【摘 要】結(jié)合現(xiàn)代社會(huì)“精神壓抑、營養(yǎng)充溢、少動(dòng)多逸”的普遍現(xiàn)象，楊叔禹教授認(rèn)為非酒精性脂肪肝（NAFLD）的發(fā)生、發(fā)展與肝失疏泄、脾胃升清降濁功能失調(diào)、腎精不足有關(guān)。肝郁氣滯，肝疏泄失常，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，津液、氣血運(yùn)化失司，日久腎精不足無以涵養(yǎng)肝血，痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物留滯，積聚于肝而形成NAFLD。治療上以澤瀉湯為基礎(chǔ)創(chuàng)制澤瀉湯加味（院內(nèi)制劑平堂5號膠囊）治療NAFLD，方中以白術(shù)補(bǔ)脾，首烏補(bǔ)肝腎，大黃散瘀，山楂散積，澤瀉散濕，有補(bǔ)有散，既能健脾滲濕，化痰活血，又可補(bǔ)腎養(yǎng)肝，可針對病機(jī)而治療NAFLD，臨床上取得良好的療效?，F(xiàn)代藥理學(xué)亦證實(shí)澤瀉湯加味可通過緩解NAFLD的“二次打擊”治療NAFLD。

【關(guān)鍵詞】非酒精性脂肪肝；澤瀉湯加味；名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)；楊叔禹

【中圖分類號】R249.2/.7"" 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A""" 【文章編號】1007-8517（2024）13-0076-04

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.13.zgmzmjyyzz202413017

Professor Yang Shuyu’s Experience in Treating Non-alcoholic Fatty Liver with Zexie Decoction

ZENG Huarong1" KE Zhifu1 HUANG Xiaoqing2 YANG Shuyu2△

1.Xiamen Hospital Affiliated to Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Xiamen 361000，China

2. The Fist Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen 361000，China

Abstract：

Combined with the modern society “mental depression， nutrition， less movement and more escape” common phenomenon， Professor Yang Shuyu believes that the occurrence and development of non-alcoholic fatty liver （NAFLD） is related to abnormal liver drainage， dysfunction of spleen and stomach in ascending and descending turbidity， and kidney essence deficiency. Liver stagnation of qi and abnormal liver drainage lead to dysfunction of the spleen in transport， body fluid， qi and blood transport transport disorder， the insufficiency of kidney essence over time can’t nourish liver blood， and the stagnation of phlegm， blood stasis and other pathological products accumulate in the liver and form NAFLD. On the basis of Zexie Decoction to create Zexie Decoction Flavor （hospital preparation Pingtang No.5 Capsule）" to treat NAFLD. In this prescription，Baizhu （Atractylodes） tonifying the spleen， Shouwu（Fleece-flower root） tonifying the liver and kidney， Dahuang（Rhubarb） dispersing blood stasis， Shanzha（Hawthorn） removing retention，Zexie（Rhizoma alismatis） purging and removing dampness. This prescription has the effect of supplementing and expelling， it can not only strengthen the spleen and exhalate dampness， relieve phlegm and promote blood circulation， but also tonify the kidney and liver， which can treat NAFLD according to the pathogenesis. Good clinical effect has been obtained. Modern pharmacology also confirmed that Zexie Decoction can treat NAFLD by alleviating the “two-hit” of NAFLD.

Keywords：

Nonalcoholic Fatty Liver; Zexie Decoction Flavor; Experience of Famous Doctors; Yang Shuyu

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在我國發(fā)病形勢較為嚴(yán)峻，目前已成為我國第一大慢性肝病及健康體檢時(shí)轉(zhuǎn)氨酶異常的首要原因，其不僅可以導(dǎo)致相關(guān)代謝性疾的高發(fā)，還可以導(dǎo)致肝病殘疾和死亡，危及人民生命健康［1］。隨著現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏增快，社會(huì)競爭壓力加劇等影響，NAFLD患者不單單受飲食失衡影響，更多還與壓力、情志不暢等導(dǎo)致肝郁氣滯，疏泄失常有關(guān)，故在此認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，楊叔禹教授以澤瀉湯為基礎(chǔ)進(jìn)行化裁，創(chuàng)制了澤瀉湯加味（院內(nèi)制劑平堂5號膠囊），臨床上取得良好的療效，現(xiàn)將其團(tuán)隊(duì)對澤瀉湯加味治療NAFLD的臨床及基礎(chǔ)研究總結(jié)如下，以供同道參考。

