【摘要】 胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA）預(yù)后極差，是一種高致命性惡性腫瘤。目前臨床治療PDA的主要方法是手術(shù)切除，其他治療方式以化療為主，或者化療聯(lián)合放療等。許多臨床試驗(yàn)試圖使用免疫方法治療PDA，包括使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑、PDA疫苗、過繼性T細(xì)胞療法等，并嘗試在免疫治療基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥，當(dāng)免疫治療與其他方式相結(jié)合時(shí)，可以存在協(xié)同效應(yīng)，使藥物作用效果增強(qiáng)。在此篇綜述中，我們闡述了免疫治療在PDA中的現(xiàn)狀、耐藥機(jī)制及取得的成就、發(fā)展方向。

【關(guān)鍵詞】 胰腺導(dǎo)管腺癌 免疫治療 胰腺導(dǎo)管腺癌疫苗 CD40激動(dòng)劑 過繼性T細(xì)胞療法 髓系細(xì)胞

Research Status of Immunotherapy in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma/ZHAO Jie， WAN Jinliang， WANG Shan， HAO Jianbin， HAO Yanzhang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -174

[Abstract] Pancreatic ductal adenocarcinoma （PDA） has a very poor prognosis and is a highly lethal malignancy. At present， the main method of clinical treatment of PDA is surgical resection， other treatment methods are mainly chemotherapy， or chemotherapy combined with radiotherapy. Many clinical trials try to use immune methods to treat PDA， including the use of immune checkpoint inhibitors， PDA vaccine， adoptive T cell therapy， etc.， and try to combine drugs on the basis of immunotherapy， when immunotherapy is combined with other ways， there can be a synergistic effect to enhance the effect of drug action. In this review， we discuss the status， resistance mechanism， achievements and development direction of immunotherapy in PDA.

[Key words] Pancreatic ductal adenocarcinoma Immunotherapy Pancreatic ductal adenocarcinoma vaccine CD40 agonist Adoptive T cell therapy Myeloid cells

First-author's address： Department of Oncology， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.038

隨著胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）發(fā)病率的持續(xù)增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)估計(jì)，到2030年，胰腺癌將超過乳腺癌、前列腺癌等成為癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。目前的手術(shù)切除、輔助化療等可以使一部分PDA患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存，但僅適用于極少數(shù)和早期可切除的PDA患者。在過去10年間，新發(fā)展起來的以化療為主的一線治療方式，為轉(zhuǎn)移性和晚期PDA患者治療提供了重要的選擇方向，使新診斷的PDA患者能夠短期獲得部分緩解（partial response，PR）或疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），甚至獲得完全緩解（complete response，CR），但幾乎所有PDA患者最終都會(huì)復(fù)發(fā)，而臨床中的二線治療選擇可行性較差?；诖朔N原因，最近破譯的PDA基因組促進(jìn)了免疫治療的發(fā)展，使PDA治療替代方案有了新的一線治療選擇。

1 PDA免疫治療現(xiàn)狀

針對(duì)已經(jīng)破譯的PDA基因組，發(fā)現(xiàn)只有一小部分（lt;1%）的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的PDA患者對(duì)現(xiàn)已批準(zhǔn)的免疫治療藥物有效。研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有實(shí)體瘤都對(duì)免疫治療有效，腫瘤細(xì)胞的增殖都受免疫抑制劑的限制，然而PDA對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）有著近乎普遍的耐藥性。這是因?yàn)镻DA表現(xiàn)出免疫學(xué)上的“冷”腫瘤微環(huán)境（TME），其特征是具有明顯的髓系細(xì)胞浸潤(rùn)，通常沒有CD8+ T細(xì)胞（T效應(yīng)）和低激活標(biāo)志物（例如GZMB和IFNG）表達(dá)[1]。除此之外，腫瘤增殖內(nèi)在因素，例如PDA特別的腫瘤突變負(fù)荷抑制了T細(xì)胞的啟動(dòng)、運(yùn)輸和功能，進(jìn)一步加劇了PDA的適應(yīng)性免疫[2]。因此，PDA的發(fā)生符合原發(fā)性和適應(yīng)性免疫治療耐藥性結(jié)果，意味著PDA對(duì)單藥免疫治療無效。

