【摘要】目的 分析金黃色葡萄球菌在肺部感染不同階段產(chǎn)生毒力因子的作用，為臨床治療提供參考思路及診療策略。方法 通過回顧中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)等收錄的相關(guān)文獻，分析金黃色葡萄球菌肺部感染現(xiàn)狀，探究肺部感染不同階段金黃色葡萄球菌產(chǎn)生毒力因子及其作用。結(jié)果 2005—2018年全球金黃色葡萄球菌對糖肽類、四環(huán)素類、環(huán)脂肽類等幾乎所有類型的抗菌藥物均可產(chǎn)生較強耐藥性。結(jié)論 金黃色葡萄球菌是引起肺部感染的常見革蘭氏陽性菌，可通過多種機制避免遭受宿主體內(nèi)固有免疫應答損害，同時可在侵入機體內(nèi)定植、膿腫形成、系統(tǒng)性感染等階段分泌不同毒力因子。隨著抗菌藥物的廣泛應用，臨床分離出金黃色葡萄球菌耐藥株日益增多，有助于治療金黃色葡萄球菌肺部感染，對推進個體化醫(yī)療和精準醫(yī)療發(fā)展具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】金黃色葡萄球菌；肺部感染；毒力因子；感染現(xiàn)狀；耐藥性

【中圖分類號】R563 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.24.0122.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.24.037

肺部感染是由于病原菌侵入肺實質(zhì)或肺間質(zhì)引起的感染性疾病，發(fā)病后會引起咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難等癥狀表現(xiàn)，影響患者正常生活與工作，還會造成機體氣體交換功能障礙，引發(fā)缺氧、二氧化碳潴留等癥狀，嚴重時還會導致患者昏迷、休克，甚至死亡。毒力因子是病原微生物產(chǎn)生的，導致宿主疾病發(fā)生的一類分子，包括病原菌的表面分子、酶、毒素等，可通過干擾宿主機體的免疫功能、破壞細胞內(nèi)核酸等方式，使病原菌更易在宿主體內(nèi)繁殖并對宿主造成傷害[1]。不同病原菌及感染階段產(chǎn)生的毒力因子均有所不同，因此，明確感染各階段產(chǎn)生的毒力因子種類及作用，有助于臨床根據(jù)毒力因子找到有效的藥物治療靶點，從而提高藥物治療的針對性與有效性。

金黃色葡萄球菌是臨床常見的致病菌，其可通過分泌各種毒力因子引起化膿感染、肺炎、心包炎等感染性疾病，甚至引起敗血癥、膿毒癥等全身性感染。同時，隨著金黃色葡萄球菌的抗藥性不斷增強，其耐藥性的出現(xiàn)不僅會增加患者感染的發(fā)生率與死亡率，也會造成嚴重的醫(yī)療經(jīng)濟負擔，給臨床治療工作帶來嚴峻的挑戰(zhàn)[2]?；诖耍疚耐ㄟ^回顧中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)等收錄的相關(guān)既往文獻，對金黃色葡萄球菌肺部感染現(xiàn)狀、肺部感染不同階段金黃色葡萄球菌產(chǎn)生毒力因子及其作用進行綜述，以期為金黃色葡萄球菌致肺部感染的臨床藥物治療提供參考依據(jù)。

1 金黃色葡萄球菌肺部感染現(xiàn)狀

金黃色葡萄球菌是社區(qū)和醫(yī)院常見的感染病原菌，既往研究顯示，肺部感染金黃色葡萄球菌檢出率約為2.06%～16.95%，與其他革蘭氏陰性菌相比，金黃色葡萄球菌在肺部感染中的檢出率較低，但隨著抗菌藥物的廣泛使用，金黃色葡萄球菌產(chǎn)生耐藥性，導致耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）的出現(xiàn)，該病菌已成為醫(yī)院感染防空工作重點關(guān)注的病原菌[3-6]。不同病原菌侵襲機體的位置各異，金黃色葡萄球菌引起的肺部感染常累及肺段和肺葉，可引起大葉性肺炎，且金黃色葡萄球菌肺部感染的胸部X線下可見大范圍濃密陰影，炎癥范圍較大。同時，金黃色葡萄球菌引起的癥狀表現(xiàn)也與其他病原菌有所不同，由該菌引起肺部感染的患者常表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱等，亦可伴明顯胸痛、鐵銹色痰等表現(xiàn)。

耐藥性指的是細菌與藥物多次接觸后對藥物的敏感性降低，甚至消失的現(xiàn)象，會導致抗菌藥物對耐藥菌的療效降低甚至無效，耐藥菌株的出現(xiàn)會增加感染性疾病的治愈難度。2005—2008年公布的全球金黃色葡萄球菌耐藥情況顯示，金黃色葡萄球菌對糖肽類、四環(huán)素類、環(huán)脂肽類等幾乎所有類型的抗菌藥物均可產(chǎn)生較強耐藥性，見表1。有研究指出，金黃色葡萄球菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的機制可能與細胞壁結(jié)構(gòu)改變、生物膜形成、外排泵主動排除等因素有關(guān)[7]。

