【摘要】 中藥提取物可以通過多種機制調(diào)節(jié)鐵死亡，為腫瘤治療提供新的策略。鐵死亡是一種鐵依賴性的細胞死亡形式，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療及耐藥性密切相關(guān)。中藥提取物在腫瘤治療中的策略已引起廣泛關(guān)注，中藥提取物通過調(diào)節(jié)鐵代謝、影響脂質(zhì)代謝、發(fā)揮抗氧化作用和干預鐵死亡信號通路等方式，能夠促進腫瘤細胞死亡并增強對現(xiàn)有治療方法的敏感性。此外，其潛在的低毒性、多樣化的藥理活性使其成為提高化療敏感性和克服化療耐藥性的重要補充。因此，本文回顧了鐵死亡的機制及中藥提取物在胃腸道惡性腫瘤中治療的最新進展，探討中藥提取物通過鐵死亡與胃腸道惡性腫瘤耐藥的關(guān)系及進一步討論其潛在的價值，從而為臨床上腫瘤耐藥性治療提供新的研究思路。

【關(guān)鍵詞】 中藥提取物 鐵死亡 腫瘤治療 耐藥性

Research Progress of Traditional Chinese Medicine Extracts in the Treatment and Drug Resistance of Gastrointestinal Malignant Tumors Through Ferroptosis/LUO Jinghuang， WANG Xiaotong， HUANG Haige. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -164

[Abstract] Traditional Chinese medicine can regulate ferroptosis through various mechanisms and provide a new strategy for tumor treatment. Ferroptosis is a form of iron-dependent cell death， which is closely related to the occurrence， development， treatment and drug resistance of tumors. The strategies of traditional Chinese medicine extracts in tumor therapy have attracted wide attention. By regulating iron metabolism， affecting lipid metabolism， playing an antioxidant role and interfering with ferroptosis signaling pathway， traditional Chinese medicine extracts can promote tumor cell death and enhance sensitivity to existing therapies. In addition， its potential low toxicity and diverse pharmacological activities make it an important supplement to improve chemotherapy sensitivity and overcome chemotherapy resistance. Therefore， this paper reviews the mechanism of ferroptosis and the latest progress of traditional Chinese medicine extracts in the treatment of gastrointestinal malignancies， discusses the relationship between traditional Chinese medicine extracts and drug resistance of gastrointestinal malignancies through ferroptosis and further discussed its potential value， so as to provide a new research idea for the clinical treatment of tumor resistance.

[Key words] Traditional Chinese medicine Ferroptosis Cancer treatment Drug resistance

First-author's address： Youjiang Medical University for Nationalities Graduate School， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.036

胃腸道惡性腫瘤是一種全球性常見的腫瘤，其中包括胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌、肝癌、胰腺癌等，其主要特點表現(xiàn)為診斷晚期、死亡率高，且絕大多數(shù)預后不良[1]。據(jù)最新的研究報道，在中國人群中，胃癌、結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的前五位。據(jù)大數(shù)據(jù)顯示，全球人類直腸癌和胃癌的發(fā)病率及病死率與我國情況相似[2-5]。目前，總結(jié)近年來我國對于胃腸道惡性腫瘤的治療手段，其涉及手術(shù)、放療、化療、免疫和靶向療法等，但其改善不良結(jié)局方面效果有限，且預后欠佳。此外，手術(shù)切除是胃腸道腫瘤的主要治療措施，但是發(fā)生轉(zhuǎn)移時的手術(shù)效果不理想[6-7]。近幾十年來，綜合治療在胃腸道惡性腫瘤中逐漸普及，化療免疫組合治療和新輔助治療更是在晚期胃腸道惡性腫瘤占據(jù)重要地位，但目前綜合治療過程中耐藥的出現(xiàn)使得患者治療無效，并且進一步發(fā)生腫瘤遠處轉(zhuǎn)移、復發(fā)，使得患者生活質(zhì)量下降，生存期縮短[8]。目前研究發(fā)現(xiàn)腫瘤耐藥的發(fā)生涉及多種機制，比如影響藥物轉(zhuǎn)運體系、DNA損傷修復、逃脫細胞死亡等，但是這些機制的揭示仍然不能有效地解決臨床耐藥問題。鐵死亡作為一種新型程序性細胞死亡途徑，參與胃腸道惡性腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。有研究指出，誘導鐵死亡使癌細胞內(nèi)發(fā)生鐵積累和氧化反應能夠改善惡性腫瘤的耐藥性，這為胃腸道惡性腫瘤耐藥的治療帶來新的機遇[9-10]。越來越多的研究表明，中藥及其提取物在治療上具有許多天然優(yōu)勢，其中包括多成分、多通路、多靶點、低毒、增效等，在腫瘤治療及逆轉(zhuǎn)耐藥性的治療中日漸凸顯其重要地位[11]。故而，本文從鐵死亡的機制出發(fā)，總結(jié)中藥提取物在胃腸道惡性腫瘤中治療的最新進展，研究探討中藥提取物通過鐵死亡與胃腸道惡性腫瘤耐藥的關(guān)系及進一步討論其潛在的價值，探索出一條在腫瘤治療及克服耐藥性方面新的思路。

