楊惠娟

[關(guān)鍵詞] 抗腫瘤藥物;脂質(zhì)體;發(fā)展

[中圖分類號(hào)] R979.1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1004-8650(2009)12-214-02

化療作為某些腫瘤的主要治療手段和多數(shù)腫瘤的輔助治療方法已經(jīng)取得長(zhǎng)足的進(jìn)展,但是許多有效的化療藥物因?yàn)槎靖弊饔么?易損害正常的組織和細(xì)胞,嚴(yán)重限制了其在腫瘤治療中的應(yīng)用[1]。而脂質(zhì)體劑型的出現(xiàn),在抗腫瘤藥物的研究中具有劃時(shí)代的意義。在脂質(zhì)體的抗腫瘤藥物制劑方面有很多科學(xué)家進(jìn)行了廣泛的研究,取得了很多成績(jī)。

1脂質(zhì)體研究進(jìn)展

1.1脂質(zhì)體制劑是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層中的一種超微型球狀載體制劑, 具有以下優(yōu)點(diǎn)[2]: ①這種載體能保護(hù)被包裹藥物并能有效地控制藥物釋放;②通過(guò)改變脂質(zhì)體大小和電荷,可以控制藥物在組織內(nèi)的分布與在血液中的清除率;③可用單克隆抗體等配體修飾脂質(zhì)體,使其定向作用于病變部位即藥物導(dǎo)彈;④脂質(zhì)體進(jìn)入人體內(nèi)后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬,能激活機(jī)體的自身免疫功能,并使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中累積,從而提高治療指數(shù),減少治療劑量和降低毒性;⑤脂質(zhì)體本身對(duì)人體無(wú)毒性和免疫抑制作用。

1.2為提高抗腫瘤脂質(zhì)體藥物的靶向性,近年來(lái)開(kāi)發(fā)了新型脂質(zhì)體藥物,如隱形脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體、敏感型脂質(zhì)體等。眾所周知,傳統(tǒng)脂質(zhì)體在體內(nèi)很容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別和吞噬,可能還沒(méi)有到達(dá)靶區(qū),就已經(jīng)被機(jī)體清除掉了。隱形脂質(zhì)體技術(shù),指的是使脂質(zhì)體表面覆蓋著一層聚乙二醇凝膠,它可以成功地避免免疫系統(tǒng)的吞噬和破壞并且,若長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的粒徑小于它可以有效地穿透腫瘤區(qū)的血管,富集于腫瘤區(qū),這樣就改變了藥物在體內(nèi)的分布,降低了毒性?，F(xiàn)在已成功開(kāi)發(fā)了多柔比星脂質(zhì)體注射液。與普通多柔比星制劑相比,清除率減少,分布容積減少,而腫瘤部位的藥物濃度卻增加了一倍[3]。主要用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌和獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)的卡波氏肉瘤。另外,阿霉素?zé)崦糁|(zhì)體現(xiàn)已進(jìn)人臨床期。

2抗癌藥物脂質(zhì)體的應(yīng)用

2.1脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物載體具有能增加與腫瘤細(xì)胞的親和力,克服耐藥性,增加藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的攝取量,降低用藥劑量,提高療效,降低毒副作用的特點(diǎn)[4]。由于腫瘤細(xì)胞中含有比正常細(xì)胞較高濃度的磷酸酶及酰胺酶,因此如將抗癌藥物包制成脂質(zhì)體,不僅由于酶解使藥物容易釋出,而且亦可促使藥物在腫瘤細(xì)胞部位特異地蓄積。脂質(zhì)體還可以用作阿糖胞苷的緩釋和控釋系統(tǒng),由于脂質(zhì)體或已吞噬載有脂質(zhì)體藥物的巨噬細(xì)胞不斷地釋放藥物,從而延長(zhǎng)了藥物在血中保持有效治療作用濃度的時(shí)間。另外,放射菌素D、多粘菌素D、柔紅霉素、氨甲蝶呤、順鉑等均可制成脂質(zhì)體,從而降低藥物的毒性,提高抗腫瘤活性[6]。

2.2鑒于脂質(zhì)體本身特異性不強(qiáng),要使其分布到特異性靶器官,就需在脂質(zhì)體雙層上掛上修飾劑,制成免疫脂質(zhì)體。Pardridge報(bào)道[6],將柔紅霉素包裹在PEG化的免疫脂質(zhì)體內(nèi);靜注后隨著時(shí)間的推移,腦的分布容積增大,24 小時(shí)后超過(guò)200μl/g,這樣藥物劑量就可以增加。柔紅霉素的免疫脂質(zhì)體生物活性物質(zhì),如多肽、ATP、酶等宜用逆向蒸發(fā)法制得腦硫脂脂質(zhì)體。腦硫脂不但增強(qiáng)了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性,而且還改變了體內(nèi)分布,在CNS 中分布廣泛,下丘腦、腦干、紋狀體、脊髓中均有較多分布。近年來(lái),有報(bào)道可以利用葉酸受體等共軛修飾阿霉素脂質(zhì)體提高其針對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞治療的靶向性。

3小結(jié)與展望

抗腫瘤藥物的脂質(zhì)體制劑是很有發(fā)展前景的治療系統(tǒng),由于它對(duì)腫瘤組織具有靶向性和緩釋性,在腫瘤組織能保持較高的藥物濃度,持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng),全身吸收藥量較少,減少了抗腫瘤藥物的副作用,顯示了其特有的優(yōu)越性。發(fā)展脂質(zhì)體作為長(zhǎng)循環(huán)平臺(tái),開(kāi)發(fā)新的、在腫瘤局部高濃度聚集藥物的各種脂質(zhì)體制劑,尤其是脂質(zhì)體多種新型制劑將是改進(jìn)抗腫瘤藥物的新趨向。

參考文獻(xiàn):

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[3] Bader P,Schilling F,Schlaud M,etal.Expression analysis of multidrug resistance associated genes in neuroblastomas[J].Oncol Rep,1999,6(5):1143-1146.

[4] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典(二部)[S].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:附錄74.

[5] 胡英.陽(yáng)離子膜融合脂質(zhì)體的細(xì)胞轉(zhuǎn)染機(jī)制及其保護(hù)作用[J].中國(guó)藥學(xué)雜志, 2004,39(12):944-946.

(收稿日期2009-09-12)