[摘要]羥基磷灰石人工骨是最有前途的生物醫(yī)用材料之一，在骨科領域和藥物釋放方面有著廣泛的應用和研究。然而單獨的羥基磷灰石脆性高，降解速度慢，限制了其在臨床上的使用。聚合物在結構上與細胞外基質類似，具有良好的生物相容性，可調控的生物降解性。羥基磷灰石/殼聚糖復合材料具有良好的生物相容性和合適的力學性能，逐漸成為骨修復生物材料研究的熱點。本文綜述了羥基磷灰石/殼聚糖復合材料的制備及其在骨組織再生中的應用，并對羥基磷灰石/殼聚糖復合材料的研究發(fā)展方向進行展望。

[關鍵詞]羥基磷灰石；殼聚糖；復合材料；生物材料；藥物遞送

[中圖分類號]R681" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）03-0189-04

Preparation of Hydroxyapatite/Chitosan Composite and Its Application in Bone Tissue Regeneration

PENG Ximing1， ZHOU Chuchao2， YANG Yanqing2

（ 1.Department of Medicine， Medical College of Wuhan University of Science and Technology， Wuhan 430065， Hubei， China; 2.Department of Plastic Surgery， Wuhan Third Hospital， Tongren Hospital of Wuhan University， Wuhan 430060， Hubei， China ）

Abstrat： Hydroxyapatite （HA） artificial bone is one of the most promising biomedical materials and has been widely used and studied in the field of orthopedics and drug delivery. However， hydroxyapatite alone has high fragility and slow degradation， which limits its clinical use. The polymer is structurally similar to the extracellular matrix， has good biocompatibility， and can be regulated for biodegradability. Hydroxyapatite/chitosan composite has gradually become a research hotspot for bone repair biomaterials due to its good biocompatibility and suitable mechanical properties. This article reviews the preparation of hydroxyapatite/chitosan composite and its application in bone tissue regeneration. The research and development of hydroxyapatite/chitosan composites are also prospected.

Key words： hydroxyapatite; chitosan; composite materials; biomaterial; drug delivery

目前，因感染、腫瘤、外傷性骨折和退行性疾病導致骨缺損疾病的患者數(shù)量正逐年上升，采用生物材料進行骨缺損修復的需求也越來越大。統(tǒng)計數(shù)據表明，從2016年到2021年，全球生物材料市場的費用從709億美元增長至1 491.7億美元[1]。骨缺損修復的金標準是自體骨移植，但其存在供體有限、多次手術等弊端，同種異體骨移植存在免疫排斥反應、疾病傳播風險等不足受到了限制。因此，開發(fā)出更好的技術和替代材料迫在眉睫。近年來，各種生物材料，如金屬、生物聚合物、生物活性玻璃、可注射水泥、磷酸鈣和復合材料已被廣泛應用于骨組織工程[2]。

磷酸鈣是骨的主要無機成分（約60%），也是牙釉質的主要成分（約90%），它是天然骨移植的替代品，以不同的形式存在，如粉末、顆粒、陶瓷、水泥和涂層[3]。根據溶解性能，磷酸鈣的降解率大小順序為：一水合磷酸鈣＞磷酸四鈣≈α-磷酸三鈣＞二水磷酸二鈣＞磷酸八鈣＞β-磷酸三鈣＞缺鈣羥基磷灰石＞羥基磷灰石（HA）＞氟磷灰石（FA）。在這些磷酸鈣中，羥基磷灰石（Hydroxyapatite，HA）在生理條件下具有良好的穩(wěn)定性，能夠整合到相應的骨結構中促進骨再生，因此成為了生物醫(yī)學應用中最常用的磷酸鹽材料[4]。然而，羥基磷灰石的力學性能較差，其在生物醫(yī)學領域的應用目前僅限于粉末和金屬材料上的涂層。通過分析天然骨組織的結構和化學成分，構建仿生化合物可能在一定程度上能提高生物材料的機械性能[5]。

殼聚糖（Chitosan，CS）是一種天然氨基多糖，具有活性羥基和氨基官能團，具有優(yōu)異的生物學性能和反應活性，而且其分子結構與膠原蛋白相似，可以用來模擬細胞外基質，已廣泛應用于骨組織工程領域。近年來，圍繞HA/CS復合材料進行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)HA/CS復合材料不僅可以作為骨再生的支架，還可以作為藥物載體。該文對HA/CS復合材料的制備方法、在骨組織再生中的應用進行綜述，旨在為HA/CS材料的生物醫(yī)學應用提供新的思路。