1 中藥提取物與鐵死亡的關(guān)系

1.1 鐵死亡的概述

鐵死亡是一種新型的細胞死亡方式，與細胞內(nèi)鐵離子累積和過氧化脂質(zhì)的氧化損傷密切相關(guān)，與以往的壞死、凋亡等細胞死亡方式有所區(qū)別[12]。其特征表現(xiàn)為鐵依賴性氧化損傷、脂質(zhì)過氧化和活性氧積累[13]。隨著醫(yī)療的發(fā)展，在胃腸道惡性腫瘤治療中，鐵死亡機制被認為具有重要的應用潛力和前景。主要有3個方面：即脂質(zhì)過氧化、鐵代謝和細胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的缺乏。鐵死亡在腫瘤治療中的潛在應用主要基于其與傳統(tǒng)的治療方式（如化療、放療）的不同反應。在中醫(yī)藥領域的大量研究中得出，鐵死亡作為一種新的細胞死亡途徑，被廣泛關(guān)注，中藥單體及提取物在腫瘤的鐵死亡及機制研究中發(fā)揮著極其重要的作用[14]。相關(guān)研究指出，鐵死亡的發(fā)生可提高腫瘤細胞對傳統(tǒng)治療方式的敏感性，這為開發(fā)新型的抗腫瘤治療策略提供了新的思路[15]。綜上所述，通過中藥干預鐵死亡途徑，可以為提高治療效果及克服腫瘤耐藥性提供新的策略和方法。

1.2 中藥提取物對胃腸道惡性腫瘤細胞鐵死亡的影響

中藥提取物作為傳統(tǒng)醫(yī)學的重要組成部分，其在腫瘤治療中的作用逐漸受到現(xiàn)代醫(yī)學研究的重視。其中，中藥提取物通過調(diào)節(jié)鐵死亡途徑，為胃腸道惡性腫瘤的治療開辟一條嶄新的研究策略。國內(nèi)相關(guān)研究報道，石見穿可通過促進Fe2+堆積和降低過氧化水平發(fā)揮誘導食管癌鐵死亡發(fā)生的作用，且可能與NCOA4、谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）有關(guān)[16]。王佩等[17]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA（TⅡA）對胃癌細胞具有良好的抗癌作用，其通過誘導鐵死亡作為一種途徑發(fā)揮作用。該研究通過與TP53抑制劑聯(lián)合處理胃癌細胞，證實了TP53是TⅡA在此過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，能夠調(diào)節(jié)胃癌細胞的鐵死亡。最近在胃腸安方含藥血清的研究中發(fā)現(xiàn)，其通過促進胃癌中的脂質(zhì)過氧化促進MKN-45細胞發(fā)生鐵死亡[18]。這一研究發(fā)現(xiàn)為推動中藥在胃腸道惡性腫瘤治療中的應用可能性。通過楊明月等[19]的研究，發(fā)現(xiàn)仙鶴草素是通過調(diào)控PI3K-Akt-核轉(zhuǎn)錄因子紅系2

