【摘要】目的 探討“雙艾”（阿帕替尼+卡瑞利珠單抗）聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療中晚期肝癌的臨床療效，為提升該疾病的臨床治療效果提供依據(jù)。方法 回顧性分析2018年1月至2022年12月百色市人民醫(yī)院收治的120例中晚期肝癌患者，根據(jù)患者治療方案進(jìn)行分組，分為單一組（60例，TACE治療）和聯(lián)合組（60例，TACE治療+“雙艾”治療），兩組患者均持續(xù)治療至需調(diào)整治療方案或不良反應(yīng)難以耐受為止，治療2個(gè)月后進(jìn)行復(fù)查，并隨訪1年。觀察記錄兩組患者治療2個(gè)月后的臨床療效，治療前及治療2個(gè)月后的腫瘤標(biāo)志物、血液、肝功能指標(biāo)，以及隨訪期間總生存期（OS）。結(jié)果 與單一組比，聯(lián)合組患者療效更高；與治療前比，治療2個(gè)月后聯(lián)合組患者中甲胎蛋白（AFP）≥400 μg/L的例數(shù)減少，且聯(lián)合組少于單一組；與治療前比，治療2個(gè)月后兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白均下降；與治療前比，治療2個(gè)月后兩組患者總膽紅素（TBiL）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平均上升，但聯(lián)合組的上升幅度均小于單一組；與治療前比，治療2個(gè)月后單一組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）上升，聯(lián)合組患者ALT下降，且聯(lián)合組低于單一組；隨訪期間聯(lián)合組的平均OS長(zhǎng)于單一組（均P<0.05）；治療前、治療2個(gè)月后單一組患者AFP≥400 μg/L的例數(shù)及兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。結(jié)論 “雙艾”聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌患者可以提高臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，延長(zhǎng)總生存期，減輕對(duì)肝功能的損傷，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】阿帕替尼 ; 卡瑞利珠單抗 ; 經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞 ; 中晚期肝癌

【中國(guó)分類(lèi)號(hào)】R735.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.23.0040.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.23.013

原發(fā)性肝癌發(fā)病機(jī)制尚不明確，由于早期病情具有較高隱匿性，大部分患者確診時(shí)已處于中晚期，導(dǎo)致病死率升高[1]。因此對(duì)肝癌治療方案的研究持續(xù)進(jìn)行，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是肝功能良好的晚期肝癌患者的推薦治療方式之一，可同時(shí)治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌多病灶病變，一次治療后可減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，但TACE治療的同時(shí)也可刺激腫瘤新生血管生成，加大病灶轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[2]?！半p艾”治療方案是阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，是晚期原發(fā)性肝細(xì)胞癌的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，阿帕替尼抑制TACE后新生血管形成，與TACE發(fā)揮協(xié)同增效作用，卡瑞利珠是程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑，通過(guò)阻斷PD-1與程序性死亡受體-配體1（PD-L1）的結(jié)合來(lái)激活T細(xì)胞，從而起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[3]。鑒于此，本研究深入探討“雙艾”聯(lián)合TACE治療在中晚期肝癌治療中的具體臨床療效及預(yù)后，以期為中晚期肝癌治療提供更具價(jià)值的理論參考和臨床借鑒，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2022年12月