1 楊叔禹教授對NAFLD病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)并無NAFLD的病名，故中醫(yī)對NAFLD診治的探索多與其出現(xiàn)的癥狀相掛鉤［2］。近年來，隨著NAFLD發(fā)病率的增高，許多學(xué)者對中醫(yī)藥防治NAFLD進(jìn)行了大量的研究，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為NALD的病因主要為勞逸過度、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、高齡以及他病遷延，在中醫(yī)病機(jī)認(rèn)知方面卻呈現(xiàn)百家爭鳴情況，未有統(tǒng)一。楊叔禹教授的研究團(tuán)隊(duì)對NAFLD與中醫(yī)證素進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示NAFLD的病理變化以虛實(shí)夾雜為主，病位主要在肝（占61.7%），其次為脾（占51.6%）、腎（占48%），病理變化主要包括痰、濕、熱、陰虛、氣虛、血虛等［3］。楊叔禹教授提出了“抑”“溢”“逸”三個(gè)普遍現(xiàn)代社會(huì)現(xiàn)象，即精神壓力（抑），營養(yǎng)過盛（溢）和安逸少動(dòng)是許多疾病發(fā)病的原因［4］，在此認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上根據(jù)其團(tuán)隊(duì)研究成果，提出NAFLD的起因、發(fā)展與五臟疏泄失常有關(guān)，尤其與肝失疏泄、脾胃升清降濁功能失調(diào)、腎精不足密切相關(guān)，痰濕貫穿始終，病久可兼夾瘀熱。

1.1 肝失疏泄是NAFLD發(fā)病的起因 肝主疏泄，喜條達(dá)，肝臟疏泄功能正?？烧{(diào)暢全身氣機(jī)，促進(jìn)氣血津液運(yùn)行與脾胃運(yùn)化［5］。楊叔禹教授認(rèn)為隨著現(xiàn)代社會(huì)競爭壓力的加劇，人們精神壓“抑”，就容易出現(xiàn)情志失調(diào)，表現(xiàn)為急躁、焦慮、憤怒等?！督饏T要略》云“肝郁脅痛者，悲哀惱怒，郁傷肝氣”，長期的情志失調(diào)可導(dǎo)致肝郁氣滯，疏泄失常，從而導(dǎo)致津液、氣血運(yùn)化失司，水濕、瘀血、痰飲、濁毒等病理產(chǎn)物留滯，積聚于肝而形成NAFLD［3］。雖然NAFLD的起因、發(fā)展與五臟疏泄失常有關(guān)，但以肝失疏泄為始，并可貫穿始終。呂寶偉等［6］亦認(rèn)為肝失疏泄在脂肪肝的發(fā)病中起著重要作用。

1.2 脾虛是NAFLD發(fā)病的根本 脾是后天之本，氣血生化之源，主運(yùn)化水谷［5］，若脾的運(yùn)化功能正常，則水谷精微可以正常輸布，氣血生化有源。楊叔禹教授亦提出現(xiàn)代社會(huì)隨著生活水平的提高，人們嗜食肥甘厚膩，容易出現(xiàn)營養(yǎng)過“溢”的情況，長期飲食不節(jié)，營養(yǎng)過溢可傷及脾胃，阻礙脾胃的運(yùn)化功能，一則水谷不能化為精微而聚為痰獨(dú)膏脂，二則脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停［3］，正如《素問·痹論》云“飲食自倍，腸胃乃傷”，痰濕內(nèi)生，阻滯氣機(jī)，蘊(yùn)結(jié)于肝而發(fā)為NAFLD。此外，《溫?zé)峤?jīng)緯》云“過逸則脾滯，脾氣因滯而少健運(yùn)，則飲停濕聚矣”，故楊叔禹教授提出的安逸少動(dòng)亦是脾虛的誘因，過逸之人表現(xiàn)出“骨弱肌膚盛”的脾虛痰濕之體，痰濕內(nèi)蘊(yùn)阻滯氣血運(yùn)行，聚于肝而成本?。?］。