常規(guī)臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化療方案與ICIs結(jié)合的治療方式，在PDA中表現(xiàn)出的臨床療效微乎其微。一項(xiàng)研究使用αCTLA-4和αPD-L1靶向T細(xì)胞抑制的雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療PDA幾乎沒有任何臨床效果[3]。因此，當(dāng)代開發(fā)的PDA免疫治療常常涉及多種聯(lián)合用藥策略，這種聯(lián)合治療策略多是增強(qiáng)機(jī)體自身的內(nèi)源性T細(xì)胞功能或引發(fā)過繼轉(zhuǎn)移腫瘤特異性T細(xì)胞，或?qū)ME從免疫學(xué)上的“冷”效應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷毙?yīng)。在此，我們將分析臨床階段已經(jīng)證明的PDA耐藥機(jī)制，探究現(xiàn)階段免疫治療PDA的成就及新方向，以及使用新的聯(lián)合治療策略激發(fā)或增強(qiáng)自身免疫系統(tǒng)的活性達(dá)到PDA臨床免疫治療的效果。

2 PDA免疫耐藥機(jī)制

2.1 PDA免疫耐藥的內(nèi)在機(jī)制

PDA免疫治療的普遍耐藥性是由其獨(dú)特的表觀遺傳所驅(qū)動(dòng)的。通過對(duì)人PDA外顯子的研究，在超過一半的病例中，KRAS突變（mKRAS）和TP53、CDKN2A和/或SMAD4失活的基因型改變幾乎無處不在[4]。人所具有的mKRAS，尤其是在PDA患者中，mKRAS對(duì)應(yīng)的等位基因失衡有極大可能是PDA發(fā)生和發(fā)展的決定性因素，甚至可能是PDA轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。mKRAS使基因序列下游的傳導(dǎo)信號(hào)增強(qiáng)自噬作用來降低腫瘤主要組織相容性復(fù)合體-I（MHC-I）的表達(dá)，從而直接或間接避免先天性和適應(yīng)性抗腫瘤免疫[5]，使PDA有了內(nèi)在耐藥機(jī)制。

2.2 PDA對(duì)常規(guī)ICIs耐藥的機(jī)制

單藥給藥療法或一般的聯(lián)合給藥療法，在晚期PDA中的療效微乎其微，現(xiàn)階段的實(shí)驗(yàn)研究多傾向于化療聯(lián)合放療與ICIs制訂聯(lián)合治療策略。而ICIs的治療效果往往被認(rèn)為取決于機(jī)體預(yù)先存在的T細(xì)胞免疫，PDA使T細(xì)胞免疫強(qiáng)度降低甚至失活，使ICB療效大大降低[6]?，F(xiàn)已證明缺乏強(qiáng)大的、預(yù)先存在的T細(xì)胞免疫是使用ICIs治療PDA無效的基礎(chǔ)，所以有實(shí)驗(yàn)研究通過增強(qiáng)T細(xì)胞免疫來達(dá)到免疫治療PDA的目的。后來的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PDA的發(fā)生發(fā)展是通過另一種方式進(jìn)行的，它是靠消耗表達(dá)成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）來實(shí)現(xiàn)的。這解釋了FAP（+）基質(zhì)細(xì)胞的耗竭對(duì)α-CTLA-4和α-PD-L1的抗腫瘤作用有巨大影響，表明直接增強(qiáng)T細(xì)胞免疫功能來達(dá)到PDA免疫治療的無效性[7]。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)還證明增強(qiáng)T細(xì)胞功能與新發(fā)現(xiàn)的TME調(diào)節(jié)一起，可能會(huì)使PDA對(duì)ICIs治療敏感。雖然直接增強(qiáng)T細(xì)胞免疫功能無效，但可以間接增強(qiáng)其功能，可以使用免疫調(diào)節(jié)劑，如調(diào)節(jié)自噬抑制來恢復(fù)MHC-Ⅰ的表達(dá)或激動(dòng)CD40單克隆抗體（αCD40）來間接激發(fā)腫瘤特異性T細(xì)胞免疫，增強(qiáng)免疫治療的效果。這些研究雖然沒有突破性的進(jìn)展，但是解釋了PDA對(duì)常規(guī)ICIs耐藥的機(jī)制。

