黃治官　郝選明

摘要：心肌能量代謝(MEM)障礙與慢性心力衰竭(CHF)發(fā)生發(fā)展相伴，與病理性心肌肥厚及心功能異常密切相關。剖析了CHF病人的MEM特征，綜述了CHF的MEM信號分子及調(diào)控通路的研究進展，以及運動干預對CHF患者的MEM相關信號調(diào)控通路的影響。心肌中AMPK、PGC-1α、PKB/Akt及HIF-1α等通過多條通路，相互協(xié)調(diào)地調(diào)控MEM。針對CHF的運動干預可影響心肌代謝信號分子，對緩解CHF的能量代謝障礙可能有重要作用，這將是防治CHF的新思路。

關鍵詞：運動生理學；心血管疾??；慢性心力衰竭；心肌能量代謝調(diào)控；運動干預；綜述

中圖分類號：G804.7文獻標識碼：A文章編號：1006-7116(2009)04-0108-05

Chronically failing myocardial energy metabolism regulation and exercising

HUANG Zhi-guan，HAO Xuan-ming

（School of Physical Education，South China Normal University，Guangzhou 510006，China）

Abstract: Myocardial energy metabolism (MEM) disorder and chronic heart failure (CHF) are concurrently happening and developing, closely related to pathological myocardial hypertrophy and cardiac dysfunction. The authors dissected the MEM characteristics of CHF patients, and gave an overview of progress made in researches on CHF patients MEM signaling molecules and regulating paths, as well as the effects of exercising intervention on CHF patients MEM related signal regulating paths. In cardiac muscle AMPK, PGC-1α, PKB/Akt and HIF-1α regulate MEM harmoniously via multiple paths. Exercising intervention of CHF patients may affect MEM signaling molecules and play an important role in abating CHF patients MEM disorder, which will be a new idea for preventing CHF.

Key words: sports physiology；cardiovascular disease；chronic heart failure；myocardial energy metabolism regulation；exercising intervention；overview

據(jù)估計，全世界CHF(慢性心力衰竭)患者近2 300萬人，其發(fā)病率和死亡率高，造成龐大的社會經(jīng)濟損失，已成為21世紀最重要的心血管病癥[1]。與能量代謝障礙相伴的心室重構被認為是CHF的主要病理生理學機制，心衰(HF)心肌中高能磷酸化合物檢測已經(jīng)證實這一點[2]。藥物干預CHF患者心肌能量代謝(MEM)相關信號分子及通路，是目前CHF臨床治療研究熱點。通常細胞內(nèi)代謝信號的變化出現(xiàn)在疾病的早期階段[3]，所以弄清CHF發(fā)生及其發(fā)展早期心肌細胞能量代謝相關信號通路及運動的影響機制，對運動干預CHF的發(fā)展有重要意義。

1CHF心肌能量代謝

心臟是一個“雜食家”，可利用多種能源底物，如游離脂肪酸(FFA)、葡萄糖(Glu)、乳酸、丙酮酸和氨基酸。正常心肌細胞周圍的毛細血管豐富，氧供充足，橫管粗大，肌紅蛋白、線粒體、細胞色素等都比骨骼肌豐富，因此90％的ATP由氧化磷酸化途徑產(chǎn)生，其中FFA優(yōu)先利用以提供心肌所需能量的60%~90%[4]，但是在心肌缺血缺氧時糖酵解成為產(chǎn)生ATP的主要途徑以代償有氧代謝障礙。CHF心肌代謝受激素、心臟負荷、能源底物和氧供等多因素影響，最后出現(xiàn)能量代謝失代償：1)部分原因是線粒體功能障礙，但是否有線粒體功能和效率的明顯變化還尚未確定[5]。2)代謝底物Glu氧化增加，可提高能源的使用效率，這是對缺血性CHF的有利補償，相比之下I型糖尿病患者心肌中，Glu攝取減少，PPARα激活，F(xiàn)FA氧化為主，積累的FFA減少[6]。由于氧化Glu比氧化FFA的氧耗成本低，所以抑制FFA攝取或氧化有利于糖尿病并發(fā)性CHF患者的治療；3)ATP儲備異常。通常需要能源時，CK(磷酸肌酸)迅速催化CP和ADP生成ATP與C，CP/ATP被用作衡量能量平衡，發(fā)生CHF時這個比率和ATP的流通紊亂。4)毛細血管的密度是心肌能量利用另一因素。HF心臟肥大重塑后血管生成無法跟上，單位質(zhì)量的心肌毛細血管及線粒體數(shù)目減少，使氧的彌散間距增大和氧利用能力降低，故心肌缺血缺氧，加劇MEM障礙[7]。5)心肌肌球蛋白MHC由較快的α-MHC型變?yōu)棣?MHC型，MHC ATPase酶活性減弱，ATP利用效率下降。在底物利用、氧供、ATP產(chǎn)生、轉運、利用等多環(huán)節(jié)產(chǎn)生代償性變化的同時，相關代謝基因及蛋白產(chǎn)生變化，最后出現(xiàn)能量失代償。