相關(guān)因子2（Nrf2）信號通路促進胃癌細胞鐵死亡，這為胃癌的中藥小分子抑制劑研發(fā)提供了依據(jù)。另外，有學者研究發(fā)現(xiàn)葫蘆巴堿通過下調(diào)Nrf2/溶質(zhì)載體家族7成員11（SLCA711）/GPX4信號通路促進鐵死亡，為其治療食管癌提供了實驗依據(jù)[20]。同樣，相關(guān)研究通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，血根堿（SAN）結(jié)直腸癌細胞中，其引起的鐵死亡可以通過鐵死亡抑制劑Fer-1部分逆轉(zhuǎn)，進一步驗證SAN通過鐵死亡途徑在抗腫瘤治療中發(fā)揮重要作用[21]。綜上所述，中藥提取物在調(diào)節(jié)胃腸道惡性腫瘤細胞鐵死亡中的作用機制主要表現(xiàn)在以下幾個方面：（1）調(diào)節(jié)鐵代謝，中藥提取物可通過影響鐵的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，減少鐵的可用性，從而抑制鐵死亡的發(fā)生。（2）影響脂質(zhì)代謝，中藥提取物能夠調(diào)節(jié)細胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生和積累，影響鐵死亡的關(guān)鍵過程。（3）干預鐵死亡的信號通路，中藥提取物可直接或間接作用于鐵死亡的調(diào)控網(wǎng)絡，包括但不限于PI3K/Akt/mTOR、Nrf2/SLCA711/GPX4等信號通路。此外，中藥提取物通過調(diào)節(jié)鐵死亡途徑，不僅能夠促進腫瘤細胞的死亡，還可能增強腫瘤細胞對現(xiàn)有治療方法的敏感性，從而提高治療效果，減少耐藥性的發(fā)生?？偠灾?，中藥提取物通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞的鐵死亡途徑，為腫瘤治療提供了新的策略和研究方向。未來的研究需要深入探討中藥提取物的具體作用機制，以及如何優(yōu)化其在臨床治療中的應用，以期為腫瘤患者提供更為安全有效的治療選擇。同時，鐵死亡的深入研究有望為中藥提取物的科學研究和臨床應用提供新的理論基礎。

2 中藥提取物通過鐵死亡途徑的腫瘤治療策略

中藥提取物的應用前景廣闊，其主要優(yōu)勢在于能夠通過多靶點、多途徑的調(diào)控作用，通過提高胃腸道惡性腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，同時減少化療藥物的副作用及減少對正常細胞的毒性。此外，中藥提取物還能通過調(diào)節(jié)鐵代謝、抑制脂質(zhì)過氧化物的生成等途徑，逆轉(zhuǎn)腫瘤化療藥物的耐藥性。鐵死亡在腫瘤細胞增殖抑制的作用不僅為腫瘤治療提供了新的靶點，也為中藥在腫瘤治療中的應用提供了新視角。綜上所述，鐵死亡與腫瘤細胞增殖抑制的關(guān)系在理解腫瘤生物學行為和制定治療策略中具有重要意義。中藥提取物通過調(diào)節(jié)鐵死亡途徑抑制腫瘤細胞增殖的研究，為中醫(yī)藥在腫瘤治療中的應用和發(fā)展提供了新的理論依據(jù)和實驗數(shù)據(jù)。