1.3 腎精不足是NAFLD發(fā)展的重要因素 楊叔禹教授研究團(tuán)隊(duì)在中醫(yī)證素與NAFLD相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)病位證素腎占比高達(dá)48%，僅次于肝、脾［3］。水生木，肝木與腎水之間有著密切聯(lián)系。腎為先天之本，藏真陰而寓真陽，能藏精生血，涵養(yǎng)肝木，如腎精不足，必然擾動(dòng)肝血；而肝主疏泄和藏血，體陰而用陽，肝陰可資助腎陰的再生，因此，肝腎的陰液、精血之間可相互資生［5］。如肝失疏泄，使腎閉藏失調(diào)，日久腎精不足無以涵養(yǎng)肝血，無法制約肝臟疏泄，津液、氣血運(yùn)化失司加重，水濕、瘀血、痰飲、濁毒等病理產(chǎn)物進(jìn)一步蘊(yùn)結(jié)于肝，可導(dǎo)致NAFLD加重。

1.4 痰濕貫穿始終，病久可兼夾瘀熱 在NAFLD與中醫(yī)證素相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)痰、濕證素頻率及病理積分均最高，提示痰、濕是NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素［3］，痰濕可能是NAFLD的起因和基礎(chǔ)，貫穿NAFLD始終。痰濕形成與多種因素有關(guān)，元代王珪的《痰證》載“父母俱有痰疾，我稟此疾，則與生俱生也”，指出痰濕的形成具有先天遺傳因素。除了先天遺傳因素外，還有后天因素，清代沈金鰲《雜病源流犀燭》云“飲啖過度，好食油麥豬脂，以致脾氣不利，壅滯為痰”；清代王士雄《溫?zé)峤?jīng)緯》指出“過逸則脾滯，脾氣因滯而少健運(yùn)，則飲停濕聚矣”；而《濟(jì)生方·痰飲論治》云“人之氣道貴乎順，順則津液流通，決無痰飲之患”，說明痰濕的后天因素包括飲食不節(jié)及缺少運(yùn)動(dòng)等。故楊叔禹教授提出營養(yǎng)過溢及安逸少動(dòng)是痰濕形成的后天因素。因此，痰濕的形成具有先天遺傳及后天因素，可貫穿NAFLD發(fā)生、發(fā)展始終。

痰濕日久化熱，蘊(yùn)結(jié)于肝絡(luò)，可進(jìn)一步加重NAFLD。明代虞摶在《醫(yī)學(xué)正傳》言“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁”，薛雪《醫(yī)經(jīng)原旨》載“血濁不清而衛(wèi)氣澀滯也”，痰濕重濁、黏膩，留滯體內(nèi)，阻滯氣機(jī)，氣血循行受阻，水谷精微不化，沉積體內(nèi)，導(dǎo)致血中濁邪形成，故痰濁、濕毒是導(dǎo)致血濁原因。而血濁是血瘀的前期，血液黏稠，運(yùn)行遲緩，日久即可形成血瘀，血瘀形成之后，瘀阻脈道，使得血中濁邪運(yùn)化、排出受阻，加重了濁邪的蓄積［7］。王綸《明醫(yī)雜著》言：“津液者，血之系，行乎脈外，流通一身，如天之清露?！比粞獫釟鉁嗫赡鄱鵀樘怠?。故血濁、血瘀又能導(dǎo)致痰濕，痰瘀蘊(yùn)結(jié)于肝臟可導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。

2 澤瀉湯加味方（院內(nèi)制劑平堂5號膠囊）治療NAFLD的臨床與基礎(chǔ)研究

楊叔禹教授認(rèn)為，疏泄之法，以通調(diào)為要，貴在通調(diào)氣機(jī)，疏泄失常則需要依據(jù)升降浮沉原理運(yùn)用藥物來恢復(fù)氣機(jī)升降出入。NAFLD雖與五臟疏泄失常有關(guān)，但以肝失疏泄為主。肝主疏泄，不僅是氣機(jī)升降出入的始發(fā)動(dòng)力，而且主藏血，所藏之血可以濡養(yǎng)肝體、化生肝氣，為肝臟疏泄功能的發(fā)揮提供必要的物質(zhì)基礎(chǔ)［5，8］，肝臟疏泄失常需疏肝、養(yǎng)肝。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》云“欲治肝者，原當(dāng)升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木之自理”，故疏肝同時(shí)應(yīng)當(dāng)注重健脾。對于NAFLD的健脾之法應(yīng)有別于傳統(tǒng)補(bǔ)脾之法，臨床上大部分的NAFLD患者存在營養(yǎng)過溢的情況，說明其營養(yǎng)物質(zhì)的吸收功能是正常的，并不是真正的脾虛所致，而是脾的運(yùn)“化”功能失調(diào)，脾不能散精，精微無法輸布，故聚為痰瘀。因此，此類患者健脾是指需恢復(fù)脾胃運(yùn)化功能而不是大補(bǔ)脾胃，避免使用黃芪、黨參等大補(bǔ)脾胃的藥物，臨床治療上需平補(bǔ)平瀉，寓瀉于補(bǔ)，以促進(jìn)脾“化”之功能恢復(fù)為要［9］，脾胃運(yùn)化功能正常，痰瘀濕濁才能排出體外。其研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)使用化痰祛瘀藥物對于糖尿病合并脂肪肝大鼠有一定改善作用，不僅能調(diào)節(jié)代謝指標(biāo)如體質(zhì)量、血脂以及胰島素水平，還能改善肝臟功能，降低肝指數(shù)及轉(zhuǎn)氨酶［10］。故根據(jù)NAFLD的病機(jī)及研究成果，楊叔禹教授確立了健脾祛濕化痰，和肝補(bǔ)腎，兼以活血清熱為NAFLD的治療原則。根據(jù)這一治療原則，楊叔禹教授選用經(jīng)方“澤瀉湯”進(jìn)行化裁治療NAFLD，方中有補(bǔ)有散，共奏健脾滲濕［11］，補(bǔ)腎養(yǎng)肝，化痰活血清熱之效。