百色市人民醫(yī)院收治的120例中晚期肝癌患者，根據(jù)患者治療方案進(jìn)行分組，各60例。單一組患者中男性56例，女性4例；年齡24～80歲，平均（52.73±12.14）歲；中國(guó)肝癌分期（CNLC）[4]：Ⅱb期為16例，Ⅲa期為24例，Ⅲb期為20例；病灶個(gè)數(shù)：1～2個(gè)為30例；3～4個(gè)為10例；>4個(gè)為20例；術(shù)前腫瘤直徑40～176 mm，平均107.50（90.25，132.25）mm；乙肝病毒感染58例，未感染2例；Child-Pugh肝功能評(píng)級(jí)[5]：A級(jí)為52例，B級(jí)為8例；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況（ECOGPS）評(píng)分[6]：0分為30例，1分為30例。聯(lián)合組患者中男性49例，女性11例；年齡32～81歲，平均（55.10±9.20）歲；CNLC：Ⅱb期為21例，Ⅲa期為12例，Ⅲb期為27例；病灶個(gè)數(shù)1～2個(gè)33例，3～4個(gè)10例，>4個(gè)17例；術(shù)前腫瘤直徑22～299 mm，平均95.00（71.00，128.00）mm；乙肝病毒感染57例，未感染3例；Child-Pugh肝功能評(píng)級(jí)：A級(jí)為56例，B級(jí)為4例；ECOGPS評(píng)分：0分為39例，1分為21例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵經(jīng)影像學(xué)檢查確診；⑶最少接受了兩次TACE治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；⑵存在嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾?。虎呛喜⒛I功能損傷。本研究經(jīng)百色市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 治療方法 單一組患者采用TACE治療，取平臥位，常規(guī)消毒后鋪巾，采用10 mL 2%鹽酸利多卡因注射液（揚(yáng)州中寶藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20233459，規(guī)格：5 mL∶0.1 g）進(jìn)行麻醉，取右股動(dòng)脈為穿刺點(diǎn)，采用Seldinger技術(shù)穿刺成功后置動(dòng)脈鞘，將肝導(dǎo)管置于腹腔干，并對(duì)肝左、右動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈進(jìn)行造影，應(yīng)用微管超選技術(shù)將化療藥物精準(zhǔn)灌注至腫瘤供血分支，根據(jù)患者的體表面積計(jì)算化療藥的用量，灌注85 mg/m2奧沙利鉑注射液（四川匯宇制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213060，規(guī)格：10 mL∶50 mg），分別灌注60～120 mg/m2注射用鹽酸表柔比星（北京協(xié)和藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143165，規(guī)格：10 mg）和罌粟乙碘化油注射液[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163348，規(guī)格：10 mL（含碘（I）480 mg/mL）]，根據(jù)患者的腫瘤大小給予明膠海綿顆粒栓塞劑（杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司，型號(hào)：Gelf0am150、Gelf0am350、Gelf0am560）。復(fù)測(cè)造影腫瘤血管已完全栓塞，且無(wú)異位栓塞，術(shù)畢，拔除導(dǎo)管、動(dòng)脈鞘組，加壓包扎穿刺口，送患者至病房繼續(xù)觀察?；颊咝g(shù)后1個(gè)月后進(jìn)行1次復(fù)查，根據(jù)影像學(xué)結(jié)果存在以下情況則判定進(jìn)行下一次TACE治療的適應(yīng)證：⑴腫瘤壞死不完全；⑵病灶重新生長(zhǎng)；⑶出現(xiàn)新病灶。在單一組的基礎(chǔ)上，給予聯(lián)合組患者“雙艾”治療，在首次進(jìn)行TACE治療后2周內(nèi)使用注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）靜脈滴注治療，200 mg/次，每21 d用藥1次，給予甲磺酸阿帕替尼片[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：按阿帕替尼（C24H23N5O）計(jì)∶0.25 g]口服治療，0.25 g/次，1次/d，21 d為1個(gè)周期。兩組患者均持續(xù)治療至需調(diào)整治療方案或不良反應(yīng)難以耐受為止，治療2個(gè)月后進(jìn)行復(fù)查，兩組均隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。收集患者治療2個(gè)月后的療效判斷結(jié)果，根據(jù)靶病灶改善情況觀察：完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤最長(zhǎng)直徑總和縮小至少30%以上；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤的最長(zhǎng)直徑總和相較于治療前變化減少30%至增加20%之間；疾病進(jìn)展（PD）：治療結(jié)束后，患者肝臟病灶增大20%或出現(xiàn)新病灶[4]。客觀緩解率（ORR）=[（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵腫瘤標(biāo)志物。收集患者治療前及治療2個(gè)月后的空腹靜脈血3 mL，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心10 min，取上層清液，采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀[安圖實(shí)驗(yàn)儀器（鄭州）有限公司，型號(hào)：AutoLumo A6200]檢測(cè)甲胎蛋白（AFP），記錄AFP≥400 μg/L的例數(shù)。⑶血液指標(biāo)。血液抽取和離心方法同⑵，治療前及治療2個(gè)月后采用全自動(dòng)模塊式血液體液分析儀（希森美康株式會(huì)社，型號(hào)：XN-10[B4]）檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白。⑷肝功能指標(biāo)。血液抽取和離心方法同⑵，采用全自動(dòng)生化分析儀[佳能醫(yī)療器械（大連）有限公司，型號(hào)：TBA-FX8]檢測(cè)總膽紅素（TBiL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）。⑸總生存期（OS）。隨訪期間記錄兩組患者OS，隨訪結(jié)束時(shí)患者疾病沒(méi)有發(fā)生任何進(jìn)展則以隨訪時(shí)間為終點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前及治療2個(gè)月后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；對(duì)于時(shí)間 - 事件數(shù)據(jù)采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存函數(shù)及事件發(fā)生的中位時(shí)間的估計(jì)，并繪制生存曲線(xiàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與單一組比，聯(lián)合組患者療效更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較 治療前單一組患者AFP≥400 μg/L的例數(shù)為34例（56.67%），聯(lián)合組為32例