2.1 中藥提取物通過鐵死亡途徑在腫瘤治療中的作用機制

中藥提取物通過鐵死亡途徑發(fā)揮抗腫瘤作用的機制主要體現(xiàn)在以下幾個方面：首先，中藥提取物可以通過調(diào)節(jié)鐵代謝來影響鐵死亡的發(fā)生。由于鐵死亡的發(fā)生與細胞內(nèi)鐵代謝水平密切相關(guān)，中藥提取物中的某些成分可以直接或間接調(diào)節(jié)鐵的內(nèi)環(huán)境平衡，從而影響鐵死亡的發(fā)生。其次，中藥提取物中的某些活性物質(zhì)可以通過干預脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生和積累來發(fā)揮作用。中藥提取物與傳統(tǒng)化療藥物的聯(lián)合使用在腫瘤治療中的策略已引起廣泛關(guān)注。中藥提取物具有較低的毒性、多樣化的藥理活性及對多種腫瘤的潛在療效的特點。鐵死亡作為一種鐵依賴性的細胞死亡形式，在多種腫瘤細胞的治療中發(fā)揮作用。中藥提取物通過調(diào)節(jié)鐵死亡相關(guān)的信號通路，有潛力改善化療藥物的療效。例如，Wang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，紅參多糖通過下調(diào)水通道蛋白（AQP3）表達抑制PI3K/Akt信號活性，促進胃癌AGS細胞死亡，降低增殖和活力，最終誘導細胞凋亡。紅參多糖作為胃癌治療中考慮的藥物顯示出巨大的前景。此外，中藥提取物還可能通過影響鐵死亡的負調(diào)控因子，如提高抗氧化酶的活性，減少細胞對鐵死亡的抵抗性，從而增強化療藥物的敏感性。鄭梓瑩等[23]通過相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)華蟾素能通過降低調(diào)控缺氧誘導因子1α（HIF1α）的小泛素樣修飾相關(guān)蛋白（SUMO）化修飾來減少胃癌細胞的活力和侵襲性，并能誘導這些細胞發(fā)生鐵死亡。同樣，動物實驗結(jié)果也顯示，華蟾素能減少腫瘤的生長并降低腫瘤組織中的脂質(zhì)活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平，進一步證明了華蟾素誘導鐵死亡的作用，該研究為中藥提取物提供了一種新的通過鐵死亡途徑治療胃癌的潛在策略。研究表明，中藥如黃芩、葛根、黃芪等含有的活性成分能夠通過調(diào)節(jié)鐵代謝來促進鐵死亡。例如，黃芩苷能夠通過增加鐵死亡的激活標志物4-羥基壬烯酸（4-HNE）的生成來增強鐵死亡，從而提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[24]。此外，中藥復方的研究也在探索通過多靶點作用來增強化療藥物的療效，例如腦泰方通過調(diào)節(jié)鐵死亡相關(guān)因子的表達，從而提高化療藥物的療效[25]。聯(lián)合使用中藥提取物和化療藥物的策略，不僅可以提高化療的效果，還減少了化療的副作用，據(jù)報道，甘草次酸可通過激活Nrf2、SLC7A11、血紅素氧合酶（HO-1）、GPX4的表達來抑制鐵死亡，有效緩解舒尼替尼所致的肝損傷，其作用機制可能與抑制鐵死亡有關(guān)[26]。然而，中藥提取物的具體作用機制、最佳用量及如何最大限度地增強化療藥物的療效仍需要深入研究。未來的研究應當關(guān)注中藥提取物對鐵死亡調(diào)節(jié)的具體分子機制，以及如何優(yōu)化聯(lián)合治療方案以提高治療效率和患者的生活質(zhì)量。綜上所述，中藥提取物通過調(diào)節(jié)鐵死亡途徑與傳統(tǒng)化療藥物的聯(lián)合治療，為腫瘤治療提供了新的視角和策略，有望成為改善化療耐藥性和提高治療效果的有效途徑。

2.2 中藥提取物增強化療藥物的療效

中藥提取物的應用不僅展現(xiàn)了其在傳統(tǒng)醫(yī)學領域的深厚底蘊，而且也為現(xiàn)代醫(yī)學提供了新的視角和治療策略。特別是在增強化療藥物療效方面，近年來的研究表明，中藥提取物能夠通過調(diào)節(jié)鐵死亡途徑，增強化療藥物的療效，對抗腫瘤的生長[27]。中藥提取物通過多種途徑影響鐵死亡的發(fā)生。某些中藥提取物可以通過提升鐵死亡的誘導劑（如某些化療藥物）的效果來增強化療的療效，通過研究發(fā)現(xiàn)，紫草素與吉西他濱聯(lián)合使用是一種很有前途的化學增敏植物化學劑[28]。這可能是通過提高鐵死亡的敏感性或減少鐵死亡的抑制因子來實現(xiàn)的[29]。這種機制的發(fā)現(xiàn)為中藥提取物的應用提供了新的理論依據(jù)。此外，中藥提取物還可能通過改善腫瘤微環(huán)境，如調(diào)節(jié)免疫細胞的功能，來增強化療藥物的療效。最新研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物能在低劑量時調(diào)控免疫細胞表型及功能來發(fā)揮抗腫瘤作用[30]?？傊?，中藥提取物通過調(diào)節(jié)鐵死亡途徑增強化療藥物的療效，為腫瘤治療提供了新的視角。這不僅體現(xiàn)了中藥在傳統(tǒng)醫(yī)學領域的價值，也展現(xiàn)了其在現(xiàn)代醫(yī)學中的應用潛力，為未來的研究方向提供了新的思路。