2 金黃色葡萄球菌肺部感染不同階段產(chǎn)生的毒力因子及其作用

2.1 定植與侵襲階段 金黃色葡萄球菌侵入機體后，主要依靠其表面蛋白和生物膜定植于宿主，不僅能在表面蛋白的黏附作用下定植于皮膚表面作為共生體存在，還能定植于宿主呼吸道或肺部組織。此外，金黃色葡萄球菌極易形成生物膜，可用于抵御極端環(huán)境。有研究發(fā)現(xiàn)，該菌形成的生物膜是由蛋白質(zhì)、碳水化合物、胞外DNA等物質(zhì)組成的細胞外基質(zhì)，其可將細菌包裹在黏性基質(zhì)中[8]。Moormeier等[9]使用BioFlux1 000微流控系統(tǒng)，闡明金黃色葡萄球菌生物膜發(fā)育的5個階段及相關(guān)機制。表面蛋白是金黃色葡萄球菌在宿主中定植與侵襲階段維持活力的重要毒力因子，包括五大類，共計20余種。其中，以識別黏附基質(zhì)分子的微生物表面成分最為常見，其主要成分包括聚集因子A、聚集因子B、絲氨酸-天冬氨酸重復家族蛋白A等。除此之外，表面蛋白還包括近鐵轉(zhuǎn)運蛋白序列蛋白家族、蛋白A等。近鐵轉(zhuǎn)運蛋白序列蛋白家族成員主要有鐵離子調(diào)控表面蛋白A、鐵離子調(diào)控表面蛋白B及鐵離子調(diào)控表面蛋白H；蛋白A則是一種含三螺旋束重復序列的蛋白質(zhì)。這些表面蛋白不僅會促進金黃色葡萄球菌與宿主細胞之間的黏附作用，還參與吸取宿主血紅蛋白鐵元素、躲避宿主對細菌造成免疫損害、誘發(fā)細菌侵入非正常吞噬細胞等過程[10]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，表面蛋白有望成為預防金黃色葡萄球菌感染的潛在抗原， Lacey等[11]研究指出，聚集因子A正在成為T細胞的潛在有效刺激劑，其可能是一種極有前景的疫苗開發(fā)抗原，但目前關(guān)于表面蛋白作為抗金黃色葡萄球菌感染疫苗抗原潛力的研究大多針對皮膚感染和軟組織感染，而對于金黃色葡萄球菌引起的肺部感染還尚無研究驗證其抑制細菌表面蛋白的價值。

2.2 膿腫形成階段 肺部感染金黃色葡萄球菌可引起肺膿腫，導致機體出現(xiàn)高熱癥狀，同時膿腫形成也是金黃色葡萄球菌感染的重要標志。該階段金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的毒力因子主要包括凝固酶和趨化抑制因子。金黃色葡萄球菌分泌的凝固酶有兩種，即葡萄球菌凝固酶和血管性血友病因子結(jié)合蛋白，這兩種凝固酶可激活凝血酶原，促使纖維蛋白聚集，并在感染部位形成包裹性膿腫限制細菌傳播，還可降解中性粒細胞胞外陷阱以促進免疫細胞死亡。有研究指出，金黃色葡萄球菌分泌兩種凝固酶的N端凝血酶原結(jié)合域具有同源性，并已得到類似凝血酶原非蛋白水解構(gòu)象的激活，而兩種凝固酶與凝血酶原結(jié)合形成的葡萄球菌凝血酶，可介導引起微血栓形成，保證細菌能在血流中存活、感染及轉(zhuǎn)移[12]。 Vanassche等[13]研究中分別采用達比加群酯膠囊和安慰劑治療注射金黃色葡萄球菌的小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，葡萄球菌介導的纖維蛋白可增加金黃色葡萄球菌與聚苯乙烯表面的關(guān)聯(lián)，降低白細胞的殺菌活性，而葡萄球菌凝血酶的缺失或抑制可降低該關(guān)聯(lián)，增強白細胞活性，并發(fā)揮殺滅細菌的作用。

此外，金黃色葡萄球菌能通過產(chǎn)生趨化抑制因子，抑制粒細胞/多形核白細胞的趨化，避免細菌被免疫系統(tǒng)所識別，阻止機體免疫系統(tǒng)被激活。研究發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌趨化抑制蛋白能與粒細胞/多形核白細胞表面的補體C5a（C5aR）、甲酰肽（FPR）受體發(fā)生競爭性結(jié)合，使其無法對細菌甲酰肽進行有效識別[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，甲酰肽樣受體1抑制蛋白對甲酰肽受體也可起到極強的阻斷作用[15]。

