[摘" "要]" "目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、臨床數(shù)據(jù)生物信息學(xué)及分子對接探討紅景天苷調(diào)控胃癌的鐵死亡機(jī)制。方法：借助Symmap和UniProt數(shù)據(jù)庫檢索獲得紅景天苷的藥物靶點，通過ferrDb數(shù)據(jù)庫獲得鐵死亡相關(guān)基因，利用GeneCards、OMIM、TTD等數(shù)據(jù)庫獲得胃癌相關(guān)疾病靶點，Cytoscape 3.9.1軟件構(gòu)建“成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)，STRING數(shù)據(jù)庫及Cytoscape構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction， PPI）網(wǎng)絡(luò)。借助數(shù)據(jù)庫UALCAN分析紅景天苷靶向鐵死亡核心基因的轉(zhuǎn)錄水平，Kaplan-Meier plotter分析核心基因表達(dá)與患者生存之間的關(guān)系。通過DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行基因本體論（gene ontology， GO）功能和京都基因和基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG）通路富集分析。采用RCSB與AutoDock Vina 1.1.2軟件完成紅景天苷與核心基因的分子對接，驗證其與靶點基因的結(jié)合活性。結(jié)果：紅景天苷靶向基因60個，其中鐵死亡基因20個；DDIT3、GSK3B、HIF1A、MAPK1、MTOR（FRAP）、PARP1、PIK3CA、RELA（NFKB3）、SIRT1、VEGFA、PRKAA1、MAPK3、PRKAA2基因mRNA在胃癌組織中異常表達(dá)（Plt;0.05），其中DDIT3、MAPK3、VEGFA、PRKAA2、RELA（NFKB3）、HIF1A、MAPK1、PIK3CA、SIRT1、PRKAA1、PARP1 mRNA異常表達(dá)與胃癌患者預(yù)后相關(guān)（Plt;0.05）；GO分析主要富集于細(xì)胞分裂、細(xì)胞增殖、凋亡等調(diào)控，KEGG分析主要富集于PI3K-Akt、HIF-1、FoxO等信號通路、凋亡、自噬、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染、活性氧化學(xué)致癌、癌癥通路、腫瘤中PD-L1表達(dá)和PD-1檢查點通路及長壽調(diào)節(jié)通路等。分子對接結(jié)果顯示紅景天苷與PARP1、PRKAA1、HIF1A、MAPK1、RELA（NFKB3）、MAPK3、PIK3CA均有強(qiáng)烈的結(jié)合活性（分?jǐn)?shù)lt;-6.0），與PRKAA2、SIRT1、VEGFA、DDIT3具有較好的結(jié)合活性（-6.0lt;分?jǐn)?shù)lt;-4.0）。結(jié)論：紅景天苷調(diào)控胃癌的鐵死亡機(jī)制具有多靶點、多途徑的協(xié)同作用特點，主要作用于DDIT3、MAPK3、VEGFA、PRKAA2、RELA（NFKB3）、HIF1A、MAPK1、PIK3CA、SIRT1、PRKAA1、PARP1靶點，調(diào)控PI3K-Akt、HIF-1、FoxO等信號通路發(fā)揮作用。

[關(guān)鍵詞]" "紅景天苷；胃癌；鐵死亡；作用機(jī)制

[中圖分類號]" "R735.2" " " " " " " "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）04-0313-07

Analysis of the association between Salidroside and ferroptosis in gastric cancer