2CHF心肌能量代謝信號調(diào)控通路

2.1AMPK相關的信號調(diào)控通路

AMPK由兩個α亞單位(α1、α2)、兩個β亞單位(β1、β2)和3個γ亞單位(γ1、γ2、γ3)組成，其中α亞基起催化作用，β和γ亞基在維持三聚體穩(wěn)定性和作用底物特異性方面起重要作用[8]。在HF缺血缺氧狀態(tài)下，AMP/ATP比值顯著增高使AMPK激活，同時抑制AMPK的去磷酸化使AMPK保持磷酸化形式；上游的AMPKK(如腫瘤抑制性激酶LKB1)也可激活AMPK，通常保持活性的LKB1-STRAD-MO25復合體使AMPKα持續(xù)磷酸化，它們的作用位點都是磷酸化AMPKα亞基172位蘇氨酸[9]。另外細胞內(nèi)鈣離子增多通過激活CaMKKβ使AMPK磷酸化，在受損組織中釋放的核苷酸通過Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性的蛋白激酶而非AMP/ATP比值來激活內(nèi)皮細胞中的AMPK[10]。AMPK通過作用GLUT4(Glu轉運子4)增加心肌細胞Glu的攝入：一方面通過AMPK/GEF/MEF途徑增加GLUT4的表達[11]；另一方面促進心肌細胞內(nèi)GLUT4向膜的轉位使Glu攝取增加。AMPK可以通過抑制mTOR[12]/p70S6K來降低p70S6K介導的磷酸化而緩解對IRS1的抑制，從而加強胰島素依賴的PI3K/PKB/Akt激活，恢復心肌細胞的胰島素依賴的糖代謝途徑。另外AMPK還可以通過抑制糖原合成激酶-3β(GSK-3β)減少糖原合成和抑制糖異生[13]，為糖酵解提供更多的Glu。

AMPK也調(diào)節(jié)心肌FFA的代謝。一方面，促進FFA轉移酶FAT/CD36向膜的轉位，增加FFA的轉運；另一方面，通過磷酸化ACC第79位蘇氨酸而抑制ACC活性，同時可磷酸化和活化丙二酸單酰輔酶A脫羧酶(MCD)，導致丙二酸單酰輔酶A濃度下降，減輕對CPT-1的抑制[9]，從而增加FFA的氧化而改善CHF心肌FFA的積累。此外，有研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌中AMPK通過一些未知的信號途徑調(diào)節(jié)PGC-1α[14]，進而發(fā)揮PGC-1α在調(diào)控FFA代謝和線粒體功能上的作用。心肌中AMPK是否能激活PGC-1α還未見報道。可見，AMPK通過相關代謝通路直接和間接調(diào)控心肌代謝。但是由于AMPK上調(diào)的心肌中，F(xiàn)FA代謝可能會抑制心肌Glu的有氧代謝，這就造成了心肌糖酵解相對旺盛與糖有氧氧化受抑制之間的矛盾，結果使心肌中質(zhì)子和乳酸積累，可能進一步惡化能量代謝。所以總體上AMPK的激活調(diào)控心肌代謝是有利還是不利，尚無定論。