1" 羥基磷灰石與殼聚糖的基本特點

羥基磷灰石（HA）是一種天然存在的磷酸鈣，是人體骨骼中數(shù)量最多的無機成分。骨骼的無機礦物由離子取代的HA晶體組成，該晶體是由碳酸化磷灰石結構中的磷酸根離子或羥基取代碳酸根離子形成。羥基磷灰石的化學式為Ca5（PO4）3（OH）2，鈣磷比為1.67，每個晶化單元為六方晶系，含有的羥基可以被氟化物、氯化物或碳酸根取代，分別生成氟磷灰石、氯磷灰石或碳酸磷灰石。

殼聚糖（CS）是由β-（1，4）連接的N-乙酰氨基葡萄糖單元組成的線型聚合物，通過化學或酶促反應從甲殼素的去乙酰化中獲得，當脫乙酰度達到50%左右時，稱為殼聚糖。殼聚糖可在酸性介質中發(fā)生溶解，含有的氨基和羥基使其成為一種高活性的多糖，具有一定的陽離子特性，可以與帶負電荷的有機分子相互作用。因此，殼聚糖具有良好的生物相容性、生物降解性、生物活性、抗菌性能和低生物毒性，并且其分子結構具有良好的熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，這些特性使殼聚糖在生物醫(yī)學領域具有廣泛的應用前景。

2" 羥基磷灰石／殼聚糖復合材料的制備

2.1 溶液共混法：制備HA/CS復合材料最簡單的方法是將HA顆粒與CS溶液進行混合，在不同的條件下進行處理，制備成一定的形狀和尺寸。Ait Said H等[6]采用固液混合法制備了羥基磷灰石/殼聚糖/環(huán)丙沙星復合材料，制備的復合材料的抗壓強度1～6 MPa，與松質骨的抗壓強度相當，且具有良好的抗菌性能，有望成為骨修復和治療骨感染的理想材料。Ying R等[7]通過共沉淀法制備了均質分散的納米羥基磷灰石（nHAP）膠體溶液，再與制備的殼聚糖/乙酸溶液進行混合冷凍干燥制備了不同nHAp含量的nHAp/CS復合支架，支架顯示出良好的細胞附著，生物相容性和成骨分化性能。Szcze? A等[8]采用濕化學法制備了HA納米晶體，加入殼聚糖水溶液中，微波輻射下制備的HA/CS納米結構復合材料具有一定的粘彈性，可以防止顆粒遷移到周圍組織中，是一種具有良好生物活性和骨傳導性的可吸收骨替代材料。

2.2 蒸發(fā)鑄造法：蒸發(fā)鑄造法是通過澆鑄和蒸發(fā)的方法將一種或多種溶劑從聚合物中蒸發(fā)，通過沉淀形成膜。Xianmiao C等[9]采用溶劑澆鑄和蒸發(fā)制備了不同配比的HA/CS復合膜，觀察到羥基磷灰石保持納米尺寸并均勻分布在復合膜中，細胞實驗表明復合膜具有良好的生物相容性，是可生物降解GBR膜的一種優(yōu)良材料。Li X等[10]也采用澆鑄和溶劑揮發(fā)法制備了一系列納米羥基磷灰石nHA/CS交聯(lián)復合膜，通過改變復合膜中nHA的含量，可獲得吸水率為830%～1800%，拉伸強度為30～73 Mpa的復合膜，細胞實驗表明復合膜無明顯細胞毒性，可以作為骨組織工程應用的載體。

2.3 涂層法：涂層法也稱為電化學沉積，通常用于制備生物醫(yī)學應用的復合生物材料。基于磷酸鈣和殼聚糖聚合物的復合材料可以通過電化學方法制備成涂層，沉積HA顆粒和CS大分子。Yan L等[11]采用電化學沉積，利用殼聚糖在鈦表面原位共沉積制備了HA-CS-NPs和Ag-NPs的復合涂層，發(fā)現(xiàn)該復合涂層能快速誘導磷灰石生成，具有良好的生物活性。與對照組相比，復合涂層的抗磨性能和抗菌性能得到了提高。Karimi N等[12]采用涂層法制備了不同濃度殼聚糖增強羥基磷灰石-氧化石墨烯（CS-GO-HA）復合涂層，發(fā)現(xiàn)0.5 mg/ml殼聚糖電沉積的三元復合涂層成功地改善了材料的生物活性和細胞活性，具有良好的骨植入應用前景。雖然涂層法在體外被發(fā)現(xiàn)是有效的，但制備的復合支架在用作涂層劑時仍面臨著各種限制。理想的種植體涂層必須滿足特定的要求，如良好的生物相容性、生物活性、足夠的表面粗糙度、孔隙率、機械性能以及骨整合性能。同時，在種植體整合和整個骨愈合過程中，包覆劑必須逐漸降解，而涂層植入物在人體條件下的降解過程相關研究較少。