based on omics approaches

[Abstract]" "Objective： To investigate the Salidroside-regulated ferroptosis mechanism in gastric cancer using molecular docking， network pharmacology， and clinical data bioinformatics. Methods： The drug targets for Salidroside were sourced from the Symmap and UniProt databases; the genes related to ferroptosis were sourced from the ferrDb database; the disease targets for gastric cancer were sourced from the GeneCards， OMIM， and TTD databases， Cytoscape 3.9.1 software was utilized to construct the component-target network， and Cytoscape and the STRING database were utilized to construct the protein-protein interaction（PPI） network. Using the Kaplan-Meier plotter to examine the correlation between core gene expression and patient survival， and the database UALCAN to assess the transcript levels of the core gene for Salidroside-targeted ferroptosis. Gene ontology（GO） function and Kyoto encyclopedia of genes and genomes（KEGG） pathway enrichment analysis were performed using the DAVID database. RCSB and AutoDock Vina 1.1.2 software were used to complete the molecular docking of Salidroside with the core genes and to validate their binding activities with the target genes. Results： There were 60 genes that were Salidroside-targeted， including 20 ferroptosis genes. DDIT3， GSK3B， HIF1A， MAPK1， MTOR（FRAP）， PARP1， PIK3CA， RELA（NFKB3）， SIRT1， VEGFA， PRKAA1， MAPK3， and PRKAA2 gene mRNA expressions were aberrantly expressed in gastric cancer（Plt;0.05）. The aberrant expression of DDIT3， MAPK3， VEGFA， PRKAA2， RELA（NFKB3）， HIF1A， MAPK1， PIK3CA， SIRT1， PRKAA1， PARP1 mRNA were correlated with the prognosis of gastric cancer patients（Plt;0.05）. GO analysis was mainly enriched in the regulation of cell division， proliferation and apoptosis， while KEGG analysis was mainly enriched in the regulation of PI3K-Akt， HIF-1， FoxO signaling pathways， apoptosis， autophagy， Kaposi？蒺s sarcoma-associated herpesvirus infection， reactive oxygen species chemical carcino genesis， cancer pathway， PD-L1 expression in tumors and PD-1 checkpoint pathway and longevity regulation pathway. According to the molecular docking data， Salidroside exhibited improved binding activity with PRKAA2， SIRT1， VEGFA， and DDIT3（-6.0lt;scorelt;-4.0） and high binding activity with PARP1， PRKAA1， HIF1A， MAPK1， RELA（NFKB3）， MAPK3， and PIK3CA（scorelt;-6.0）. Conclusion： Salidroside regulates the ferroptosis mechanism in gastric cancer with multi-target and multi-pathway synergistic effects， mainly acting on DDIT3， MAPK3， VEGFA， PRKAA2， RELA（NFKB3）， HIF1A， MAPK1， PIK3CA， SIRT1， PRKAA1， PARP1 targets， and regulating the PI3K-Akt， HIF-1， and FoxO signaling pathways and so on.

[Key words]" "Salidroside; gastric cancer; ferroptosis; mechanism

胃癌是一種嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤，2020年約造成全球77萬人死亡，中國37萬人死亡[1]。目前化療及靶向藥是治療胃癌的有效手段，但往往具有不良反應(yīng)嚴(yán)重、易耐藥、預(yù)后差、易復(fù)發(fā)等不足。盡管近年來先進(jìn)的治療技術(shù)和治療藥物不斷涌現(xiàn)，但胃癌患者5年總生存率仍較低[2]。因此，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點和有效的治療方法仍有待探索。

作為補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)的主流形式，中藥因其高效低毒的優(yōu)勢已被廣泛用于癌癥的治療。紅景天苷是從紅景天、草蓯蓉、大血藤、紅花、黃芩、景天三七、萊菔子、連翹、靈芝、零陵香、馬錢子、木蝴蝶、女貞子、人參、肉蓯蓉、天葵子、烏梅、淫羊藿、云芝、獨一味、海馬或地黃等中藥中提取的苯丙酸苷[3]，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒、增強(qiáng)免疫力等多種生物效應(yīng)[4]。鐵死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞程序性死亡形式，其特征是鐵依賴性脂質(zhì)過氧化增加、脂質(zhì)氫過氧化物和醛的形成以及生物膜結(jié)構(gòu)的損傷。由于鐵死亡獨特的作用機(jī)制及其對克服當(dāng)前癌癥耐藥、預(yù)后差等治療難點存在的巨大潛力，鐵死亡被視為癌癥治療的有效新途徑[5]。研究[6-16]表明鐵死亡基因DDIT3、MAPK3、VEGFA、PRKAA2、RELA（NFKB3）、HIF1A、MAPK1、PIK3CA、SIRT1、PRKAA1、PARP1與胃癌的發(fā)生發(fā)展、治療或預(yù)后緊密相關(guān)，紅景天苷可以作用于鐵死亡基因HIF1A、MAPK、MTOR（FRAP）、PIK3CA、PARP1等發(fā)揮抗腫瘤作用[17-21]。