3 免疫治療在PDA中的新成就及發(fā)展方向

3.1 mKRAS為潛在免疫靶點(diǎn)

新的研究證據(jù)表明，mKRAS可能是新的免疫靶點(diǎn)，但在實(shí)際中，mKRAS表位的定義仍然不夠明確。但是可以確定的是，KRAS信號(hào)傳導(dǎo)在塑造TME的免疫抑制方面起著至關(guān)重要的作用，特別是在PDA中，使用mKRAS抑制劑具有潛在的強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)能力，可用于抗腫瘤免疫的聯(lián)合療法。具有擴(kuò)增腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）或識(shí)別mKRAS新抗原的T細(xì)胞抗原受體（TCR）基因修飾的T細(xì)胞（TCR-T）過繼細(xì)胞療法（ACT）可以用來介導(dǎo)PDA消退[8]。另一項(xiàng)對(duì)PDA中mKRAS和p53中MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ限制性表位鑒定的研究證實(shí)了mKRAS特異性TIL在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤活性[9]，并且與此相關(guān)的一項(xiàng)研究驗(yàn)證了致癌驅(qū)動(dòng)mKRAS可以作為潛在的免疫治療靶點(diǎn)[10]。所以，研究致癌性的mKRAS對(duì)PDA細(xì)胞增殖的特異性，讓其表達(dá)出來的突變蛋白成為一種腫瘤新抗原，并且可以被T細(xì)胞靶向，可以達(dá)到免疫治療PDA的目的。因此，更好地了解mKRAS抗原的加工和呈遞過程，并且推進(jìn)這種方法的廣泛臨床應(yīng)用是目前急需研究的方向，也表明了PDA免疫治療的新發(fā)展方向。

3.2 啟動(dòng)PDA特異性免疫

環(huán)狀環(huán)鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP）合酶（cGAS）是一種胞質(zhì)DNA傳感器，通過產(chǎn)生第二信使cGAMP激活先天免疫反應(yīng)，從而激活干擾素基因刺激因子（STING）。cGAS-STING通路不僅介導(dǎo)對(duì)各種DNA病原體感染的保護(hù)性免疫防御機(jī)制，還可以用來檢測(cè)腫瘤來源的DNA表達(dá)情況，并產(chǎn)生內(nèi)在的抗腫瘤免疫。這一先天免疫細(xì)胞表達(dá)模式識(shí)別受體途徑，包括檢測(cè)病原體相關(guān)分子模式（PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的Toll樣受體（TLR）和cGAS，這一表達(dá)模式導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子和Ⅰ型干擾素（IFN）的表達(dá)，進(jìn)而激活適應(yīng)性抗腫瘤免疫?；熀头暖熣峭ㄟ^促進(jìn)這一表達(dá)模式，使腫瘤對(duì)ICIs治療的敏感性提高，以及促進(jìn)干擾素基因刺激因子（STING）依賴性樹突狀細(xì)胞（DC）的激活，特別是胞質(zhì)腫瘤來源的DNA激活cGAS-STING通路對(duì)于抗腫瘤T細(xì)胞的啟動(dòng)起著至關(guān)重要的作用。因此，激活cGAS-STING通路以啟動(dòng)PDA特異性免疫可以作為PDA免疫治療的新方向。