2.4 共沉淀法：共沉淀法是將羥基磷灰石的前驅液與殼聚糖溶液混合，調整合適的溫度和pH，使羥基磷灰石和殼聚糖析出。Yamaguchi I等[13]采用共沉淀法制備了均勻納米結構的殼聚糖/羥基磷灰石復合材料，其具有良好的機械彈性，可以形成各種不同的形狀，在飽和水蒸汽中進行熱處理可以提高機械強度。Zima A等[14]開發(fā)了一種在室溫下逐步共沉淀的方法，制備的不同殼聚糖含量的HA/CS顆粒（CS含量分別為17wt%和23wt%）具有優(yōu)異的機械強度和化學穩(wěn)定性。Chen J等[15]將殼聚糖溶液與包裹淫羊藿苷（ICA）的乙醇溶液混合，在高壓靜態(tài)微膠囊系統(tǒng)下制備了ICA/HA/CS復合微球，發(fā)現(xiàn)成骨細胞在復合微球周圍表現(xiàn)出較好的促進成骨細胞黏附和增殖的能力，可以推測以殼聚糖為載體的復合微球在骨缺損修復中具有潛在的應用前景。

2.5 3D打印：在整形外科領域，三維生物打?。?D打?。┗蛟霾闹圃旒夹g是制備生物材料最有前途的未來趨勢之一。3D生物打印是對生物材料的逐層沉積，具有較高的結構復雜性和設計靈活性，能夠使生物材料精確地分布在三維空間中，來更好地模擬天然組織。3D打印技術分為熔融打印、噴墨打印、擠出式生物打印、生物繪圖。熔融打印是用于快速成型、建模和制造的最古老的3D打印技術，它在提高尺寸精度、材料質量、減少制造時間等方面有著明顯的優(yōu)勢[16]。噴墨打印，也稱按需打印或逐點生物打印，是基于天然或合成生物墨滴沉積的非接觸復制方法，在生物材料的3D打印方面有著良好的應用前景[17-18]。擠出式生物打印是生物醫(yī)學應用中最常用的3D打印方法之一，它是通過螺絲、活塞或使用加壓空氣通過機械力的形式以可控的方式連續(xù)擠出[19-20]。生物繪圖是另一種用于生物制造和組織工程的增材制造技術，它基于高能光源或長波長激光，使用不同的注射器擠出管狀或橢圓形的材料，來進行生物活性材料的快速成型[21]。Demirtas TT等[22]將殼聚糖溶液與納米羥基磷灰石的復合材料結合再與細胞混合進行3D打印，獲得了良好的機械性能和高活性的細胞平臺。Zafeiris K等[23]采用噴墨打印制備了羥基磷灰石/殼聚糖晶格狀微結構支架，其孔隙率和互連性與天然骨組織接近。Yousefiasl S等[20]采用擠出式生物打印制備了海藻酸鹽和羥基磷灰石取代的殼聚糖納米復合支架，Chit/Alg/5HA支架具有合適的孔隙率和平均孔徑，而且具有更高的細胞活力和成骨分化潛力，是骨缺損修復的優(yōu)良材料。

3" 羥基磷灰石/殼聚糖復合材料在骨組織再生中的應用

3.1 金屬離子摻雜羥基磷灰石/殼聚糖復合材料：骨礦物是基于結晶度較差的碳酸鹽磷灰石和其他磷灰石的取代基類似物形成的，因此羥基磷灰石與骨組織的修復密不可分。近年來，羥基磷灰石結構中的金屬離子取代已引起人們的廣泛研究，包括鋅、銅、銀、鐵、鉀、鎂、鈉、鉛、鍶等。Saravanan S等[24]通過冷凍干燥技術在殼聚糖中引入銀離子制備了CS/nHAp/nAg復合支架，體外抗菌實驗表明，復合支架對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有較好的抗菌活性，而對大鼠成骨細胞和人骨肉瘤細胞無生物毒性，表明該復合支架在骨重建中具有控制種植體相關細菌感染的潛力。Mansour SF等[25]采用微波輔助共沉淀法在HA中摻雜Ag+和Mg2+制備納米羥基磷灰石/殼聚糖復合材料，其形狀、尺寸和結晶度與天然骨相似，并發(fā)現(xiàn)Ag+的加入提高了其抗菌作用，Mg2+加入提高了其力學性能（最大抗壓強度約為15 Mpa）。Afifi M等[26]利用鑄造技術制備了含有羥基磷灰石與殼聚糖摻雜Mg/Sr的生物復合材料，其具有良好的生物相容性和降解性能，隨著鎂離子濃度的增加，抗壓強度由（7.17±1.1） Mpa提高到（15.1±1.5） Mpa。Panda S等[27]利用冷凍干燥法制備了鍶摻雜羥基磷灰石/殼聚糖（SrHA/CS）納米雜化支架，其與人骨髓間充質干細胞具有良好的細胞相容性、良好的黏附性，且支架中釋放出的Sr2+增強了堿性磷酸酶活性、細胞外基質礦化以及成骨相關的I型膠原和堿性磷酸酶的表達水平，促進了骨組織再生。Ressler A等[28]采用選擇性激光熔融法制備了鍶-硒-鋅-鎂羥基磷灰石復合材料，其具有良好的抗壓強度（30.25 Mpa）和較大的孔隙度，對細胞附著和增殖具有促進作用。Huang Z等[29]采用沉淀法和冷凍干燥法制備了鍶/殼聚糖/羥基磷灰石/去甲斑蝥素復合物，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，BiSrHA/CS復合材料具有良好的抗腫瘤、抗感染和成骨性能。