2.1 澤瀉湯加味方的組方分析 澤瀉湯出自《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》，書中云“心下有支飲，其人苦冒眩，澤瀉湯主之”，澤瀉湯的組成包括澤瀉、白術(shù)兩味藥，澤瀉能通調(diào)水道，清利濕熱，白術(shù)能健脾燥濕，兩藥相伍，既能祛濕，使停留體內(nèi)的飲邪從小便排出，又能健脾而使水濕去而不復(fù)生［12］?，F(xiàn)代醫(yī)家通過臨床實(shí)踐摸索，擴(kuò)大了澤瀉湯的應(yīng)用范圍，凡屬痰飲內(nèi)停而導(dǎo)致的病癥如高血壓、代謝綜合征、內(nèi)耳眩暈癥等均可使用澤瀉湯加減治療［9］。

澤瀉湯加味方（院內(nèi)制劑平堂5號膠囊）是在澤瀉湯的基礎(chǔ)上加用山楂、大黃及何首烏。澤瀉提取物可通過抑制JNK信號通路及脂肪變性的肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)而治療NAFDL，且與劑量相關(guān)［13］，故以澤瀉為君藥，用量宜大；白術(shù)健脾燥濕，助澤瀉以斷絕生痰之源，為臣藥；大黃苦寒沉降，走而不守，能化瘀消積，宣通澀滯，藥理研究［14］表明大黃素可能通過下調(diào)肝臟脂質(zhì)合成基因和上調(diào)脂肪酸氧化基因的表達(dá)，呈劑量依賴性地改善NAFLD。山楂消食化積，行氣散瘀，故大黃與山楂合用可以行氣導(dǎo)滯散瘀，再佐以何首烏平補(bǔ)肝腎、養(yǎng)血益精，使方中瀉中有補(bǔ)，補(bǔ)中有瀉。諸藥合用，白術(shù)補(bǔ)脾，首烏補(bǔ)肝腎，大黃散瘀，山楂散積，澤瀉散濕，有補(bǔ)有散，既能健脾滲濕，化痰活血，又可補(bǔ)腎精養(yǎng)肝，可針對病機(jī)而治療NAFLD。

2.2 澤瀉湯加味方臨床與基礎(chǔ)研究 楊叔禹教授研究團(tuán)隊(duì)的臨床研究［8］表明澤瀉湯加味方能減少患者內(nèi)臟脂肪含量，降低甘油三酯和總膽固醇，降低餐后胰島素水平，改善胰島素抵抗。其對NAFLD的作用機(jī)制主要在于以下三個(gè)方面。

2.2.1 澤瀉湯加味方能增強(qiáng)自噬改善 NAFLD自噬是細(xì)胞“吃掉自己”的過程，自噬不僅可通過降解肝細(xì)胞內(nèi)脂滴而降低肝臟脂質(zhì)含量［15］，同時(shí)還能降低炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到保護(hù)肝臟的作用［16］。楊叔禹教授研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)澤瀉湯加味可通過增強(qiáng)自噬水平降低肝細(xì)胞脂質(zhì)含量、減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)來改善NAFLD［17］。