2.2PGC-1α相關的信號調(diào)控通路

人類PGC-1基因位于染色體4p15.1上。PGC-1家族共有3個成員PGC-1α、PGC-1β和PGC相關輔激活因子(PRC)[15]。PGC-1α是第1個成員，主要表達于一些線粒體含量高和氧化代謝活躍的組織，如心肌、骨骼肌、腎臟、肝臟及棕色脂肪組織，是PPARγ、PPARα、NRFs、ERRs(雌激素介導性受體)等核受體的協(xié)同激活子。PGC-1α是心臟代謝和作功必不可少的調(diào)控子。介導心臟作功增加的信號轉導通路(如高血壓、主動脈縮窄、HF等)都會通過MEF2刺激PGC-1α表達，通過細胞周期蛋白依賴性激酶-9(Cdk9)抑制PGC-1α表達[16]。鈣依賴性磷酸化使MEF2激活，并與2/組蛋白去乙酰酶(HDACs)分離。Cdk9脫離內(nèi)源性抑制劑而被激活。PGC-1a與核呼吸因子NRFs(NRF1和NRF2)結合調(diào)節(jié)mtTFA及線粒體生物活性，如Cyt C、COX、ATP合成酶及呼吸鏈合成酶亞單位等[17]；PGC-1a與PPARa共活化可以調(diào)節(jié)FAO，包括：FFA攝取和酯化相關的LPL、CD36/FAT、FATP1、FACS-1、FABP；Glu氧化相關的PDK4、GLUT4；線粒體或過氧化物體β氧化相關的MCAD、LCAD、VLCAD、M-CPT1(CPTβ)、ACO、雙功能酶及MCD；解偶聯(lián)蛋白UCP3和UCP2[18]，并降低NF-Κb、AP-1、Egr-1等調(diào)控氧化還原轉錄因子的基因表達；PGC-1a與ERRa(雌激素介導性受體)結合則同時發(fā)揮以上兩種調(diào)節(jié)功能。在病理性心肌肥厚和CHF心肌中PGC-1α的表達和它的效應物，如PPARs和ERRs等均下調(diào)，這與CHF的MEM障礙一致。敲除PGC-1α基因的大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α對于線粒體的生物合成過程是非必需的，同時心肌線粒體體積密度也沒有顯著改變，但耐力性運動能力下降、心肌細胞過早疲勞以及線粒體氧化磷酸化和FFA氧化相關基因減少[19]。PGC-1α基因的調(diào)控反應發(fā)生在肥大早期，提示了它是一個早期現(xiàn)象而不是病理性肥厚的間接結果[17]。

2.3HIF-1α相關的代謝信號調(diào)控通路

HIF-I是在缺血/缺氧條件下哺乳動物組織細胞產(chǎn)生的一種bHLH核轉錄因子[20]，以異源二聚體形式存在，包括HIF-1α和HIF-1β兩個亞基。HIF-1α是HIF-1的活性亞基和氧調(diào)節(jié)亞基[21]。HF時心肌缺氧抑制HIF-1α蛋白降解,使細胞內(nèi)HIF-1α蛋白迅速積累并轉入核內(nèi)與HIF-1β蛋白結合，形成具有轉錄活性的二聚體[22]。HIF-1誘導缺氧心肌內(nèi)iNOS的基因表達,增加NO的產(chǎn)生，后者調(diào)節(jié)冠脈循環(huán)和心肌功能；HIF-1使VEGF的轉錄和表達增強，VEGF則促進內(nèi)皮細胞增殖、新生血管形成和增加血管通透性，其中AKT和GATA4可能介導血管生成[23]。以上通路對補償HF心肌的氧供有重要作用。在CHF后期，上調(diào)的心肌中腫瘤抑制蛋白質(zhì)p53抑制HIF-1α的活性，阻斷缺氧適應反應，惡化能量代謝，使心肌擴張[24]。

2.4PKB/Akt相關的代謝信號調(diào)控通路

Akt是1991年發(fā)現(xiàn)的相對分子質(zhì)量約為60 000、約含480個氨基酸殘基的蛋白激酶，因其與PKA和PKC具有同源序列故又稱PKB或RAC-PK；因其可使Ser/Thr殘基磷酸化故又稱絲Ser/Thr激酶Akt[25]。目前發(fā)現(xiàn)至少3種Akt同工酶：Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ、Akt3/PKBγ。PKB/Akt在CHF的MEM中有重要的調(diào)控作用：(1)從多途徑促進心肌GLUT4向膜的轉位以增加心肌的Glu攝取[26]，如在胰島素信號途徑中被磷酸化的PKB/Akt2，啟動其下游PKB/AS160途徑促使GLUT4的轉位[27]，同時PKB/Akt的其它底物Rab GAP、TBC1D1、PIK5等也可能參與GLUT4的轉位[28]；(2)作為胰島素調(diào)節(jié)糖原合成的信號級聯(lián)系統(tǒng)中的一個重要支路，可能通過PDK1-PKB-GSK3通路調(diào)節(jié)心肌中糖原合成酶和葡萄糖的攝取[29]，并通過下調(diào)PGC-1/PPARa[30]來減少FFA的氧化；(3)CHF心肌缺氧使Akt磷酸化，Akt激活其下游靶蛋白GSK-3磷酸化，進而誘導HIF-1α蛋白的穩(wěn)定、轉錄及表達，Akt也可能通過激活mTOR的表達來促進HIF-1α的轉錄，從而啟動HIF-1α相關代謝信號通路。