3.2 羥基磷灰石/殼聚糖復合給藥系統(tǒng)：骨感染疾病的治療是一個復雜而漫長的過程，傳統(tǒng)的治療方法包括長期全身用藥和手術切除[30]。然而，研究表明長期大劑量使用藥物會抑制骨吸收而引起一定的副作用，藥物載體的設計可以顯著改善骨感染疾病的治療[31]，它能在一定時間內抵達目標部位，達到足夠的藥物濃度，而不會產生全身毒性。HA因其尺寸可控、表面活性高、易于修飾等優(yōu)點而被作為傳遞各種生物活性分子的藥物載體[32]。Uskokovic V等[33]通過在藥物表面涂覆殼聚糖來克服HAP納米顆粒中小分子的突然釋放，并在3周的時間內促進了零級釋放動力學，符合骨髓炎抗生素治療的臨床最佳范圍。Ding R[34]采用微加工技術和乳化法制備HA/CS微球并負載聚乙烯亞胺/骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（PEI-pBMP2）復合體，形成了一種新型GAM系統(tǒng)，其最大負載量達到（59.79±1.85）%，并且可以緩慢地控制質粒釋放，釋放效果長達21 d，而貼附在復合體上的細胞也可以吸收質粒，導致靶蛋白持續(xù)分泌，從而高效促進骨再生。Gao H等[35]采用共沉淀法制備了米諾環(huán)素-羥基磷灰石/殼聚糖（Mino-HA/CS）復合材料，第2天發(fā)現(xiàn)復合材料以持續(xù)和受控的方式釋放安全劑量的米諾環(huán)素長達28 d，抗菌實驗表明其對金黃色葡萄球菌和牙齦卟啉單胞菌具有良好的抗菌活性。與對照組相比，Mino-HA/CS能有效促進成骨細胞的生長，促進牙周骨再生。有學者通過上頜骨再生的交聯(lián)技術制備了負載多西環(huán)素（DX）的HA/CS復合纖維，對DX的體外控釋性能進行定量研究，發(fā)現(xiàn)HA的濃度決定了DX的控釋特性[35]。

4" 小結和展望

由單一化合物組成的傳統(tǒng)生物材料在物理化學和生物學特性方面存在一些缺點，限制了其在生物醫(yī)學領域的應用。目前，創(chuàng)造有機/無機植入材料來模擬骨組織用于骨缺損修復是骨組織工程中的主要挑戰(zhàn)之一。通過改變復合材料的制備方法，可以獲得與天然骨組織最相似的HA/CS復合材料，并且其孔隙率、生物相容性、生物降解能力也得到了改善。與傳統(tǒng)制備技術相比，三維生物打印等先進技術的發(fā)展使復合支架的制備具有可控的特性（內部結構、孔隙度和互連性）和高度復雜的結構，已成為組織工程領域的重要工具。羥基磷灰石是一種具有獨特結構的生物材料，通過摻雜金屬離子，可以改善其生物學特性和提高機械性能。摻雜其他金屬，如稀土金屬（鑭、鈰、鈀、釹和釤）和多離子取代物可能為原位治療應用提供新的方法。

近年來，HA/CS復合材料作為藥物輸送系統(tǒng)引起了研究者的廣泛關注。藥物輸送系統(tǒng)的有效性取決于各種參數(shù)，如微結構（比表面積、滲透性和孔隙率）、載體基質的降解及藥物溶解性。然而，藥物分子與HA/CS載體表面之間相互作用的機制尚未得到驗證，仍需繼續(xù)研究，來開發(fā)出更適合的復合材料作為藥物輸送系統(tǒng)。

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[收稿日期]2023-09-21

本文引用格式：彭晰明，周楚超，楊艷清.羥基磷灰石/殼聚糖復合材料的制備及其在骨組織再生中的應用[J].中國美容醫(yī)學，2025，34（3）：189-193.