【摘要】目的 探究丁苯酞與阿替普酶聯(lián)合治療急性缺血性腦卒中（AIS）的臨床效果，以期為AIS患者的治療方案優(yōu)化提供科學(xué)依據(jù)。方法 選取北流市人民醫(yī)院2022年1月至2024年4月收治的AIS患者120例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（60例，阿替普酶靜脈溶栓治療）和觀察組（60例，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療），兩組患者均治療14 d。比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后神經(jīng)功能和生活質(zhì)量評(píng)分及血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）水平。結(jié)果 治療后，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組；與治療前比，治療后兩組患者NIHSS和mRS評(píng)分均降低，兩組患者BI和SF-36評(píng)分均升高，且觀察組患者上述指標(biāo)變化幅度較對(duì)照組均更大；與治療前比，治療后兩組患者血清CRP、PCT及NSE水平均降低，觀察組較對(duì)照組均更低（均P<0.05）。結(jié)論 丁苯酞與阿替普酶聯(lián)合使用能顯著促進(jìn)AIS患者神經(jīng)功能恢復(fù)，提高生活質(zhì)量，并通過降低炎癥因子和神經(jīng)損傷標(biāo)志物的水平，發(fā)揮更好的治療效果。

【關(guān)鍵詞】急性缺血性腦卒中 ; 丁苯酞 ; 阿替普酶 ; 神經(jīng)損傷

【中圖分類號(hào)】R743.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.23.0079.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.23.025

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是指因血管阻塞致使腦組織供血不足，進(jìn)而導(dǎo)致組織缺氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏，觸發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)功能衰竭的一種疾病。AIS常用的治療方法為靜脈溶栓和機(jī)械取栓治療，前者因無(wú)創(chuàng)性、操作便捷性及迅速性被廣泛運(yùn)用于臨床。阿替普酶作為一種廣譜溶栓藥物，能有效促進(jìn)血栓的溶解，減輕缺血損傷，但阿替普酶擴(kuò)張血管功能有限，單用效果不佳，需考慮與其他藥物聯(lián)合使用，以達(dá)到最佳的治療效果[1]。丁苯酞作為常用的AIS治療藥物，具備多重神經(jīng)保護(hù)作用，能顯著改善患者腦自我調(diào)節(jié)能力和臨床效果[2]。且丁苯酞安全性良好、不良反應(yīng)較小，為AIS患者提供了治療保障。鑒于此，本研究旨在分析丁苯酞與阿替普酶聯(lián)合應(yīng)用于AIS患者治療中的臨床效果，為優(yōu)化AIS患者的治療方案提供可靠的科學(xué)依據(jù)，從而改善患者的治療效果和預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取北流市人民醫(yī)院2022年1月至2024年4月收治的120例AIS患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（60例）和觀察組（60例）。對(duì)照組患者中女性27例，男性33例；年齡36～82歲，平均（68.42±9.44）歲。觀察組患者中女性22例，男性38例；年齡37～85歲，平均（69.27±12.49）歲。比較兩組患者基線資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》 [3]中關(guān)于AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵符合靜脈溶栓治療的相關(guān)指征；⑶入院根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[4]的評(píng)估，評(píng)分大于4分；⑷發(fā)病至入院的時(shí)間間隔小于4.5 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴伴急性期大腦出血和嚴(yán)重臟器功能疾??；⑵對(duì)丁苯酞和阿替普酶過敏；⑶具有溶栓禁忌證。北流市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已審核通過本次研究，且患者或家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均接受常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括對(duì)血糖、血脂、血壓等進(jìn)行干預(yù)控制。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予對(duì)照組患者注射用阿替普酶（德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20160054，規(guī)格：20 mg/支）靜脈溶栓治療，按照0.9 mg/kg體質(zhì)量混合無(wú)菌注射用水，總劑量的10%作為初始靜脈推注劑量，1 min內(nèi)完成注射，隨后靜脈泵入剩余劑量，持續(xù)60 min，給藥1次。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，靜脈注射丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g），100 mL/次，2次/d，滴注時(shí)間≥50 min/次，兩次給藥間隔至少6 h。兩組患者均治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。于治療后評(píng)估兩組患者臨床療效，顯效：神經(jīng)功能和肢體功能顯著恢復(fù)，NIHSS評(píng)分降低90%及以上，血清炎癥因子水平接近或恢復(fù)至正常參考范圍內(nèi)；有效：神經(jīng)功能和肢體功能有明顯改善，50%≤NIHSS評(píng)分降低<90%，血清炎癥因子水平有明顯下降；好轉(zhuǎn)：神經(jīng)功能和肢體功能有所改善，15%≤NIHSS評(píng)分降低<50%，血清炎癥因子水平有所下降；無(wú)效：神經(jīng)功能和肢體功能均無(wú)明顯改善或均惡化，NIHSS評(píng)分降低<15%，血清炎癥因子水平無(wú)明顯變化或升高?？傆行?顯效率+有效率。⑵神經(jīng)功能和生活質(zhì)量評(píng)分。分別于治療前后評(píng)估神經(jīng)功能和生活質(zhì)量，通過NIHSS[5]評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損程度，分?jǐn)?shù)范圍為0～42分，分值越高，代表患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；改良Rankin量表（mRS）[5]評(píng)估患者的神經(jīng)功能恢復(fù)的狀況，分?jǐn)?shù)范圍為0～6分，分值越高，代表患者殘疾程度越嚴(yán)重；Barthel指數(shù)（BI）[6]的分?jǐn)?shù)范圍為0～100分，分值越高，代表患者的獨(dú)立性越好；簡(jiǎn)明健康調(diào)查量表（SF-36）[7]分?jǐn)?shù)范圍為0～100分，分值越高，代表患者健康狀況越好。（3）炎癥因子水平。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，離心（10 min，2 500 r/min）處理取上層血清，通過免疫比濁法、免疫發(fā)光法、放射免疫法，分別測(cè)定血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）水平。

