【摘要】目的 通過揭示lncRNA00667在補(bǔ)腎活血方治療絕經(jīng)后膀胱過度活動(dòng)癥（OAB）中的作用和相關(guān)機(jī)制，以期為全面和深入認(rèn)識(shí)OAB的分子遺傳學(xué)特征提供實(shí)驗(yàn)研究依據(jù)。方法 選擇30只C57BL/6J大鼠（雌），隨機(jī)選取其中10只作為假手術(shù)組，另外20只經(jīng)切割卵巢構(gòu)建OAB模型，建模成功后隨機(jī)分成補(bǔ)腎活血方組和生理鹽水組，各10只，3組大鼠術(shù)后均常規(guī)飼喂1周。術(shù)后1周補(bǔ)腎活血方組、生理鹽水組分別灌胃補(bǔ)腎活血方與等量生理鹽水，干預(yù)12周。記錄3組大鼠每天的排尿量、排尿間隔時(shí)間及排尿次數(shù)；處死

3組大鼠，比較3組大鼠體質(zhì)量、膀胱稱重及臟器指數(shù)；取大鼠血漿、膀胱上皮細(xì)胞檢測(cè)lncRNA00667基因表達(dá)情況。結(jié)果 假手術(shù)組大鼠體質(zhì)量和膀胱稱重均高于生理鹽水組和補(bǔ)腎活血方組，且補(bǔ)腎活血方組的體質(zhì)量高于生理鹽水組（均P<0.05），生理鹽水和補(bǔ)腎活血方組大鼠膀胱稱重，以及3組大鼠間膀胱臟器指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；假手術(shù)組大鼠每次尿量、排尿次數(shù)均少于生理鹽水組和補(bǔ)腎活血方組，且補(bǔ)腎活血方組每次尿量少于生理鹽水組，假手術(shù)組排尿間隔時(shí)間長(zhǎng)于生理鹽水組（均P<0.05），生理鹽水組和補(bǔ)腎活血方組排尿次數(shù)和排尿間隔時(shí)間比較，以及補(bǔ)腎活血方組和假手術(shù)組排尿間隔時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；假手術(shù)組大鼠血漿和膀胱平滑肌的lncRNA00667表達(dá)量均高于生理鹽水組和補(bǔ)腎活血方組，且補(bǔ)腎活血方組大鼠血漿lncRNA00667的表達(dá)均高于生理鹽水組（均P<0.05），但補(bǔ)腎活血方組和生理鹽水組大鼠膀胱平滑肌中l(wèi)ncRNA00667的表達(dá)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 采用補(bǔ)腎活血方對(duì)絕經(jīng)后OAB大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，可提高lncRNA00667表達(dá)水平，改善大鼠排尿活動(dòng)，促進(jìn)體質(zhì)量的恢復(fù)，從而獲得較好的效果。

【關(guān)鍵詞】膀胱過度活動(dòng)癥 ; 補(bǔ)腎活血方 ; lncRNA00667 ; 分子功能

【中圖分類號(hào)】R694 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.23.0030.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.23.010

膀胱過度活動(dòng)癥（overactive bladder， OAB）作為臨床上的一種常見病、多發(fā)病，其常見癥狀有尿急、尿失禁、夜尿增多及尿頻等，且該病具有病程長(zhǎng)、遷延不愈的特點(diǎn)，不僅危害患者身心健康，在一定程度上還加重了患者的精神和生理負(fù)擔(dān)。OAB是老年婦女常見病，考慮可能與絕經(jīng)后女性雌激素水平降低，從而促使膀胱頸周圍致密彈力纖維組織、膀胱頸腺體及其導(dǎo)管變薄，導(dǎo)致疾病的發(fā)生有關(guān)。對(duì)于OAB患者，臨床上以對(duì)癥治療為主，雌激素替代治療是預(yù)防OAB和絕經(jīng)后綜合征的主要方法。但內(nèi)分泌替代療法會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的心、血管、肝臟等不良反應(yīng)，以及增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此尋找和研發(fā)OAB的更有效的治療方法和手段是臨床研究的重點(diǎn)。一般來說，大部分疾病的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多基因改變、多步驟演進(jìn)的復(fù)雜過程，目前有許多基因如miR-139-5p、miR-98-5p、Arg已被證實(shí)與OAB的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)，并有望成為OAB新的分子標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)[1]。有研究指出，在生物調(diào)控中，蛋白質(zhì)作為一種執(zhí)行元件，其中長(zhǎng)鏈非編碼核糖核酸

