55歲的吳大爺體檢發(fā)現(xiàn)血脂高，后續(xù)到醫(yī)院進(jìn)一步檢查治療，吃了降血脂藥（普伐他汀、洛伐他?。┖笱刂撇⒉焕硐?。醫(yī)生給吳大爺做了ApoE基因檢測(cè)。結(jié)果顯示是E4/E4。根據(jù)檢查結(jié)果，醫(yī)生調(diào)整了降血脂藥，半個(gè)月后，復(fù)查結(jié)果顯示吳大爺?shù)难揭衙黠@下降。那么，什么是ApoE基因？為什么吳大爺要做ApoE基因檢測(cè)？

什么是高血脂

血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱，是生命細(xì)胞基礎(chǔ)代謝的必需物質(zhì)。其中甘油三酯和膽固醇是血脂的主要成分。人體內(nèi)血脂來源主要分為外源性，即從食物攝取的脂類經(jīng)消化吸收進(jìn)入血液；內(nèi)源性，由人體肝、脂肪細(xì)胞以及其他組織合成后釋放入血液。

人體血脂含量波動(dòng)范圍較大，通常受膳食、年齡、性別、職業(yè)及人體代謝能力等因素影響。正常情況下，人血漿中甘油三酯含量＜1.70毫摩爾每升，膽固醇含量＜5.18毫摩爾每升。但受到各種因素影響，機(jī)體對(duì)甘油三酯和膽固醇的攝取增加或代謝異常時(shí)，血漿中就會(huì)積累過量的甘油三酯和膽固醇。當(dāng)甘油三酯含量在1.70 - 2.26毫摩爾每升，或膽固醇在5.18 - 6.22毫摩爾每升時(shí)，稱為邊緣升高，可以通過飲食和運(yùn)動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)；甘油三酯含量＞2.26毫摩爾每升，或膽固醇＞6.22毫摩爾每升時(shí)，稱為高脂血癥，需要進(jìn)行藥物干預(yù)。

什么是ApoE基因

人類ApoE基因位于19號(hào)染色體上，屬于常染色體顯性遺傳基因。ApoE基因編碼載脂蛋白E，是一種富含精氨酸的堿性蛋白，與血清和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的脂蛋白代謝密切相關(guān)，參與血漿中甘油三酯和膽固醇的運(yùn)輸、存儲(chǔ)和代謝，主要作為膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體，是膽固醇在細(xì)胞內(nèi)重新分配和在細(xì)胞間調(diào)動(dòng)的關(guān)鍵因子，是影響機(jī)體血脂水平的重要內(nèi)在因素。

ApoE的基因位點(diǎn)具有多態(tài)性，由兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（即526C ＞T和388T＞C）決定，包括3種等位基因：E2（388T - 526T）、E3（388T - 526C）和E4（388C - 526C）。由于人類是二倍體生物，ApoE基因有6種基因型：ApoE2/E2、ApoE2/E3、ApoE3/E3、ApoE2/E4、ApoE3/E4、和ApoE4/E4。ApoE基因的3種等位基因堿基序列差異引起氨基酸及蛋白質(zhì)構(gòu)象改變，使得3種蛋白異構(gòu)體與受體的親和力不同，導(dǎo)致不同表型的ApoE在人體代謝中發(fā)揮著不同的作用。

ApoE基因型與降血脂藥物的關(guān)系

他汀類藥物具有良好的降膽固醇功效，在臨床上廣泛應(yīng)用。但攜帶不同ApoE基因型的高血脂患者適用于不同的降血脂藥物。研究表明，ApoE各基因型對(duì)他汀類藥物誘導(dǎo)的低密度脂蛋白膽固醇降低具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