2.3 中藥提取物減少化療藥物的副作用

中藥提取物通過鐵死亡途徑是腫瘤治療研究中的一個重要方向，即減少化療藥物副作用方面的作用[31]。化療藥物雖然對腫瘤細胞有直接的殺傷作用，但其副作用對患者的生活質(zhì)量影響巨大，包括但不限于惡心、嘔吐、白細胞減少、神經(jīng)系統(tǒng)副作用等。中藥提取物因其相對較低的副作用和廣泛的藥理活性，成為一個有前景的輔助治療選項。郭大闖等[32]研究發(fā)現(xiàn)，白楊素能通過抑制鐵死亡的方式減輕腦出血（ICH）后的神經(jīng)損傷。通過相關(guān)實驗發(fā)現(xiàn)，蘆薈素能夠通過 Nrf2/GPX4軸降低了細胞內(nèi)鐵死亡的標志物Fe2+的含量和GPX4的蛋白表達抑制氧化應激和鐵死亡來減輕大鼠心肌細胞的缺氧損傷[33]?？傊?，中藥提取物通過調(diào)節(jié)鐵死亡途徑，可能對減少化療藥物的副作用具有重要意義。一方面，中藥提取物可以通過調(diào)節(jié)鐵代謝，減少鐵離子的細胞內(nèi)累積，從而減少鐵依賴性活性氧的產(chǎn)生，這有助于減少鐵死亡的發(fā)生。另一方面，中藥提取物中的活性成分能夠影響與鐵死亡相關(guān)的信號通路，如調(diào)節(jié)脂質(zhì)活性氧的生成、抑制GPX4的活性等，進而減少鐵死亡的程度。此外，中藥提取物通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，可能對化療藥物的副作用具有一定的保護作用。張夢琪[34]研究報道，青蒿素可以通過誘導T細胞淋巴瘤鐵死亡，提高抗程序性細胞死亡-配體1

（PD-L1）免疫治療的效果。某些中藥提取物能夠增強患者的免疫功能，提高機體的整體抗疲勞能力和自愈能力，有助于患者更好地承受化療的壓力。盡管中藥提取物在通過鐵死亡途徑減少化療藥物副作用方面具有潛在價值，但目前的研究仍然處于初級階段。未來的工作需要深入探索中藥提取物的具體作用機制，包括其在分子水平上如何調(diào)節(jié)鐵死亡途徑，以及如何優(yōu)化其與化療藥物的聯(lián)合應用方案，以期最大化治療效果的同時減輕患者的副作用。

3 中藥提取物在腫瘤耐藥性治療中的應用

胃腸道惡性腫瘤治療的發(fā)展需求新的策略來提高療效并克服腫瘤細胞的耐藥性。中藥提取物因其具有多靶點、多通路的特點，在誘導鐵死亡方面展現(xiàn)了潛在的治療價值。研究表明，青蒿素類衍生物等中藥提取物能夠通過增強腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性來提高化療藥物等傳統(tǒng)治療方法的效果[35]。此外，中藥提取物還可通過減少腫瘤細胞對治療的抵抗性來減少耐藥性的發(fā)展，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿與索拉非尼聯(lián)合應用，能夠通過抑制Notch1信號通路，逆轉(zhuǎn)耐藥細胞EMT表型，改善索拉非尼耐藥性[36]。這對于提高治療成功率、縮短治療周期、減少治療相關(guān)副作用等具有重要意義。然而，中藥提取物通過鐵死亡途徑在腫瘤治療及耐藥性研究中仍面臨一些挑戰(zhàn)。

3.1 中藥提取物對腫瘤細胞耐藥性的影響

中藥提取物通過調(diào)節(jié)鐵死亡在腫瘤治療中顯示出獨特的作用，尤其是在克服腫瘤的耐藥性方面表現(xiàn)出潛在價值。中藥中的多個活性分子能夠與鐵死亡的關(guān)鍵分子靶點相互作用，影響鐵死亡的發(fā)生發(fā)展。鐵死亡的核心事件是鐵代謝異常導致的脂質(zhì)過氧化物的過量積累。中藥提取物中的活性物質(zhì)，如黃芩苷、葛根素、黃芪多糖等，能夠直接或間接調(diào)節(jié)鐵死亡的發(fā)生[24，37]。例如，黃芩苷能夠通過減少細胞內(nèi)鐵的積累，降低鐵死亡的發(fā)生。葛根素則通過調(diào)節(jié)鐵死亡的調(diào)控因子，如提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，減少活性氧（ROS）的產(chǎn)生，從而抑制鐵死亡[38]。在腫瘤治療中，中藥提取物通過調(diào)節(jié)鐵死亡來提高治療的敏感性。例如，高薇等[39]發(fā)現(xiàn)鴉膽子苦醇可能通過抑制Nrf2/HO-1通路，使細胞內(nèi)ROS、細胞內(nèi)鐵含量增多及LPO水平升高，從而誘導細胞鐵死亡抑制胃癌細胞HGC-27的增殖。總之，中藥資源的深入探索和利用，有望為胃腸道惡性腫瘤耐藥性治療提供新的策略。