（lncRNA）與蛋白質(zhì)通過互相作用，可以作用于生物調(diào)控。lncRNA對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控的方法較多，并且呈現(xiàn)出多樣化的特點(diǎn)[2]。lncRNA00667作為lncRNA家族的一員，在絕經(jīng)后機(jī)體表達(dá)上調(diào)后，lncRNA00667可使雌激素水平增加，改善內(nèi)分泌，使肌肉收縮力下降，對(duì)逼尿肌收縮進(jìn)行抑制，從而達(dá)到緩解疾病癥狀的目的[3]。對(duì)于絕經(jīng)后OAB，中醫(yī)經(jīng)典著作中并沒有相關(guān)論述，但是以其病證分析和癥狀表現(xiàn)特點(diǎn)為基本依據(jù)，可以將其劃分為“小便不禁”“遺尿”“小便頻數(shù)”“淋癥”等范疇，認(rèn)為其病機(jī)病因是命門火衰、腎氣虧虛，膀胱氣化無力，早期以濕熱入侵機(jī)體在下焦中聚集，或氣機(jī)阻滯、情志不舒，阻礙氣血正常運(yùn)行，使“瘀”“熱”“濕”互結(jié)，對(duì)膀胱氣化功能產(chǎn)生影響，久至肝、腎、脾虧虛，本虛標(biāo)實(shí)，加劇氣化不利，所以治療應(yīng)遵循補(bǔ)腎益氣、活血化瘀的基本原則[4]。補(bǔ)腎活血方作為中醫(yī)的一個(gè)經(jīng)驗(yàn)方，方中枸杞、熟地黃可以平補(bǔ)腎中陰陽以益腎氣，獨(dú)活、沒藥、山茱萸及杜仲等具有消瘀散結(jié)、活血化瘀的功效，與歸尾、補(bǔ)骨脂等合用，不僅可以活血破瘀，還能養(yǎng)血生新，全方共奏活血補(bǔ)腎的功效[5]?；诖?，本研究旨在探討lncRNA00667在絕經(jīng)后OAB采用補(bǔ)腎活血方治療中的分子功能與作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 選擇C57BL/6J雌性大鼠30只，體質(zhì)量200～220 g，3月齡，SPF級(jí)喂養(yǎng)5～7 d以適應(yīng)環(huán)境，觀察無不良反應(yīng)后，納入實(shí)驗(yàn)。所有大鼠均是來自南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心的SPF級(jí)動(dòng)物，動(dòng)物許可證編號(hào)：SCXK（粵）2022-0002。

1.2 主要儀器和試劑 主要儀器：水套式二氧化碳培養(yǎng)箱[上海一恒科技有限公司，型號(hào)：BPN-80CW（UV）]，熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)系統(tǒng)（杭州博日科技股份有限公司，型號(hào)：FQD-96A），DNA序列分析電泳儀（上海艾研生物科技有限公司，型號(hào)：Mini-SUB Cell），凝膠成像系統(tǒng)（美國伯樂生物科技有限公司，型號(hào)：ChemiDoc MP），倒置熒光顯微鏡（奧林巴斯株式會(huì)社，型號(hào)：IX73），化學(xué)發(fā)光凝膠成像系統(tǒng)[孚約生物科技（上海）有限公司，型號(hào)：ChemiDoc]等。

主要試劑：100 U/mL青霉素和100 μg/mL鏈霉素的RPMI 1640培養(yǎng)基和DMEM培養(yǎng)基，10%胎牛血清（上海勁馬生物科技有限公司）；高容量cDNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒[賽默飛世爾科技（中國）有限公司]等。