14 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。 P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者神經(jīng)功能和生活質(zhì)量評(píng)分比較 與治療前比，治療后兩組患者NIHSS和mRS評(píng)分均降低，兩組患者BI和SF-36評(píng)分均升高，且觀察組患者變化幅度較對(duì)照組均更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者血清炎癥因子水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清CRP、PCT及NSE水平均降低，觀察組較對(duì)照組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

3 討論

AIS作為急性腦血管疾病中最常見的類型，其發(fā)病機(jī)制與腦血流不足緊密相關(guān)。由于動(dòng)脈狹窄或阻塞，血流減少導(dǎo)致大腦無(wú)法獲得足夠的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞腫脹、氧化應(yīng)激、動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成等一系列病理變化。早期AIS主要通過藥物治療，阿替普酶是目前被廣泛認(rèn)可和使用的治療AIS的溶栓藥物，通過結(jié)合纖維蛋白，激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而降解血栓，恢復(fù)腦血流。然而，由于阿替普酶擴(kuò)張血管功能的局限性，單一使用時(shí)其治療效果不佳。因此，臨床上?？紤]將阿替普酶與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，以提升治療效果，加快患者恢復(fù)。

丁苯酞作為一種從芹菜籽中提取并人工合成的光學(xué)異構(gòu)體，具有舒張血管的特性，可通過促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，進(jìn)而縮小缺血區(qū)域的體積。且丁苯酞不良反應(yīng)相對(duì)較輕，已被納入我國(guó)AIS的治療指南中。本研究中，治療后，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，這提示丁苯酞與阿替普酶聯(lián)合用藥治療AIS患者能夠改善臨床效果。阿替普酶能夠迅速溶解血栓，恢復(fù)血流，而丁苯酞?jiǎng)t具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以減少缺血引起的細(xì)胞損傷。兩者的聯(lián)合治療使用不僅能夠迅速改善腦血流狀況，還能對(duì)受損的腦組織提供保護(hù)，減少繼發(fā)性損傷的發(fā)生，從而在治療AIS方面展現(xiàn)出良好的療效。