低劑量的抗癌藥物可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)并提高免疫治療的效果。但這種效應(yīng)的分子基礎(chǔ)仍然難以捉摸。臨床常用的化療和放療的作用方式是通過增加MHC-Ⅰ表達(dá)進(jìn)而與免疫治療起協(xié)同作用。有實(shí)驗(yàn)表明，通過使基因缺失或使用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抗體抑制PCSK9的表達(dá)可以增加腫瘤細(xì)胞表面MHC-Ⅰ蛋白的表達(dá)，引發(fā)并提高細(xì)胞毒性T細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤(rùn)活性[11]。與之類似的，抑制去泛素化酶USP8進(jìn)而重塑已經(jīng)發(fā)生改變的TME可以顯著增強(qiáng)抗PD-1/PD-L1免疫治療的效果。這一療法從機(jī)制上講，USP8抑制通過提升PD-L1的降解，進(jìn)而使PD-L1蛋白豐度增加，USP8抑制還可以通過激活NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)觸發(fā)先天免疫反應(yīng)和MHC-Ⅰ表達(dá)來增加免疫治療的效果?；谝陨线@些機(jī)制，USP8抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1阻斷劑可顯著激活已經(jīng)浸潤(rùn)的CD8+ T細(xì)胞，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[12]。已經(jīng)證明的托泊替康（TPT）也是一種具有明確作用機(jī)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ免疫靶向藥物，TPT是通過升高β干擾素（IFN-β）的表達(dá)或分泌和激活Ⅰ型IFN信號(hào)傳導(dǎo)來刺激PDA細(xì)胞中MHC-Ⅰ的表達(dá)來發(fā)揮作用的[13]。大量諸如此類的研究證據(jù)表明，其他化療藥物（例如依托泊苷、順鉑、紫杉醇和長(zhǎng)春堿）同樣會(huì)誘導(dǎo)IFN-β分泌增加和MHC-Ⅰ表達(dá)升高，這些啟動(dòng)PDA特異性免疫的治療方式為PDA免疫治療提供了新的見解。

現(xiàn)階段的放療可能引起原有的免疫細(xì)胞凋亡，以及聯(lián)合化療及免疫治療在抗腫瘤免疫中也常常受到TME抑制性成分的限制，導(dǎo)致治療的耐藥性，繼而導(dǎo)致治療的失敗。實(shí)際上，雖然在其他轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中已經(jīng)記錄了這種輻射誘導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，證實(shí)了可能會(huì)發(fā)生這樣的結(jié)果，但在PDA患者中尚未明確觀察到這種結(jié)果。因此，放療既不是完全免疫刺激也不是免疫抑制，現(xiàn)在面臨的問題是，需要大量的基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步明確調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的過程或明確TME成分，進(jìn)而使用聯(lián)合治療提高PDA的免疫治療效果。

3.3 PDA疫苗

PDA的典型特征是腫瘤細(xì)胞間和腫瘤細(xì)胞內(nèi)的異質(zhì)性，尤其在表觀遺傳中的表達(dá)顯得特別明顯。新的研究指出，癌癥疫苗可以被用作抗腫瘤免疫治療的新方法，這一途徑在免疫治療中顯示出了非?？捎^的前景，已成為PDA免疫治療的有前途的替代治療方式。傳統(tǒng)的被動(dòng)免疫治療方法有局限性，需要長(zhǎng)期持續(xù)給藥，而癌癥疫苗有多方面優(yōu)勢(shì)。疫苗療法引入作用于癌細(xì)胞的抗原，直接調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)活性，并且使免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期激活以達(dá)到持續(xù)攻擊腫瘤細(xì)胞的目的。尤其可以注意的是，因?yàn)槠浯嬖诟L(zhǎng)久的免疫記憶，疫苗療法可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。癌癥疫苗還包括其他一些傳統(tǒng)免疫抑制劑所不具有的優(yōu)勢(shì)，例如：多作用位點(diǎn)靶向攻擊腫瘤細(xì)胞表面抗原、對(duì)非特異性效應(yīng)特別敏感、治療窗口廣泛、對(duì)其他正常細(xì)胞低毒性等?；谝延械呐R床研究，現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)了多種針對(duì)PDA的常規(guī)疫苗，雖然它們的整體療效仍然不盡如人意。目前可以使用的大部分腫瘤疫苗基本上都是基于細(xì)胞水平的，尤其以DC腫瘤疫苗為代表。DC作為最有效的抗原呈遞細(xì)胞（APC），通過裝載腫瘤表面抗原并重新輸注到患者體內(nèi)來達(dá)到調(diào)動(dòng)自身免疫的作用。與之類似的，mKRAS驅(qū)動(dòng)的PDA患者可以誘導(dǎo)免疫原性，將mKRAS驅(qū)動(dòng)的治療性疫苗與其他方法（例如放化療）或佐劑相結(jié)合，可以規(guī)避一般的免疫抑制并促進(jìn)治療PDA成功。一些基于其他細(xì)胞水平的PDA疫苗，如細(xì)菌、病毒和重組酵母基因疫苗也可將生物活性信息帶到TME中，抑制PDA進(jìn)展?；贒NA的疫苗可作為轉(zhuǎn)染細(xì)胞中抗原編碼的模板。烯醇化酶1（enolase 1，ENO1）、黏蛋白1（MUC1）、存活素和靶向VEGFR-2的DNA疫苗是目前探索的基于DNA的胰腺癌疫苗[14]。雖然各種疫苗作用機(jī)制各不相同，但總體思路都是相同的，都是調(diào)動(dòng)機(jī)體原有的免疫系統(tǒng)以達(dá)到持續(xù)攻擊腫瘤細(xì)胞的目的，是一種新的有前途的治療PDA的方式。