一般來說，大部分他汀藥物對(duì)E2攜帶者的降脂作用最強(qiáng)，E3攜帶者次之，而E4療效往往不佳或者無效。因此，對(duì)ApoE2/E2和ApoE2/E3高血脂患者，他汀藥物的降脂效果較好，正常劑量即可達(dá)到治療效果；對(duì)ApoE3/E3和ApoE2/E4高血脂患者，他汀藥物的降脂效果正常，使用劑量正常即可；而對(duì)ApoE3/E4和ApoE4/E4高血脂患者，大部分他汀藥物的降脂效果較差，因此，如可耐受高強(qiáng)度他汀類藥物治療，建議選用阿托伐他汀40毫克，或瑞舒伐他汀20毫克治療，或考慮選擇他汀類藥物聯(lián)用非他汀類降脂藥物，如依折麥布等。

不同的ApoE基因攜帶者的飲食和保健建議也有所區(qū)別。ApoE2/E2和ApoE2/E3攜帶者，以及ApoE3/E3和ApoE2/E4攜帶者，維持正常飲食即可，魚油降脂效果較好；但對(duì)ApoE3/E4和ApoE4/E4攜帶者來說，平時(shí)宜保持低脂、低鹽、低糖飲食，不宜服用魚油降脂。

通過ApoE基因檢測(cè)可指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇最恰當(dāng)?shù)乃☆愃幬锛敖o藥劑量，制定個(gè)性化的治療方案，使得他汀藥物含量在體內(nèi)達(dá)到最優(yōu)效果，同時(shí)也能指導(dǎo)不同ApoE基因攜帶者的日常飲食和保健。此外，不同ApoE基因型別在其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中也有重要作用。

ApoE基因與其他疾病的關(guān)系

ApoE基因與阿爾茨海默病 ApoE基因是遲發(fā)性阿爾茨海默病研究最深入和獲得廣泛認(rèn)可的風(fēng)險(xiǎn)因素，阿爾茨海默病是一種發(fā)生在老年期或老年前期不可逆的、中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床特征為記憶性喪失和認(rèn)知能力下降。研究顯示，ApoE2或E3能阻止神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成和抑制淀粉樣多肽的神經(jīng)毒性，而ApoE4的存在能拮抗這個(gè)過程。因此，攜帶一個(gè)ApoE4等位基因的人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加3-4倍，攜帶兩個(gè)ApoE4等位基因的人患病的風(fēng)險(xiǎn)增加10 - 15倍。卻。E通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、神經(jīng)炎癥、tau蛋白磷酸化和A β代謝等多種過程參與阿爾茨海默病的發(fā)病。2024年發(fā)表在《Nature Medicine》的研究指出，ApoE4/E4基因型應(yīng)被認(rèn)定為阿爾茨海默病的致病基因，而不僅僅是風(fēng)險(xiǎn)基因。

ApoE基因與眼部疾病 研究發(fā)現(xiàn)，ApoE4基因能抑制神經(jīng)元突起的生長(zhǎng)，加速細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元蛋白水解，導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡，引起原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性（RP）。而在年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）中，攜帶ApoE2基因型的個(gè)體較ApoE4基因型個(gè)體增加了4.8倍患病風(fēng)險(xiǎn)，較ApoE3基因型個(gè)體增加了3倍患病風(fēng)險(xiǎn)。

ApoE基因與心腦血管疾病 ApoE4能導(dǎo)致血膽固醇水平升高，與血漿膽固醇代謝紊亂密切相關(guān)，是早發(fā)型冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2018年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐治療指南強(qiáng)調(diào)，通過管理血膽固醇含量，可以降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)與攜帶ApoE3/E3純合基因型的人群相比，中國(guó)人中Ap。E4攜帶者患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)高出96%，ApoE4/E4基因攜帶者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加2.0 - 2.5倍。

值得注意的是，ApoE基因型在人的一生中是恒定的，因此每個(gè)人一生中檢測(cè)一次即可。

基金項(xiàng)目：寶山區(qū)衛(wèi)生健康委優(yōu)青（育才）計(jì)劃（BSWSYC-20232208）