1.3 絕經(jīng)后OAB大鼠模型構(gòu)建與分組 選擇30只C57BL/6J雌性大鼠，隨機(jī)選取其中10只健康、體質(zhì)量相似的大鼠作為假手術(shù)組，接受與實(shí)驗(yàn)組相同的手術(shù)操作，但未切除目標(biāo)器官；另外20只切割卵巢構(gòu)建絕經(jīng)后OAB大鼠模型，建模成功后隨機(jī)分為兩組，每組10只，分別是補(bǔ)腎活血方組和生理鹽水組，確保3組大鼠在術(shù)后體質(zhì)量和活動(dòng)能力正常，無術(shù)后異常反應(yīng)表明建模成功，常規(guī)飼喂1周。術(shù)后1周，補(bǔ)腎活血方組灌胃補(bǔ)腎活血方，根據(jù)1 mL/（100 g·d）體質(zhì)量給予補(bǔ)腎活血方（熟地黃、肉蓯蓉各20 g，補(bǔ)骨脂、菟絲子、山茱萸各15 g，杜仲、枸杞、歸尾、沒藥、獨(dú)活各10 g組成，冷水煎煮藥材，取汁100 mL，含生藥量1.35 g/mL）灌胃，控制時(shí)間在3 min；而生理鹽水組于術(shù)后1周給予等體積生理鹽水灌胃，1次/d，連續(xù)干預(yù)12周。

1.4 研究方法

1.4.1 排尿活動(dòng)測(cè)定 采用代謝籠法，即在簡(jiǎn)易代謝籠內(nèi)放入大鼠，通過籠底部的大小便分離漏斗分開糞便與尿液，對(duì)尿液進(jìn)行采集，并且記錄每天的排尿量、排尿間隔時(shí)間及排尿次數(shù)，持續(xù)30 d，計(jì)算平均值。

1.4.2 lncRNA00667基因表達(dá)水平檢測(cè) 干預(yù)12周后，通過切尾采血的方法進(jìn)行全血采集，加入乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝劑，然后放入離心管中，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速進(jìn)行10 min離心處理后取上層血漿。膀胱平滑肌標(biāo)本制備：在無菌條件下，通過手術(shù)解剖取大鼠膀胱組織，運(yùn)用磷酸鹽緩沖液對(duì)膀胱組織進(jìn)行清洗后，將雜質(zhì)和血液去除，然后在低溫條件下，運(yùn)用解剖刀對(duì)膀胱平滑肌層進(jìn)行分離，操作時(shí)盡量避免對(duì)組織造成損傷，完成操作后，在液氮中冷凍組織。采用高容量cDNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒將核糖核酸（RNA）逆轉(zhuǎn)錄為互補(bǔ)cDNA，將20 μL RNA應(yīng)用于整個(gè)反應(yīng)體系中。具體條件：95 °C條件下進(jìn)行30 s變性后，56 °C條件下進(jìn)行45 s退火，72 °C條件下進(jìn)行45 s延伸，再根據(jù)熒光定量PCR檢測(cè)系統(tǒng)針對(duì)PCR反應(yīng)循環(huán)35個(gè)，運(yùn)用生物系統(tǒng)TaqMan微小RNA檢測(cè)試劑盒[賽默飛世爾科技（中國）有限公司提供]方案進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄后檢測(cè)lncRNA00667水平，其中l(wèi)ncRNA00667的正向引物序列為5’-CGACCCCAACACCTTCTTTG-3’，反向引物序列為5’-CTCACCCTAAGTTCGCTGG-3’。

1.4.3 體質(zhì)量、膀胱稱重及臟器指數(shù) 在結(jié)束實(shí)驗(yàn)后對(duì)大鼠進(jìn)行稱重，然后通過頸椎脫臼法處死后取膀胱，分別稱取總量；對(duì)膀胱臟器指數(shù)進(jìn)行計(jì)算，即膀胱臟器指數(shù)=膀胱臟器質(zhì)量（mg）/大鼠體質(zhì)量（mg）×1 000，計(jì)算出每只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的膀胱臟器指數(shù)，并記錄各組數(shù)據(jù)。