3.2 中藥提取物通過鐵死亡逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥性

中藥提取物通過鐵死亡途徑對腫瘤細胞耐藥性的影響是一個復雜的過程，涉及多個分子靶點和信號通路。研究表明，中藥提取物能夠通過促進鐵死亡，增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，甚至逆轉(zhuǎn)由鐵死亡途徑被抑制而導致的腫瘤細胞耐藥性[40]。多藥耐藥（MDR）是指腫瘤細胞對于多種結(jié)構(gòu)不同的抗腫瘤藥物產(chǎn)生的耐藥性。中藥提取物通過調(diào)節(jié)鐵死亡在多藥耐藥中的影響逐漸成為研究的熱點。中藥提取物對鐵死亡的調(diào)節(jié)作用，能夠影響腫瘤細胞對多種治療藥物的敏感性，并有可能逆轉(zhuǎn)耐藥性。例如，某些中藥成分如紫草素、青蒿素及其衍生物等，已被發(fā)現(xiàn)可以激活鐵死亡通路，增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，紫草素作為一種中藥提取物，在聯(lián)合不同化療藥物（如阿霉素、吉非替尼、奧沙利鉑、紫杉醇等）時，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥性，提高化療藥物的療效。具體機制包括誘導細胞凋亡、抑制EMT、增加ROS水平等。此外，據(jù)學者研究發(fā)現(xiàn)，紫草素作為一種中藥提取物，紫草素聯(lián)合化療藥物可以通過多靶點、多通路的機制降低腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，其具有逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的潛力，為臨床克服腫瘤治療耐藥性提供了新的研究思路和可能的治療策略[11]。有相關(guān)研究證實，青蒿素可能通過Nrf2和GPX4蛋白表達水平的降低來促進結(jié)腸癌細胞發(fā)生鐵死亡，從而逆轉(zhuǎn)該細胞對5-氟尿嘧啶的耐藥性[41]。這表明中藥提取物通過調(diào)節(jié)鐵死亡可能成為克服多藥耐藥的有效策略?？偠灾谀孓D(zhuǎn)多藥耐藥方面，中藥提取物通過調(diào)控鐵死亡的具體機制包括：（1）提高鐵死亡敏感性，增加腫瘤細胞對治療藥物的敏感性；（2）減少鐵死亡抑制因子的表達，增強鐵死亡相關(guān)蛋白的活性；（3）改善鐵代謝和脂質(zhì)代謝，優(yōu)化鐵死亡的觸發(fā)條件。綜上所述，中藥提取物通過調(diào)節(jié)鐵死亡在多藥耐藥的影響是一個有希望的研究方向。通過深入研究中藥提取物的作用機制，不僅可以為腫瘤治療提供新的策略，也為克服多藥耐藥問題提供了新的思路。

4 結(jié)論

中藥提取物作為一種潛在的非西方醫(yī)藥治療手段，其在腫瘤治療中的應用受到了廣泛關(guān)注。鐵死亡為一種鐵依賴性的細胞死亡方式，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療反應有關(guān)。中藥提取物通過調(diào)節(jié)鐵死亡途徑，展現(xiàn)出對腫瘤細胞的生長抑制、死亡誘導等多重生物學效應，為克服傳統(tǒng)化療藥物的耐藥性提供了新的策略。綜上所述，中藥提取物通過鐵死亡途徑在腫瘤治療及耐藥性研究中具有重要的應用潛力。未來的研究需要深入探索中藥提取物中具體的活性成分及其作用機制，以及這些成分通過鐵死亡途徑在腫瘤治療中的應用前景，從而為腫瘤患者提供更安全、有效的治療選擇。

參考文獻

[1]鄭榮壽，張思維，孫可欣，等.2016年中國惡性腫瘤流行情況分析[J].中華腫瘤雜志，2023，45（3）：212-220.

[2]赫捷，陳萬青，李兆申，等.中國胃癌篩查與早診早治指南（2022，北京）[J].中國腫瘤，2022，31（7）：488-527.

[3] XIE Y M，SHI L S，HE X S，et al.Gastrointestinal cancers in China，the USA， and Europe[J].Gastroenterology Report，2021，9（2）：91-104.

[4] XIA C F，DONG X S，LI H，et al.Cancer statistics in China and United States， 2022： profiles， trends，and determinants[J].Chinese Medical Journal，2022，135（5）：584-590.

