經(jīng)元死亡，損傷機(jī)體認(rèn)知功能[20]。POD的發(fā)生與血-腦脊液屏障破壞和神經(jīng)炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。一項(xiàng)病例對(duì)照研究證實(shí)，圍手術(shù)期腦脊液和血漿白蛋白比值及血漿腦損傷生物標(biāo)志物S100B水平與POD的嚴(yán)重程度、發(fā)生率相關(guān)[21]。綜上，血-腦脊液屏障的完整性對(duì)于維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能至關(guān)重要，其病理狀態(tài)下的變化與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

4.4神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的固有免疫細(xì)胞。當(dāng)嚴(yán)重神經(jīng)反應(yīng)發(fā)生后，小膠質(zhì)細(xì)胞通過多種途徑被激活，并迅速轉(zhuǎn)化為具有擴(kuò)大形態(tài)的促炎表型，增強(qiáng)促炎因子的釋放。這些促炎因子不僅能夠促進(jìn)炎癥反應(yīng)的擴(kuò)散，還可將星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有神經(jīng)毒性的A反應(yīng)亞型，導(dǎo)致其失去正常的突觸結(jié)構(gòu)和吞噬功能，從而加速神經(jīng)元細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡[22]。盡管小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中表現(xiàn)為促炎特性，但其也具有保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的潛力。在局部腦損傷中，小膠質(zhì)細(xì)胞可清理受損的腦組織碎片，并通過維持神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞邊界的完整性發(fā)揮腦保護(hù)作用[23]。研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞中含有高水平的IL-17A，這是一種具有顯著神經(jīng)保護(hù)功能的細(xì)胞因子，其能夠促進(jìn)腦組織的修復(fù)，減輕神經(jīng)損傷帶來的不良影響[24]。

5小結(jié)與展望

神經(jīng)炎癥反應(yīng)在POD發(fā)展中起重要作用。測量血液和腦脊液中相關(guān)炎癥因子水平對(duì)預(yù)測POD的發(fā)生有重要意義。血-腦脊液屏障的破壞是神經(jīng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵步驟之一，但炎癥對(duì)血-腦脊液屏障通透性的影響及其機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化是神經(jīng)炎癥反應(yīng)的特征標(biāo)志，目前所涉及的分子途徑仍不清楚，其他機(jī)制研究可能有助于明確神經(jīng)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的POD發(fā)生，但仍需進(jìn)一步研究。POD作為老年患者圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥之一，危險(xiǎn)因素復(fù)雜多樣，嚴(yán)重影響老年患者預(yù)后，因此在未來較長一段時(shí)間內(nèi)，針對(duì)POD發(fā)生機(jī)制的深入研究將為POD的防治提供重要策略，這也依賴于多學(xué)科聯(lián)合研究及全方位探索。對(duì)于POD的高危人群，應(yīng)綜合評(píng)估患者情況，制定個(gè)體化圍手術(shù)期管理方案，采用多元化的綜合干預(yù)措施，改善老年患者的預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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