3.4 CD40激動(dòng)劑

CD40激動(dòng)劑是癌癥免疫治療的新機(jī)會(huì)。一項(xiàng)隨機(jī)2期試驗(yàn)表明，使用納武利尤單抗和/或Sotigalimab聯(lián)合吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療一線轉(zhuǎn)移性PDA的105例患者中，Nivo/化療的主要終點(diǎn)達(dá)到了1年總生存率（OS）（57.7%，P=0.006，而以往1年OS為35%，n=34），但Sotiga/化療（48.1%，P=0.062，n=36）或Sotiga/Nivo/化療（41.3%，P=0.223，n=35）未達(dá)到主要終點(diǎn)[15]。這項(xiàng)研究表明，使用CD40激動(dòng)劑可以增加化療聯(lián)合免疫治療的效果。CD40激動(dòng)劑與化療聯(lián)合誘導(dǎo)抗原溢出時(shí)，αCD40引發(fā)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，吉西他濱、白蛋白結(jié)合型紫杉醇和αCD40促進(jìn)cDC1依賴性T細(xì)胞免疫[16]，可以增強(qiáng)常規(guī)化療的效果。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，CD40激動(dòng)劑可以介導(dǎo)T細(xì)胞非依賴性免疫機(jī)制。T細(xì)胞非依賴性抗腫瘤免疫與自身巨噬細(xì)胞的活化及PDA細(xì)胞基質(zhì)的破壞有關(guān)，對(duì)TME進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)是PDA免疫治療的有用方法。還有一項(xiàng)研究表明IL-15和CD40激動(dòng)劑聯(lián)合治療可提高體內(nèi)抗腫瘤效果[17]。綜上所述，這些療法有望達(dá)到PDA免疫治療的目的，使用CD40激動(dòng)劑作為各種藥物起協(xié)同作用的樞紐，進(jìn)而使其他藥物來實(shí)現(xiàn)更好、更持久的臨床反應(yīng)。

3.5 過繼性T細(xì)胞療法（ATCT）

使用患者來源的腫瘤特異性T細(xì)胞在體外擴(kuò)增或者加強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤特異性并對(duì)其進(jìn)行基因修飾，然后重新輸注回患者體內(nèi)，從而調(diào)動(dòng)并激活自身的特異性免疫。這種T細(xì)胞工程療法通常遵循兩種主要方法：通過引入對(duì)特定腫瘤相關(guān)抗原具有特異性的T細(xì)胞受體，或通過為T細(xì)胞配備嵌合抗原受體（CAR），并且這種CAR能夠識(shí)別腫瘤的合成受體。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明T細(xì)胞浸潤(rùn)與改善PDA臨床結(jié)果之間的相關(guān)性提示TIL治療的潛在活性[18]。PDA腫瘤被不同程度的CD4+ 和CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)，這些特殊T細(xì)胞往往位于腫瘤細(xì)胞基質(zhì)區(qū)域內(nèi)。ATCT對(duì)實(shí)體瘤的療效受到腫瘤組織中已有的轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞積累不足的阻礙，但是研究發(fā)現(xiàn)抗原特異性T細(xì)胞中C-X-C趨化因子受體6型（其配體由人和小鼠PDA細(xì)胞及腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞高度表達(dá)）的強(qiáng)制表達(dá)增強(qiáng)了ATCT對(duì)PDA的療效。在用靶向腫瘤相關(guān)抗原上皮細(xì)胞黏附分子的轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞受體或鼠CAR處理的皮下胰腺腫瘤小鼠中，以及在用表達(dá)靶向間皮素的CAR的T細(xì)胞處理的原位胰腺腫瘤或患者來源的異種移植物的小鼠中，T細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)的腫瘤內(nèi)積累，這種效應(yīng)僅在共表達(dá)C-X-C趨化因子受體6型時(shí)才發(fā)揮持續(xù)的抗腫瘤作用[19]。所以使用特異性趨化因子受體修飾腫瘤特異性T細(xì)胞有可能實(shí)現(xiàn)ATCT對(duì)PDA的免疫療效。

嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法和T細(xì)胞受體（TCR-T）療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中帶來了巨大的臨床成就。然而，由于這兩種療法在實(shí)體瘤中受轉(zhuǎn)移細(xì)胞的歸巢、增殖和存活不良的影響，使ATCT并不成功。針對(duì)這些問題，現(xiàn)已經(jīng)提出了各種策略來改善實(shí)體瘤中的過繼性T細(xì)胞活性，例如使用免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行聯(lián)合治療或使用新的轉(zhuǎn)基因表達(dá)技術(shù)以增強(qiáng)T細(xì)胞歸巢，使其發(fā)揮持久性。PDA中mKRAS的高患病率和保守突變特征為開發(fā)具有廣泛泛化性的新抗原靶向TCR-T療法提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)[20]。一份病例報(bào)告強(qiáng)調(diào)了使用ATCT靶向mKRAS新抗原的治療潛力[8]，并且目前正在進(jìn)行該策略的臨床試驗(yàn)。所以使用ATCT可以作為PDA免疫治療的新發(fā)展方向。

3.6 靶向髓系細(xì)胞

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、多形核髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）和單核細(xì)胞MDSC組成的髓樣細(xì)胞是TME的主要成分，尤其是在PDA中，TAM和MDSC對(duì)腫瘤發(fā)生及通過抑制T細(xì)胞的免疫逃避至關(guān)重要。髓系細(xì)胞在TME中的免疫抑制作用，間接說明可以使用靶向髓系細(xì)胞去除限制T細(xì)胞反應(yīng)的抑制因子來達(dá)到PDA免疫治療效果。由于巨噬細(xì)胞的可塑性，TAM靶向治療是將其重新編碼成為抗腫瘤功能的細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)集落刺激因子1/集落刺激因子1受體（CSF1/CSF1R）軸募集并極化免疫抑制TAM。CSF1R是所有巨噬細(xì)胞亞群的主要譜系調(diào)節(jié)因子。PDA腫瘤被CSF1R巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制小鼠中CSF1R表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞浸潤(rùn)增加進(jìn)而使腫瘤負(fù)荷減少，這一發(fā)現(xiàn)提供了靶向TAM可緩解TME免疫抑制的證據(jù)[21]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)小鼠的CSF1R抑制使PDA腫瘤對(duì)PD-1或CTLA-4拮抗劑開始變得敏感[22]，所以免疫檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合TAM調(diào)節(jié)療法可以有效逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥性。

MDSC通過多種機(jī)制發(fā)揮其免疫抑制功能，其中最主要的機(jī)制是TME中必需氨基酸L-精氨酸的消耗。MDSC產(chǎn)生高水平的精氨酸酶1（ARG1），ARG1可以代謝L-精氨酸，使L-精氨酸含量大大降低，進(jìn)而導(dǎo)致T細(xì)胞抑制。在MDSC群體都表達(dá)大量的ARG1酶，過度的消耗L-精氨酸，導(dǎo)致了PDA的進(jìn)展。因?yàn)镸DSC的免疫抑制性，在PDA的TME中靶向這些細(xì)胞是治療方式的一個(gè)新的有效的選擇。小鼠模型的早期工作通過使用唑來膦酸靶向MDSC，唑來膦酸通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9來減少M(fèi)DSC的募集[23]。在PDA小鼠模型中，使用唑來膦酸會(huì)導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)延緩，使小鼠CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)增加。與之類似的，細(xì)胞表面趨化因子受體2

（CXCR2）是一種在中性粒細(xì)胞MDSC上發(fā)現(xiàn)的受體，可調(diào)節(jié)MDSC向TME的募集[24]。在胰腺癌基因工程小鼠模型中，抑制CXCR2表達(dá)使T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，這種療法與免疫治療聯(lián)合使用，或許會(huì)為PDA免疫治療提供新的見解。MDSC也通過PDA腫瘤細(xì)胞來源的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）分泌被募集到腫瘤細(xì)胞中。PDA小鼠模型中GM-CSF的中和導(dǎo)致MDSC募集減少，隨后發(fā)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)減緩[25]。因此，MDSC靶向治療可以部分逆轉(zhuǎn)免疫抑制，或者利用其本身具有的特性聯(lián)合用藥或許會(huì)為PDA免疫治療提供新的治療策略。