紅景天苷是一種極具潛力的廣譜抗癌藥物，具有重要的研究價值，但其調(diào)控胃癌的鐵死亡機(jī)制目前尚不明確。本研究借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、臨床數(shù)據(jù)生物信息學(xué)及分子對接等多基因組分析的方法，探討了紅景天苷調(diào)控胃癌鐵死亡的相關(guān)性，以期為紅景天苷作為抗胃癌鐵死亡候選藥物提供理論依據(jù)。

1" "方" " " 法

1.1" "紅景天苷靶點基因及鐵死亡基因的獲取" "通過Symmap（http：//www.symmap.org/）數(shù)據(jù)庫中的“Ingredient”獲得紅景天苷的靶點[3]。利用Uniprot數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org）的UniprotKB檢索功能將靶蛋白名轉(zhuǎn)換為基因名，篩選條件為：“organism： Homo sapiens”，整個過程中保留不同篩選成分中作用的相同靶基因條目。

鐵死亡相關(guān)基因通過鐵死亡數(shù)據(jù)庫ferrDb（http：//www.zhounan.org/ferrdb/current/）[22]獲得。

1.2" "胃癌差異表達(dá)基因的獲取" "通過在OMIM（https：//omim.org/）和GeneCards（https：//www.genecards.org/）、TTD（http：//db.idrblab.net/ttd/）[23]數(shù)據(jù)庫中輸入關(guān)鍵詞“gastric cancer”進(jìn)行檢索獲得胃癌相關(guān)靶點，excel剔除重復(fù)基因，并利用Uniprot數(shù)據(jù)庫校正靶點基因。

1.3" "紅景天苷-胃癌-鐵死亡靶點基因的預(yù)測" "利用venny2.1（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）獲得紅景天苷-胃癌-鐵死亡靶點交集作韋恩圖。

1.4" "鐵死亡核心靶點基因相互作用及核心靶點基因篩選" "為了進(jìn)一步研究紅景天苷調(diào)控胃癌的鐵死亡機(jī)制的蛋白之間的相互作用，將紅景天苷-胃癌-鐵死亡靶點交集基因上傳至相互作用數(shù)據(jù)庫String（https：//string-db.org/）進(jìn)行蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction， PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建；利用Cytoscape 3.9.1軟件獲得紅景天苷-胃癌-鐵死亡靶點基因的自由度、中心度及介數(shù)大小，進(jìn)一步評估并篩選潛在的核心靶點基因。

通過UALCAN數(shù)據(jù)庫（http：//ualcan.path.uab.edu）界面輸入紅景天苷核心靶點基因，分析潛在核心靶點基因在胃癌組織與癌旁組織中mRNA的表達(dá)[24]。進(jìn)一步通過Kaplan-Meier plotter數(shù)據(jù)庫（http：//kmplot.com/analysis）分析異常表達(dá)的核心基因與胃癌患者預(yù)后的相關(guān)性[24]。

1.5" "基因本體論（gene ontology， GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG）通路分析" "借助DAVID數(shù)據(jù)庫（https：//david.ncifcrf.gov/summary.jsp）通過GO功能及KEGG通路分析鐵死亡核心基因的作用，GO基因功能從生物過程（biological process， BP）、細(xì)胞成分（cellular component， CC）、分子功能（molecular function， MF）3個方面注釋紅景天苷治療胃癌的作用靶蛋白在基因功能中的作用。選取GO功能條目和KEGG通路條目（Plt;0.01）作為紅景天苷調(diào)控胃癌鐵死亡的主要基因功能富集過程和信號通路，預(yù)測紅景天苷調(diào)控胃癌的鐵死亡機(jī)制。