1.5 觀察指標(biāo) ⑴比較3組大鼠的體質(zhì)量、膀胱稱重及臟器指數(shù)；⑵比較3組大鼠的排尿活動(dòng)，包括每次尿量、排尿次數(shù)、排尿間隔時(shí)間；⑶比較3組大鼠血漿和膀胱平滑肌組織中l(wèi)ncRNA00667基因表達(dá)水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均使用S-W法檢驗(yàn)證實(shí)服從正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組大鼠體質(zhì)量、膀胱稱重及臟器指數(shù)比較 假手術(shù)組大鼠體質(zhì)量和膀胱稱重均高于生理鹽水組和補(bǔ)腎活血方組，且補(bǔ)腎活血方組的體質(zhì)量高于生理鹽水組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），生理鹽水和補(bǔ)腎活血方組大鼠膀胱稱重，以及3組大鼠間膀胱臟器指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表1。

2.2 3組大鼠的排尿活動(dòng)情況比較 假手術(shù)組大鼠每次尿量、排尿次數(shù)均少于生理鹽水組和補(bǔ)腎活血方組，且補(bǔ)腎活血方組每次尿量少于生理鹽水組；假手術(shù)組排尿間隔時(shí)間長(zhǎng)于生理鹽水組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），生理鹽水組和補(bǔ)腎活血方組排尿次數(shù)和排尿間隔時(shí)間比較，以及補(bǔ)腎活血方組和假手術(shù)組排尿間隔時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表2。

2.3 3組大鼠血漿和膀胱平滑肌lncRNA00667水平比較 假手術(shù)組大鼠血漿和膀胱平滑肌的lncRNA00667表達(dá)量均高于生理鹽水組和補(bǔ)腎活血方組，且補(bǔ)腎活血方組大鼠血漿lncRNA00667表達(dá)量均高于生理鹽水組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），而補(bǔ)腎活血方組和生理鹽水組小數(shù)膀胱平滑肌中l(wèi)ncRNA00667表達(dá)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

目前，關(guān)于OAB的發(fā)生機(jī)制，當(dāng)前學(xué)說較多如肌源性、神經(jīng)激肽、神經(jīng)源性及膀胱上皮屏障等，其是多種因素相互作用的結(jié)果。因此，深入探究OAB的發(fā)生機(jī)制，且對(duì)具有特異性和不良反應(yīng)較小的藥物進(jìn)行開發(fā)是OAB治療的一個(gè)重要方向。

OAB基本病機(jī)包括膀胱氣化功能失常、腎虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)，作為一種本虛標(biāo)實(shí)之證，以膀胱濕熱和腎虛為主，所以治療原則是“虛則補(bǔ)之，實(shí)則瀉之”?！秱拼蟪伞窞檠a(bǔ)腎活血方的主要出處，方中杜仲、熟地黃、山茱萸、枸杞子、肉蓯蓉、補(bǔ)骨脂及菟絲子等可以強(qiáng)筋壯骨、溫補(bǔ)腎陽；輔以沒藥、獨(dú)活、歸尾可以溫腎補(bǔ)陽、填補(bǔ)精血、止痛通絡(luò)、祛瘀活血，全方共奏止痛、活血養(yǎng)血、壯筋補(bǔ)腎的功效。