2.3 系統(tǒng)性感染階段 感染進入膿腫形成階段后，若機體沒有得到有效的抗感染治療、細菌感染未得到有效抑制，金黃色葡萄球菌便會繼續(xù)侵襲機體組織細胞，導致膿腫破潰，并釋放出活菌，促進病原菌傳播，甚至導致細菌進入血液中引起敗血癥[16]。機體免疫系統(tǒng)雖可在巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞的吞噬作用下清除細菌，避免感染進一步擴散，但仍有部分細菌會在血液中存活，并通過血液循環(huán)傳播到機體各處，引起系統(tǒng)性感染。該階段，金黃色葡萄球菌主要產(chǎn)生的毒力因子包括成孔毒素、表皮剝脫性毒素及超抗原。

成孔毒素是一種通過在宿主細胞膜表面形成孔，使細胞內(nèi)外滲透壓失衡，最終引起細胞溶解的毒力因子，可參與炎性因子的誘導。該毒力因子分為多種類型，已發(fā)現(xiàn)的成孔毒素主要包括白細胞毒素、α-毒素、苯酚可溶性調(diào)控蛋白。白細胞毒素是一種外毒素，能促使中性粒細胞溶解，且有部分類型的白細胞毒素會導致紅細胞溶解[17]。

α-毒素是一種水溶性單體，具有成孔、促炎、溶解紅細胞等作用，約95%的金黃色葡萄球菌分離株中發(fā)現(xiàn)α-毒素的表達，其真核受體能介導α-毒素對血管造成損傷，導致胞外結(jié)構(gòu)域脫落，還可介導血管內(nèi)皮細胞中上皮鈣黏附分子抗體降解，導致細胞的通透性升高[18]。有研究通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，采用α-毒素類毒素免疫可預防動物感染金黃色葡萄球菌[19]，且有研究指出，人類肺泡上皮細胞損傷和死亡與α-毒素存在密切關(guān)聯(lián)[20]。苯酚可溶性調(diào)控蛋白是一種由致病性金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的甲肽，最早從MRSA中提取發(fā)現(xiàn)，其可加劇小鼠金黃色葡萄球菌感染模型的肺部感染，同時可誘導肺上皮細胞分泌白細胞介素-8[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，苯酚可溶性調(diào)節(jié)蛋白是MRSA的主要白細胞裂解毒素，可直接受到RNA Ⅲ抑制肽等輔助基因調(diào)節(jié)劑的調(diào)節(jié)，其通過抑制輔助基因調(diào)節(jié)劑的表達、上調(diào)腫瘤壞死因子-α受體表達，降低苯酚可溶性調(diào)節(jié)蛋白的活性，進而阻止金黃色葡萄球菌誘導的中性粒細胞凋亡[22]。

表皮剝脫性毒素是一種絲氨酸蛋白酶，可在角質(zhì)形成細胞的松動和表皮細胞間的黏附中發(fā)揮作用，會導致機體皮膚發(fā)生脫皮或水皰，但該毒素在金黃色葡萄球菌引起的肺部感染中是否被檢出或產(chǎn)生毒力作用尚無相關(guān)報道。超抗原屬免疫系統(tǒng)激活劑可通過與主要組織相容性復合物Ⅱ類分子及T細胞受體特定區(qū)域相結(jié)合，激活單核細胞、巨噬細胞、T細胞，促使T細胞釋放腫瘤壞死因子、白細胞介素等促炎性因子，從而引起胃腸道反應，甚至造成多器官損傷或致死性休克。目前，已發(fā)現(xiàn)由金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的超抗原共23種，其中包括葡萄球菌腸毒素和葡萄球菌腸毒素樣毒素等。一項動物實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)干擾素γ的表達水平，可有效保護金黃色葡萄球菌超抗原誘導的急性肺損傷[23]。Yu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，表皮暴露于葡萄球菌腸毒素B時，會由調(diào)節(jié)機體內(nèi)白細胞介素-17A加劇過敏性肺炎。Zong等[25]報道指出，暴露于脂多糖增強的霧化葡萄球菌腸毒素B會改變轉(zhuǎn)錄組并加劇小鼠模型的肺損傷程度。還有研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA（miR）-222可通過直接靶向調(diào)節(jié)FOXO3基因表達，緩解葡萄球菌腸毒素B誘導的炎癥性急性肺損傷[26]。

3 小結(jié)

金黃色葡萄球菌作為引起肺部感染的常見革蘭氏陽性菌，可通過多種機制避免遭受宿主體內(nèi)固有免疫應答的損害，同時可在侵入機體內(nèi)定植、膿腫形成、系統(tǒng)性感染等階段分泌不同的毒力因子，以抵抗機體免疫系統(tǒng)對細菌存活、增殖、傳播產(chǎn)生的負面影響。隨著抗菌藥物的廣泛應用，臨床分離出的金黃色葡萄球菌耐藥株日益增多。了解細菌感染各階段產(chǎn)生的毒力因子并將其作用機制作為治療靶點，不僅有利于金黃色葡萄球菌肺部感染的治療，還能推進個體化醫(yī)療和精準醫(yī)療的發(fā)展。

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