[5] PATEL S G，KARLITZ J J，YEN T，et al.The rising tide of early-onset colorectal cancer：a comprehensive review of epidemiology，clinical features，biology，risk factors，prevention，and early detection[J].Lancet Gastroenterol Hepatol，2022，7（3）：262-274.

[6]赫捷，陳萬青，李兆申，等.中國胃癌篩查與早診早治指南（2022，北京）[J].中華消化外科雜志，2022，21（7）：677-700.

[7]國家癌癥中心中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南制定專家組.中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南（2020，北京）[J].中華腫瘤雜志，2021，43（1）：16-38.

[8]杜曉宇，范瑞芳，許淑梅，等.免疫檢查點抑制劑在胃腸道惡性腫瘤新輔助治療中的應用研究進展[J].中國普通外科雜志，2023，32（10）：1588-1598.

[9] NIE Z Y，CHEN M，GAO Y H，et al.Ferroptosis and tumor drug resistance： current status and major challenges[J].Frontiers in Pharmacology，2022，13：879317.

[10] SHAO Z C，ZHU B H，HUANG A F，et al.Docosahexaenoic acid reverses epithelial-mesenchymal transition and drug resistance by impairing the PI3K/AKT/Nrf2/GPX4 signalling pathway in docetaxel-resistant PC3 prostate cancer cells[J].Folia Biologica，2022，68（2）：59-71.

[11]徐瑞雪，王宇.紫草素聯(lián)合化療藥物逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的研究進展[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2024，39（8）：2154-2161.

[12] DIXON S J，LEMBERG K M，LAMPRECHT M R，et al."Ferroptosis： an iron-dependent form of nonapoptotic cell death[J].Cell，2012，149（5）：1060-1072.

[13] LI J，CAO F，YIN H L，et al.Ferroptosis： past， present and future[J].Cell Death Dis，2020，11（2）：88.

[14]朱青，陳龍菊.中醫(yī)藥防治腫瘤鐵死亡的研究進展[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2024，36（1）：192-197.

[15]陳鑫源，唐梅文，吳成挺，等.鐵死亡相關(guān)途徑改善胃腸道惡性腫瘤細胞耐藥性的研究進展[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2024，44（8）：1549-1556.

[16]林鑫榮，賈蕾，李麗峰，等.石見穿誘導鐵死亡抑制小鼠食管癌發(fā)生發(fā)展的研究[J].中國全科醫(yī)學，2024，27（30）：3784-3789.

[17]王佩，楊振宇，袁利娟，等.丹參酮ⅡA對胃癌細胞的抗癌作用及機制探討[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2024，45（12）：1409-1415.

[18]李鑫，楊金祖，錢建新，等.胃腸安方含藥血清誘導胃癌MKN-45細胞鐵死亡及其機制[J/OL].中國實驗方劑學雜志，1-9（2024-06-06）[2024-09-14].https：//doi.org/10.13422/j.cnki.syfjx.20241425.DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20241425.

[19]楊明月，董鑫，冷孟桐，等.仙鶴草素通過抑制PI3K-AKT通路促進NRF2介導的胃癌細胞鐵死亡[J].廣西醫(yī)科大學學報，2024，41（7）：1017-1024.

[20]陳曉樂，張勤生.葫蘆巴堿抑制食管癌細胞增殖、遷移、侵襲并誘導細胞凋亡及鐵死亡[J/OL].中藥材，2024，（8）：2039-2045（2024-08-22）[2024-09-14].https：//doi.org/10.13863/j.issn1001-4454.2024.08.028.DOI：10.13863/j.issn1001-4454.2024.08.028.

[21]張銀亮，駱澤譚，趙睿，等.血根堿通過調(diào)控STUB1/GPX4誘導直腸癌細胞發(fā)生鐵死亡[J].南方醫(yī)科大學學報，2024，44（8）：1537-1544.

[22] WANG Y，GUAN W X，ZHOU Y，et al.Red ginseng polysaccharide promotes ferroptosis in gastric cancer cells by inhibiting PI3K/Akt pathway through down-regulation of AQP3[J].Cancer Biol Ther，2024，25（1）：2284849.

[23]鄭梓瑩，張燕，陳文，等.華蟾素通過調(diào)控HIF1α的SUMO修飾促進胃癌細胞鐵死亡[J].中國藥理學通報，2024，40（7）：1342-1349.