由于女性泌尿生殖系統(tǒng)來源于胚胎原始生殖竇，共為雌激素依賴的器官，在生長(zhǎng)發(fā)育中受雌激素影響，因此雌激素不足必然會(huì)對(duì)下尿路結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。絕經(jīng)期女性卵巢功能逐漸減退，內(nèi)分泌功能失調(diào)，減少體內(nèi)雌激素分泌，使下丘腦功能和自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，再加上雌激素水平下降，促使平滑肌對(duì)神經(jīng)刺激應(yīng)答性下降，引起膀胱平滑肌收縮無力，同時(shí)引起膀胱尿道黏膜血流供應(yīng)減少，導(dǎo)致黏膜萎縮，彈性纖維變薄，從而誘發(fā)膀胱上皮萎縮性改變，出現(xiàn)尿頻、尿急等尿路功能障礙癥狀。本次研究結(jié)果顯示，假手術(shù)組大鼠每次尿量、排尿次數(shù)均少于生理鹽水組和補(bǔ)腎活血方組，且補(bǔ)腎活血方組每次尿量少于生理鹽水組，假手術(shù)組排尿間隔時(shí)間長(zhǎng)于生理鹽水組，這表明補(bǔ)腎活血方能夠改善OAB大鼠臨床癥狀。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，山茱萸中環(huán)烯醚萜苷可以抗血小板聚集，使血漿黏稠度下降，對(duì)膀胱尿道黏膜血流供應(yīng)血液循環(huán)起到一定的促進(jìn)作用，使組織器官的生理功能維持正常，從而改善尿路功能障礙癥狀[6]；肉蓯蓉中的肉蓯蓉總苷、苯丙醇糖等能夠改善下丘腦 - 垂體 - 性腺軸平衡失調(diào)，以促性腺激素釋放激素、性激素、促性腺激素釋放，從而促進(jìn)陰道和尿道上皮細(xì)胞成熟，增加尿道平滑肌α腎上腺素能受體的敏感性，使尿道平滑肌收縮，從而增強(qiáng)大鼠排尿控制能力，可使尿液的不自主排泄減少，改善排尿功能[7]。

在本次研究中，為了更全面分析補(bǔ)腎活血方的作用，各組大鼠結(jié)束實(shí)驗(yàn)后稱重，結(jié)果顯示，假手術(shù)組大鼠體質(zhì)量和膀胱稱重均高于生理鹽水組和補(bǔ)腎活血方組，且補(bǔ)腎活血方組的體質(zhì)量高于生理鹽水組，這提示采取補(bǔ)腎活血方治療能夠促進(jìn)切割卵巢大鼠的體質(zhì)量恢復(fù)。分析其原因?yàn)椋a(bǔ)腎活血方中含有的沒藥、歸尾等中藥成分能活血養(yǎng)血，對(duì)切割卵巢的大鼠切口抗炎和促進(jìn)血液循環(huán)，并增強(qiáng)體質(zhì)和免疫功能，從而促進(jìn)身體恢復(fù)，進(jìn)而促進(jìn)體質(zhì)量恢復(fù)[8]。

lncRNA是一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過200 nt的RNA分子，其序列元件處于高度保守狀態(tài)，空間二級(jí)結(jié)構(gòu)比較特殊，亞細(xì)胞定位明確，還有細(xì)胞或者組織表達(dá)特異性，說明在細(xì)胞總轉(zhuǎn)錄物種，這些所占比例較高。lncRNA雖然缺乏蛋白質(zhì)編碼能力，但其生物學(xué)功能比較重要，在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后OAB患者中，lncRNA00667表達(dá)上升后，可增強(qiáng)細(xì)胞間興奮傳遞功能，并且OAB患者膀胱逼尿肌lncRNA00667表達(dá)和功能明顯增加[9]。本次研究顯示，采用補(bǔ)腎活血方治療后，其血漿和膀胱平滑肌中的lncRNA00667水平均升高，說明補(bǔ)腎活血方能夠使OAB大鼠血漿中的lncRNA00667水平升高，從而達(dá)到對(duì)OAB進(jìn)行抑制的效果。分析其原因?yàn)?，方中杜仲、熟地黃、山茱萸、補(bǔ)骨脂及菟絲子等合用，能夠利用抗氧化應(yīng)激功效，將自由基清除，抑制細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，對(duì)激素平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，并且還能增強(qiáng)下丘腦 - 垂體 - 性腺軸功能，升高lncRNA00667水平，使雌激素水平增加，改善內(nèi)分泌，使肌肉收縮力下降，對(duì)逼尿肌收縮進(jìn)行抑制，從而達(dá)到治療目的[10]。

綜上，采用補(bǔ)腎活血方對(duì)絕經(jīng)后OAB大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，可提高lncRNA00667表達(dá)水平，改善大鼠排尿活動(dòng)，促進(jìn)體質(zhì)量的恢復(fù)，從而獲得較好的效果。但是方中是何種成分在治療中起到主導(dǎo)作用，未來還需進(jìn)一步探索。

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