本研究中，與治療前比，治療后兩組患者NIHSS和mRS評(píng)分均降低，兩組患者BI和SF-36評(píng)分均升高，且觀察組患者變化幅度較對(duì)照組均更大，這提示丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療AIS患者的效果優(yōu)于單獨(dú)使用阿替普酶治療，不僅能夠改善神經(jīng)功能，還顯著提高了患者的生活質(zhì)量。其原因可能是，丁苯酞能通過促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的再生和功能恢復(fù)起到積極的作用；此外，丁苯酞還可能通過抑制氧自由基的釋放，提高缺血性腦損傷時(shí)抗氧化酶的活性，保護(hù)血管結(jié)構(gòu)的完整性和恢復(fù)血管直徑，改善局部微循環(huán)，增加腦缺血期間的血流量和毛細(xì)血管數(shù)量。在阿替普酶恢復(fù)AIS患者血流后，丁苯酞通過抑制細(xì)胞凋亡和刺激神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)神經(jīng)元的再生和修復(fù)，進(jìn)一步保護(hù)恢復(fù)區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞，減少再灌注損傷[8]。

在AIS發(fā)生時(shí)，由于腦部的血管阻塞，氧氣和養(yǎng)分供應(yīng)中斷，血腦屏障的完整性會(huì)被迅速破壞，導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤(rùn)和腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的加劇[9]。因此，臨床上常通過檢測(cè)炎癥因子水平輔助診斷AIS，其中CRP和PCT是常用的炎癥標(biāo)志物。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者血清CRP、PCT水平均降低，觀察組較對(duì)照組均更低，這提示相較于阿替普酶治療，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療AIS患者有利于減輕炎癥反應(yīng)。分析其原因，可能是由于丁苯酞的神經(jīng)保護(hù)作用和阿替普酶的溶栓作用。丁苯酞能夠改善腦血流，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，并通過調(diào)節(jié)抗氧化酶活性、抑制炎癥因子釋放和氧化應(yīng)激反應(yīng)以減輕炎癥反應(yīng)。阿替普酶則通過溶解血栓恢復(fù)腦血流，減少腦組織損傷，從而間接減輕炎癥反應(yīng)水平。聯(lián)合使用這兩種藥物能夠發(fā)揮協(xié)同作用，更有效地降低炎癥標(biāo)志物的水平，保護(hù)神經(jīng)功能，從而改善AIS的治療效果。NSE是一種在神經(jīng)組織中高度表達(dá)的酶，腦損傷后神經(jīng)元細(xì)胞膜完整性遭到破壞，NSE被釋放到細(xì)胞外，導(dǎo)致血清中NSE濃度升高[10]。因此，血清NSE水平變化常被用作評(píng)估神經(jīng)損傷程度和監(jiān)測(cè)腦損傷后恢復(fù)情況的重要指標(biāo)。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者血清NSE水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，這提示丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療能更有效地降低AIS患者神經(jīng)損傷程度、縮小病灶體積及改善血腦屏障的完整性，進(jìn)而減少受損的神經(jīng)細(xì)胞釋放的NSE。阿替普酶具有迅速溶解血栓的作用，而丁苯酞?jiǎng)t能夠提升腦組織微循環(huán)的穩(wěn)定性；因此，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療AIS患者能夠更有效地保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減輕神經(jīng)損傷，改善患者的預(yù)后。

綜上，丁苯酞與阿替普酶聯(lián)合使用能顯著促進(jìn)AIS患者神經(jīng)功能恢復(fù)，提高生活質(zhì)量，并通過降低炎癥因子和神經(jīng)損傷標(biāo)志物的水平，發(fā)揮更好的治療效果。然而，本項(xiàng)研究?jī)H限于單一中心且樣本量較小，這可能限制了研究結(jié)果的普遍性和外推性。未來研究將基于大規(guī)模、多中心的樣本來進(jìn)一步探討不同劑量組合的療效差異，以及長(zhǎng)期隨訪觀察聯(lián)合治療對(duì)患者預(yù)后的影響，以期為AIS患者提供更為精準(zhǔn)和有效的個(gè)體化治療策略，最終改善患者的治療效果和預(yù)后。

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