[24]鄭秋燕，陳麗丹，蔡佳佳，等.黃芩苷誘導肝癌細胞發(fā)生鐵死亡的作用機制研究[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2024，21（15）：2270-2273.

[25]饒政清，梅志剛，葛金文，等.腦泰方調(diào)控細胞鐵轉(zhuǎn)運抑制鐵死亡保護腦卒中缺血損傷的機制研究[J].中草藥，2021，52（21）：6552-6560.

[26]曹蓉，劉靈，郭林，等.甘草次酸調(diào)控鐵死亡緩解舒尼替尼肝損傷的機制研究[J].中南藥學，2024，22（8）：1993-1998.

[27]代雪莉，萬朝星，葉菁.中藥調(diào)控鐵死亡治療結(jié)腸癌研究進展[J].現(xiàn)代診斷與治療，2024，35（5）：673-677.

[28] HU X X，PENG X Y，ZHANG Y，et al.Shikonin reverses cancerassociated fibroblast-induced gemcitabine resistance in pancreatic cancer cells by suppressing monocarboxylate transporter 4-mediated reverse Warburg effect[J].Phytomedicine，2024，123：155214.

[29] CHEN Y C，YAN Y H，LIU H Z，et al.Dihydroartemisinin ameliorates psoriatic skin inflammation and its relapse by diminishing CD8+T-cell memory in wild-type and humanized mice[J].Theranostics，2020，10（23）：10466-10482.

[30]李童斐，韓文雅，任濤，等.青蒿素及其納米制劑抗肺癌研究進展[J/OL].中藥藥理與臨床，1-15（2024-09-06）[2024-10-11].https：//doi.org/10.13412/j.cnki.zyyl.20240905.001.DOI：10.13412/j.cnki.zyyl.20240905.001.

[31]裴金英，宋金洲，馬到豐，等.中藥提取物調(diào)控鐵死亡改善阿爾茨海默病的研究新進展[J/OL].中國全科醫(yī)學，1-10（2024-09-06）[2024-09-14].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/13.1222.R.20240904.0952.008.html.

[32]郭大闖，邵哲，馮基高，等.白楊素通過抑制鐵死亡減輕腦出血后神經(jīng)損傷[J/OL].海南醫(yī)學院學報，1-15（2024-07-30）[2024-09-14].https：//doi.org/10.13210/j.cnki.jhmu.20240729.001.DOI：10.13210/j.cnki.jhmu.20240729.001.

[33]譚銘月，金奕豐，張俊，等.蘆薈素減輕大鼠心肌細胞缺氧損傷：抑制氧化應激和鐵死亡[J].中國組織工程研究，2025，29（25）：5335-5344.

[34]張夢琪.青蒿素誘導T細胞淋巴瘤鐵死亡及靶向MDSCs阻斷免疫抑制功能的機制研究[D].錦州：錦州醫(yī)科大學，2021.

[35]蔡雨萌，張曉青，王成志，等.中藥小分子介導的鐵死亡在消化道腫瘤中的作用機制研究進展[J/OL].中華中醫(yī)藥學刊，1-9（2024-02-27）[2024-09-14].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/21.1546.R.20240226.1536.004.html.

[36]趙曼.苦參堿通過抑制Notch1信號通路改善肝細胞癌索拉非尼耐藥的研究[D].石家莊：河北醫(yī)科大學，2023.

[37]苑小龍，魏征，張俊萍，等.黃芩苷通過p53介導的SLC7A11下調(diào)誘導胃癌細胞鐵死亡[J].中國實驗方劑學雜志，2023，29（6）：71-78.

[38]安明宇，楊霞，程方玲，等.葛根素調(diào)控鐵死亡干預肝細胞癌的機制研究[J].貴州科學，2024，42（2）：46-52.

[39]高薇，曾海榮，樂佳敏.鴉膽子苦醇通過Nrf2/HO-1通路誘導細胞鐵死亡抑制胃癌細胞HGC-27增殖[J].中國實驗方劑學雜志，2023，29（2）：81-87.

[40]袁見，孟丹，仇奕文，等.鐵死亡干預結(jié)直腸癌細胞耐藥的中西醫(yī)研究進展[J].中華中醫(yī)藥學刊，2024，42（8）：151-156.

[41]駱李康，王譯峰，陳云洋，等.雙氫青蒿素抗消化道惡性腫瘤作用及機制研究進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2024，32（4）：737-743.

（收稿日期：2024-10-11） （本文編輯：馬嬌）