1.6" "分子對接" "紅景天苷與胃癌相關(guān)的鐵死亡核心靶點的三維結(jié)構(gòu)分別從PubChem和RCSB數(shù)據(jù)庫獲得，并利用mgltools_win32_1.5.6軟件修復(fù)。通過AutoDock Vina 1.1.2軟件（http：//vina.scripps.edu/）測試紅景天苷與胃癌相關(guān)的鐵死亡核心靶點之間對接的親和力。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "紅景天苷靶向鐵死亡基因預(yù)測" "采用Symmap數(shù)據(jù)庫進(jìn)行紅景天苷靶點預(yù)測，并經(jīng)Uniprot校正后共得60個靶點基因。從ferrDb數(shù)據(jù)庫共獲得鐵死亡相關(guān)基因564個。從GeneCards數(shù)據(jù)獲得12 431個關(guān)于胃癌相關(guān)的靶點、OMIM數(shù)據(jù)庫中共獲得457個、TTD數(shù)據(jù)庫中共獲得46個，共得到12 756個靶點基因。

將紅景天苷的靶點基因、鐵死亡相關(guān)基因、胃癌相關(guān)的靶點基因作韋恩圖取交集，可獲得20個共同靶點（圖1A），使用Cytoscape3.9.1軟件構(gòu)建“成分-鐵死亡靶點/非鐵死亡靶點”網(wǎng)絡(luò)（圖1B）。

2.2" "鐵死亡核心靶點基因網(wǎng)絡(luò)相互作用" "將韋恩圖得到的共有20個鐵死亡靶點導(dǎo)入String（https：//string-db.org/）數(shù)據(jù)庫中獲得靶點相互作用，將其保存為TSV格式文件導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1軟件繪制PPI網(wǎng)絡(luò)，對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治?，以Degree值反映靶點大小及顏色，以Combine score值反映邊的粗細(xì)，從而構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)（圖1C）。網(wǎng)絡(luò)中連線表明靶點之間聯(lián)系密切，DPEP1基因自由度為1，其余基因自由度介于3～16范圍。DDIT3、GSK3B、HIF1A、HMOX1、IL-6、MAPK1、MAPK3、MTOR（FRAP）、NOS2、PARP1、PIK3CA、PTGS2、RELA（NFKB3）、SIRT1、VDR、VEGFA、DPEP1、DPP4、PRKAA1、PRKAA2 20個基因均為紅景天苷調(diào)控胃癌發(fā)生發(fā)展的鐵死亡機(jī)制的核心靶點，核心靶點相關(guān)參數(shù)見表1。

2.3" "鐵死亡核心靶點基因在胃癌組織中的表達(dá)" "基因異常表達(dá)是癌癥發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在重要原因，異常表達(dá)的基因是診斷治療腫瘤潛在的重要分子指標(biāo)。借助UALCAN數(shù)據(jù)庫初步評估了2.2中20個鐵死亡核心基因在胃癌組織及非腫瘤組織中的轉(zhuǎn)錄水平，結(jié)果表明DDIT3、GSK3B、HIF1A、MAPK1、MTOR（FRAP）、PARP1、PIK3CA、RELA（NFKB3）、SIRT1、VEGFA、PRKAA1 11個基因在胃癌組織中mRNA水平均明顯高于癌旁組織（Plt;0.05），MAPK3、PRKAA2 mRNA水平低于癌旁組織（Plt;0.05），HMOX1、IL-6、NOS2、PTGS2、VDR、DPEP1、DPP4基因在胃癌組織mRNA水平與癌旁組織比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）（圖2）。因此，DDIT3、GSK3B、HIF1A、MAPK1、MTOR（FRAP）、PARP1、PIK3CA、RELA（NFKB3）、SIRT1、VEGFA、PRK-AA1、MAPK3、PRKAA2 13個鐵死亡核心基因轉(zhuǎn)錄水平與胃癌的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)，可能是胃癌診斷治療腫瘤潛在的重要分子指標(biāo)。