2.2.2 澤瀉湯加味方能調(diào)節(jié)脂代謝相關(guān)基因及脂肪因子的表達(dá) 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（sterol regulatory element binding proteins -1c，SREBP -1c）、肝X受體α（liver X receptorα，LXRα）、脂肪酸合成酶（FAS）和限速酶乙酰CoA羧化酶（acetyl-CoA carboxylase， ACC）的是調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝的重要核轉(zhuǎn)錄因子，SREBP -1c、LXRα對脂肪酸合成、代謝具有重要作用［18］，當(dāng)SREBP-1c 表達(dá)增加到一定程度，F(xiàn)AS基因轉(zhuǎn)錄增加，進(jìn)而FAS活性升高，增加脂肪酸的合成，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)代謝障礙及肝細(xì)胞脂肪變性［19］。澤瀉湯加味方可通過下調(diào)SREBP-1c 和 FAS 的表達(dá)［20］，增加脂肪因子瘦素（Leptin）和腫瘤壞死因子（TNF-α）表達(dá)［21］，上調(diào)OLIFER激活受體γ共激活劑1α（PGC-1α）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PARARγ）和α（PARARα），激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMRK），促進(jìn)AMPK磷酸化，改善肝細(xì)胞的脂肪變性而治療NAFLD［22-23］。此外，PPAR-α還能調(diào)控肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1（CPT-1）mRNA 的表達(dá)，PPAR-α被游離脂肪酸（Free Fatty Acid，F(xiàn)FA）激活后可誘導(dǎo)CPT-1mRNA表達(dá)，增加 CPT-1合成，促進(jìn)脂肪酸-β氧化，減少脂肪酸在肝細(xì)胞內(nèi)的沉積，減輕肝細(xì)胞的脂肪變性而治療 NAFLD［18，24］。

2.2.3 澤瀉湯加味方能降低脂肪組織炎癥反應(yīng) 肥大的脂肪細(xì)胞可以分泌炎癥因子，募集血液中的巨噬細(xì)胞向脂肪組織浸潤。巨噬細(xì)胞分M1型及M2型，M1型巨噬細(xì)胞通過分泌促炎因子，促進(jìn)脂肪組織的炎癥反應(yīng)，而PPARγ可激活M2通路，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的成熟，M2型巨噬細(xì)胞分泌抗炎蛋白基因，降低脂肪組織的炎癥反應(yīng)［25］。澤瀉湯加味方可以降低TNF-α、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，抑制趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）的表達(dá)，減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞在脂肪組織中的浸潤，并上調(diào)PPARγ誘導(dǎo)脂肪組織中的巨噬細(xì)胞向M2極化而降低脂肪組織炎癥［26］，達(dá)到治療NAFLD的效果。

3 總結(jié)

楊叔禹教授認(rèn)為“抑、溢、逸”的生活方式是NAFLD發(fā)病的主要誘因，肝失疏泄是NAFLD發(fā)病的起因，脾虛是NAFLD發(fā)病的根本，腎精不足是NAFLD發(fā)展的重要因素。痰濕貫穿始終，病久可兼夾瘀熱，治療上應(yīng)健脾祛濕化痰，和肝補(bǔ)腎，兼以活血清熱，故以澤瀉湯為基礎(chǔ)創(chuàng)制澤瀉湯加味（院內(nèi)制劑平堂5號膠囊）治療NAFLD。Tzu-Chieh Hung通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析總結(jié)驗(yàn)證澤瀉湯加味治療NAFLD機(jī)制，其可通過調(diào)控脂肪酸攝取基因、脂質(zhì)合成基因等，緩解高脂造成NAFLD的“一次打擊”，即肝臟脂質(zhì)堆積和脂肪變性，同時(shí)能降低肝臟氧化應(yīng)激相關(guān)基因，調(diào)節(jié)M1巨噬細(xì)胞的炎癥表達(dá)，抑制炎癥因子，減輕NAFLD的“二次打擊”，即肝臟的氧化應(yīng)激和炎癥損傷［27］，臨床療效顯著，今后在臨床中可推廣使用。

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（編輯：杜玲玉珊）

基金項(xiàng)目：廈門市中醫(yī)后備人才培養(yǎng)項(xiàng)目（編號：廈衛(wèi)中醫(yī)〔2022〕136 號）。

作者簡介：曾華蓉（1987—），女，漢族，碩士，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)治療內(nèi)分泌及代謝疾病。E-mail：klelema@163.com

指導(dǎo)老師：楊叔禹（1958—），男，漢族，博士，主任醫(yī)師，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)治療內(nèi)分泌及代謝疾病。E-mail：552343417@qq.com