3運動干預對CHF心肌能量代謝信號通路的影響

運動干預可逆轉HF對骨骼肌能量代謝的有害影響，而對MEM的作用尚不太清楚?；谛墓游锬Ｐ偷难芯堪l(fā)現(xiàn)心梗前的運動訓練有良好的保護作用。一些研究間接表明，運動訓練可以改善MEM，如改善冠脈血流量和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，增加阻力血管對腺苷的敏感性，改善心臟的氧和底物供應；同時減少CHF對心肌神經(jīng)內(nèi)分泌和促炎性細胞因子的有害負擔而進一步減少心肌氧化應激，從而改善細胞內(nèi)能量[31]。運動與心功能改善緊密相關[32]，這是否直接與運動改善MEM信號分子有關，各代謝信號通路之間有何關系，這引起了學者們的關注。

運動激活和強化心肌代謝AMPK信號通路。運動干預激活CHF心肌AMPK，在經(jīng)歷中等和高等強度運動后SD大鼠心肌中AMPKα1和α2的活性增強[33]。Musi等[34]利用轉基因大鼠進一步說明了劇烈運動能夠增加大鼠心臟AMPK的活性。這是否因為運動中心肌細胞內(nèi)相對增多的鈣離子激活CaMKKβ使AMPK磷酸化還有待研究，至少可以認為運動中心肌AMP/ATP比值適度的下降會進一步激活AMPK。運動激活的AMPK通過以下途徑進一步促進了心肌GLUT4的轉位：(1)直接磷酸化AS160，使AS160失活，從而活化Rab-GTP直接誘導GLUT4移位[27]；(2)AMPK活化可提高胰島素依賴性的PKB/Akt活性[13]；(3)通過Akt-eNOS-NO途徑增強心肌胰島素敏感性[35]，以利于NO舒血管功能的發(fā)揮。研究發(fā)現(xiàn)短期游泳運動顯著促進Zucker肥胖糖尿病大鼠心臟PKB(Akt)磷酸化，從而恢復PKB/Akt下游途徑[36]。

運動通過影響心肌PGC-1α調(diào)控的代謝信號通路來干預MEM。心肌肥厚和HF中PPARα和PGC1-α的下調(diào)對心肌有益，因為它長期間接地促進Glu的使用來代替FA氧化，提高氧利用效率。但是，合適的運動作為間歇性的生理刺激，可能不同于長期的心肌壓力超負荷病理性刺激。運動使心肌PCG1-α上調(diào),從而加強心肌FFA的代謝，減少心肌FFA和酸的積累，使PCG1-α代謝信號通路發(fā)揮有利的作用[17]。運動誘導PGC-1α激活的機制尚不確定，可能有Akt、STAT3(信號轉導和轉錄激活因子3)和gp130(也稱為白介素6信號轉導子)等信號分子的參與，其通路可能包括NOS/cGMP、p38MAPK-ATF2、Ca2+-Calcincurin-MEF2、CaMKIV-CREB、AMP-AMPK等[31]。運動干預與PKB/Akt信號分子緊密相關。PKB/Akt參與多條代謝信號通路，如上面提到的Akt-eNOS-NO、PI3K-Akt-GKS3、AKt-NF_B等通路，它是信號通路網(wǎng)絡的節(jié)點。運動激活心肌PKB/Akt，增加PKB/Akt表達，對CHF的MEM有重要影響。

4小結與展望

CHF患者的MEM障礙通常與心肌肥厚及心功能異常相伴。AMPK、PGC-1α、HIF-1α等分別從代謝底物調(diào)控、線粒體功能及缺氧性適應等方面發(fā)揮作用，PKB/Akt作為節(jié)點分子參與多條信號通路。病理性心肌肥厚相關信號分子，如Gq/11蛋白偶聯(lián)受體、PKA、PKC、Ca2+/CAMKII、MAPKs、Calcineurin等，以及心臟重塑相關的各種轉錄因子，如MEF2、轉錄因子GATA結合蛋白4(GATA4)、NFAT和HDACs，均可能影響MEM調(diào)控[7]。2003年美國心臟學會發(fā)表的“運動與心力衰竭指南”系統(tǒng)闡述了運動防治心衰的作用及應用[37]，但尚缺少運動影響CHF患者MEM相關機制的闡述。心肌代謝信號通路網(wǎng)絡復雜，有關運動對其影響的研究較少。通常短期的運動通過激素(胰島素)或機械因素等影響心肌供能底物的選擇以滿足心肌能量需求，而量多的底物會抑制量少的底物供能途征；長期有規(guī)律的運動可能啟動多條代謝信號通路，從基因和蛋白調(diào)控上使心肌代謝相關酶和心肌結構發(fā)生適應性變化[38]。基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等新學科的發(fā)展，將揭開MEM信號通路功能，為運動在CHF防治中的應用提供更有力的支持。

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[編輯：鄭植友]