2.4" "鐵死亡核心靶點基因與胃癌患者預(yù)后的相關(guān)性" "腫瘤患者預(yù)后是評估基因重要性的指標(biāo)之一，借助Kaplan-Meier plotter數(shù)據(jù)庫通過總生存期（overall survival， OS）評估2.3中13個核心基因mRNA表達(dá)與胃癌患者預(yù)后的相關(guān)性，圖3結(jié)果表明HIF1A、MAPK1、PIK3CA、SIRT1、PRKAA1、PARP1在胃癌組織中的表達(dá)均上調(diào)，各基因HRlt;1，Logrank Plt;0.05，說明其mRNA高表達(dá)組與低表達(dá)組胃癌患者生存期差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，且利于患者預(yù)后；DDIT3、MAPK3、VEGFA、PRKAA2、RELA（NFKB3）基因mRNA在胃癌患組織中的表達(dá)均下調(diào)，各基因HRgt;1，Logrank Plt;0.05，提示其高表達(dá)與胃癌患者預(yù)后不良相關(guān)。GSK3B、MTOR（FRAP）的mRNA表達(dá)與胃癌患者生存無統(tǒng)計學(xué)意義。因此進(jìn)一步表明DDIT3、MAPK3、VEGFA、PRKAA2、RELA（NFKB3）、HIF1A、MAPK1、PIK3CA、SIRT1、PRKAA1、PARP1 11個鐵死亡核心基因可能作為胃癌發(fā)生發(fā)展的重要基因。

2.5" "GO富集分析和KEGG通路分析

2.5.1" "GO富集分析" "利用DAVID數(shù)據(jù)庫對2.4中獲得的11個核心基因進(jìn)行GO基因功能富集分析，共篩選出157條GO條目，其中BP相關(guān)126條，CC相關(guān)18條，MF相關(guān)29條。以P＜0.01作為標(biāo)準(zhǔn)篩選紅景天苷治療胃癌的顯著富集的BP主要條目65條，涉及RNA聚合酶Ⅱ啟動子的轉(zhuǎn)錄正負(fù)調(diào)控、基因表達(dá)的正負(fù)調(diào)控、細(xì)胞對DNA損傷刺激的反應(yīng)、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡調(diào)節(jié)負(fù)調(diào)控等；CC相關(guān)10條，涉及細(xì)胞質(zhì)、胞質(zhì)溶液、核、核漿、染色體、轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體等；MF相關(guān)15條，涉及蛋白結(jié)合、相同蛋白結(jié)合、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性、DNA結(jié)合、ATP結(jié)合等（圖4A）。

2.5.2" "KEGG通路富集分析" "利用DAVID數(shù)據(jù)庫對11個核心基因進(jìn)行通路富集分析，共富集到114條與紅景天苷治療胃癌相關(guān)的通路，根據(jù)基因數(shù)篩選到排名前10條KEGG代謝通路分別是：PI3K-Akt信號通路、HIF-1信號通路、FoxO信號通路、凋亡、自噬、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染、活性氧化學(xué)致癌、癌癥通路、腫瘤中PD-L1表達(dá)和PD-1檢查點通路及長壽調(diào)節(jié)通路（圖4B）。

2.6" "紅景天苷與核心靶點鐵死亡基因的分子對接" "為研究紅景天苷和篩選的核心鐵死亡靶點的結(jié)合活性，通過分子對接技術(shù)進(jìn)行驗證。結(jié)果表明，紅景天苷與PARP1、PRKAA1、HIF1A、MAPK1、RELA、MAPK3、PIK3CA的對接分?jǐn)?shù)分別為-8.0、-7.6、-6.8、-6.4、-6.4、-6.2、-7.4 kcal/mol，均有強(qiáng)烈的結(jié)合活性（分?jǐn)?shù)lt;-6.0），與PRKAA2、SIRT1、VEGFA、DDIT3的對接分?jǐn)?shù)分別為-5.9、-5.9、-5.5、-4.9 kcal/mol，具有較好的結(jié)合活性（-6.0lt;分?jǐn)?shù)lt;-4.0）。