4 結(jié)論

PDA是免疫抵抗力最強(qiáng)的實(shí)體瘤之一，這一特征是由其獨(dú)特的表觀遺傳決定的，其中致癌驅(qū)動(dòng)因素（瘤內(nèi)、瘤外因素）在腫瘤發(fā)生的早期起始階段促進(jìn)免疫抑制和對(duì)特殊的T細(xì)胞免疫排斥。PDA患者有缺陷的T細(xì)胞啟動(dòng)方式，解釋了αCTLA-4和αPD-1/PD-L1 ICB治療的臨床失敗。盡管一部分患者具有MSI-H狀態(tài)，但這種PDA患者僅僅是極少數(shù)，而突變負(fù)荷相對(duì)較高的非MSI-H的PDA腫瘤患者對(duì)ICB治療具有廣泛近乎普遍的耐藥。目前為止，增強(qiáng)或修復(fù)T細(xì)胞啟動(dòng)與ICB治療聯(lián)合使用的方式（包括化療、放療和疫苗接種）尚未成功。但我們對(duì)可靶向PDA抗原（包括mKRAS）的理解的進(jìn)步，促進(jìn)目前具有廣泛臨床前景的ATCT策略的發(fā)展。雖然目前臨床實(shí)驗(yàn)大部分未達(dá)到預(yù)期效果，CAR-T和TCR-T療法的活性在PDA中仍未得到證實(shí)，很明顯，單藥免疫療法不太可能在PDA中發(fā)揮作用，但這些實(shí)驗(yàn)也證實(shí)mKRAS是一個(gè)有趣的靶點(diǎn)，大量的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明它可作免疫靶心，以mKRAS為樞紐構(gòu)建新的免疫策略或許可以使PDA的免疫治療邁上新臺(tái)階。

參考文獻(xiàn)

[1] BINNEWIES M，ROBERTS E W，KERSTEN K，et al.

Understanding the tumor immune microenvironment （TIME） for effective therapy[J].Nature Medicine，2018，24（5）：541-550.

[2] HO W J，JAFFEE E M，ZHENG L，et al.The tumour microenvironment in pancreatic cancer clinical challenges and opportunities[J].Nature Reviews Clinical Oncology，2020，17（9）：527-540.

[3] O'EILLY E M，OH D Y，DHANI N，et al.Durvalumab with or without Tremelimumab for patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma：a phase 2 randomized clinical trial[J].JAMA Oncology，2019，5（10）：1431-1438.

[4] JONES S， ZHANG X S，PARSONS W D，et al.Core signaling pathways in human pancreatic cancers revealed by global genomic analyses[J].Science，2008，321（5897）：1801-1806.

[5] YAMAMOTO K，VENIDA A，PERERA R M，et al.Selective autophagy of MHC-Ⅰ promotes immune evasion of pancreatic cancer[J].Autophagy，2020，16（8）：1524-1525.

[6] MCAULIFFW J，CHAN H F，NOBLECOURT L，et al."Heterologous prime-boost vaccination targeting MAGE-type antigens promotes tumor T-cell infiltration and improves checkpoint blockade therapy[J/OL].J Immunother Cancer，2021，9（9）：e003218[2024-04-09].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34479921/.DOI：10.1136/jitc-2021-003218.

[7] FEIG C，JONES J O，KRAMAN M，et al.Targeting CXCL12 from FAP-expressing carcinoma-associated fibroblasts synergizes with anti-PD-L1 immunotherapy in pancreatic cancer[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2013，110（50）：20212-20217.

[8] TRAN E，ROBBINS P F，LU Y C，et al.T-cell transfer therapy targeting mutant KRAS in cancer[J].N Engl J Med，2016，375（23）：2255-2262.

[9] LO W，PARKHURST M，ROBBINS P F，et al.Immunologic recognition of a shared p53 mutated neoantigen in a patient with metastatic colorectal cancer[J].Cancer Immunol Res，2019，7（4）：534-543.