（53.33%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.135，P>0.05），治療2個(gè)月后單一組為37例（61.67%），聯(lián)合組為18例（30.00%）。與治療前比，治療2個(gè)月后聯(lián)合組患者中AFP≥400 μg/L的例數(shù)減少（χ2=6.720），且聯(lián)合組例數(shù)少于單一組（χ2=12.117），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；與治療前比，治療2個(gè)月后單一組患者中AFP≥400 μg/L的例數(shù)增多，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.310，P>0.05）。

2.3 兩組患者血液指標(biāo)比較 與治療前比，治療2個(gè)月后兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；治療前、治療2個(gè)月后兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 與治療前比，治療2個(gè)月后兩組患者TBiL、AST水平均上升，但聯(lián)合組的上升幅度均小于單一組；與治療前比，治療2個(gè)月后單一組患者ALT上升，聯(lián)合組患者ALT下降，且聯(lián)合組低于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組患者平均OS比較 隨訪1年失訪患者6例，單一組患者OS為9.50（6.00，12.00）個(gè)月，1年生存率為46.67%（28/60），聯(lián)合組患者OS為12.00（10.00，12.00）個(gè)月，1年生存率為73.33%（44/60），隨訪期間聯(lián)合組的平均OS比單一組長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=49.376，P<0.05），見(jiàn)圖1。

3 討論

原發(fā)性肝癌是由肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是全球發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤[7]。TACE是中晚期肝癌患者的首選治療方法，可以控制疾病的進(jìn)展，消滅腫瘤細(xì)胞，但因不可避免地?fù)p傷正常的肝組織，引起肝臟結(jié)構(gòu)和功能的改變進(jìn)而影響患者生活質(zhì)量[8]。

腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移依賴(lài)于新生血管為其提供氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，其中腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFs）及其受體（VEGFRs）介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路起重要作用，阿帕替尼是新型的小分子酪氨酸激酶抑制，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）中斷腫瘤生成新的血管，進(jìn)而起到抗腫瘤的作用；卡瑞利珠單抗可在機(jī)體免疫微環(huán)境與免疫系統(tǒng)相互作用中發(fā)揮抑制作用，抑制腫瘤免疫逃逸，在TACE基礎(chǔ)上增強(qiáng)肝臟的內(nèi)在抑瘤微環(huán)境，輔助抗腫瘤[9]。本研究結(jié)果顯示，與單一組比，治療2個(gè)月后聯(lián)合組患者療效更高，AFP≥400 μg/L的例數(shù)更少，這提示“雙艾”聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌患者可以提高臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物。TACE操作具有一定創(chuàng)傷性，易引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，本研究結(jié)果顯示，與單一組比，治療2個(gè)月后聯(lián)合組患者TBiL、ALT、AST均更低，隨訪期間聯(lián)合組的平均OS更長(zhǎng)；治療2個(gè)月后兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這提示“雙艾”聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌患者減輕對(duì)肝功能的損傷，延長(zhǎng)總生存期，安全性良好。分析其原因?yàn)?，TACE術(shù)后可造成患者肝功能不全，多次進(jìn)行TACE，以及反復(fù)使用大劑量化學(xué)治療藥物和碘化油，會(huì)加速肝硬化進(jìn)程、加重肝功能損傷，術(shù)后給予阿帕替尼是小分子抗血管生成藥物，能夠抑制血管VEGFR-2的表達(dá)，減少新生血管形成，具有阻滯腫瘤細(xì)胞進(jìn)展的作用，卡瑞利珠單抗可與PD-1結(jié)合，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，增強(qiáng)T細(xì)胞的活化，進(jìn)一步加強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤的免疫應(yīng)答能力，同時(shí)還可以抑制免疫反應(yīng)負(fù)調(diào)節(jié)，具有腫瘤免疫治療作用，且具有干擾癌細(xì)胞內(nèi)的蛋白降解和代謝過(guò)程的作用，可以抑制癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，從而改善生存期[10]，因此“雙艾”聯(lián)合TACE治療可增加協(xié)同增效，改善患者肝功能，進(jìn)而改善肝臟免疫微環(huán)境，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

綜上，“雙艾”聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌患者可以提高臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物，減輕對(duì)肝功能的損傷，延長(zhǎng)總生存期，安全性良好 ，值得臨床應(yīng)用推廣。

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