3" "討" " " 論

石蒜堿、齊墩果酸、雙氫青蒿素、青蒿素、青蒿琥酯等一系列中藥單體活性成分具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的作用[25]。紅景天苷是多種傳統(tǒng)中藥的主要活性單體，可通過多種通路和多個靶向性發(fā)揮抗惡性腫瘤作用，如乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、肺癌、肝癌等多種惡性腫瘤[26]。但紅景天苷在調(diào)控胃癌的鐵死亡機(jī)制中尚未得到廣泛研究。

本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、腫瘤生物信息學(xué)及分子對接分析表明，紅景天苷靶向鐵死亡核心靶點基因治療胃癌主要有DDIT3、MAPK3、VEGFA、PRKAA2、RELA（NFKB3）、HIF1A、MAPK1、PIK3CA、SIRT1、PRK-AA1、PARP1 11個基因，主要通過PI3K-Akt、HIF-1、FoxO等信號通路調(diào)控胃癌的藥理作用及鐵死亡機(jī)制?，F(xiàn)有研究[27-29]表明，紅景天苷通過下調(diào)HIF-1α和LOXL2改善缺氧誘導(dǎo)的胰腺癌BxPC-3細(xì)胞發(fā)生，通過ERK/HIF-1α通路介導(dǎo)Warburg效應(yīng)抗膽囊癌，調(diào)節(jié)AMPK/mTOR/ULK1信號通路降低結(jié)腸癌SW480細(xì)胞裸鼠的肝臟損傷；紅景天苷作用的靶基因PRKAA1是AMPK的催化亞基-α亞基，其磷酸化在AMPK活化過程中起重要作用，紅景天苷可以增加AMPK-α的磷酸化抑制膀胱癌細(xì)胞的生長[20]；另外靶基因RELA（NFKB3）是NF-κB家族的一員，RELA（NFKB3）作為重要的轉(zhuǎn)錄因子參與NF-κB轉(zhuǎn)錄調(diào)控，紅景天苷抑制NF-κB信號通路有效預(yù)防皮膚癌的發(fā)生[30]；黎萍等[31]證實紅景天苷能顯著抑制肺腺癌耐順鉑株細(xì)胞的增殖，并通過上調(diào)被剪切的半胱天冬酶3以及PARP的蛋白表達(dá)促進(jìn)其凋亡。此外紅景天苷通過SIRT1/NF-κB通路抑制D-半乳糖誘導(dǎo)的阿爾茨海默病大鼠模型中的炎癥[32]；也可通過激活PARP1靶點蛋白加速修復(fù)DNA氧化損傷而增強(qiáng)造血干細(xì)胞的再植能力，從而加強(qiáng)機(jī)體免疫力[33]。但紅景天苷聯(lián)合靶基因調(diào)控胃癌的鐵死亡機(jī)制還未充分研究，仍需進(jìn)一步實驗及臨床探索。

綜上所述，本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、腫瘤在線數(shù)據(jù)庫和分子對接分析揭示了紅景天苷具有多靶點、多途徑的協(xié)同作用特點，主要作用于DDIT3、MAPK3、VEGFA、PRKAA2、RELA（NFKB3）、HIF1A、MAPK1、PIK-3CA、SIRT1、PRKAA1、PARP1鐵死亡基因靶點，通過PI3K-Akt、HIF-1、FoxO等信號通路發(fā)揮協(xié)同作用，為紅景天苷與胃癌的鐵死亡相關(guān)性提供生物信息理論依據(jù)，但仍需進(jìn)一步的基因組學(xué)、蛋白組學(xué)及功能學(xué)研究。

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