[10] TRAN E，AHMADZADEH M，LU Y C，et al.Immunogenicity of somatic mutations in human gastrointestinal cancers[J].Science，2015，350（6266）：1387-1390.

[11] LIU X J，BAO X H，HU M J，et al.Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer[J].Nature，2020，588（7839）：693-698.

[12] XIONG W J，GAO X L，ZHANG T L，et al.USP8 inhibition reshapes an inflamed tumor microenvironment that potentiates the immunotherapy[J].Nat Commun，2022，13（1）：1700.

[13] WAN S，PESTKA S，JUBIN R G，et al.Chemotherapeutics and radiation stimulate MHC class Ⅰ expression through elevated interferon-beta signaling in breast cancer cells[J/OL].PLoS One，2012，7（3）：e32542（2012-03-01）[2024-04-09].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22396773/.DOI：10.1371/journal.pone.0032542.

[14] CAPPELLO P，ROLLA S，CHIARLE R，et al.Vaccination with ENO1 DNA prolongs survival of genetically engineered mice with pancreatic cancer[J].Gastroenterology，2013，144（5）：1098-1106.

[15] PADRON L J，MAURER D M，O'HARA M H，et al."Sotigalimab and/or Nivolumab with chemotherapy in first-line metastatic pancreatic cancer：clinical and immunologic analyses from the randomized phase 2 PRINCE trial[J].Nat Med，2022，28（6）：1167-1177.

[16] BYRNE K，VONDERHEIDE R.CD40 stimulation obviates innate sensors and drives T cell immunity in cancer[J].Cell Reports，2016，15（12）：2719-2732.

[17] AUDENAERDE J R V，MARCQ E，SCHEIDT B V，et al."Novel combination immunotherapy for pancreatic cancer：potent anti-tumor effects with CD40 agonist and interleukin-15 treatment[J/OL].Clin Transl Immunology，2020，9（8）：e1165（2020-08-15）[2024-04-09].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32821382/.DOI：10.1002/cti2.1165.

[18] FUKUNAGA A，MIYAMOTO M，CHO Y，et al.CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes together with CD4+ tumor-infiltrating lymphocytes and dendritic cells improve the prognosis of patients with pancreatic adenocarcinoma[J].Pancreas，2004，28（1）：26-31.

[19] LESCH S，BLUMENBERG V，STOIBER S，et al.T cells armed with C-X-C chemokine receptor type 6 enhance adoptive cell therapy for pancreatic tumours[J].Nat Biomed Eng，2021，5（11）：1246-1260.

[20] RECH A J，BSLLI D，MANTERO A，et al.Tumor immunity and survival as a function of alternative neopeptides in human cancer[J].Cancer Immunol Res，2018，6（3）：276-287.

[21] CANDIDO J B，MORTON J P，BAILEY P，et al.CSF1R+ macrophages sustain pancreatic tumor growth through T cell suppression and maintenance of key gene programs that define the squamous subtype[J].Cell Reports，2018，23（5）：1448-1460.

[22] ZHU Y，KNOLHOFF B L，MEYER M A，et al.CSF1/CSF1R blockade reprograms tumor-infiltrating macrophages and improves response to T-cell checkpoint immunotherapy in pancreatic cancer models[J].Cancer Res，2014，74（18）：5057-5069.

[23] MELANI C，SANGALETTI S，BARAZZETTA F M，et al."Amino-biphosphonate-mediated MMP-9 inhibition breaks the tumor-bone marrow axis responsible for myeloid-derived suppressor cell expansion and macrophage infiltration in tumor stroma[J].Cancer Res，2007，67（23）：11438-11446.

[24] HIGHFILL S L，CUI Y，GILES A J，et al.Disruption of CXCR2-mediated MDSC tumor trafficking enhances anti-PD1 efficacy[J].Science Translational Medicine，2014，6（237）：237ra67.

[25] PYLAYEVA-GUPTA Y，LEE K，HAJDU C，et al.Oncogenic Kras-induced GM-CSF production promotes the development of pancreatic neoplasia[J].Cancer Cell，2012，21（6）：836-847.

（收稿日期：2024-04-28） （本文編輯：陳韻）