繆德驊

中圖分類號：R951

文獻標識碼：A

文章編號：1006—1533(2009)07—0306—04

看到2009年修訂的新版GMP稿，總的印象感到與前幾稿沒有太多變化?？磥硇掳鍳MP套用歐盟GMP指南已成定局。歐盟GMP指南內(nèi)容完整、翔實是國際社會有目共睹的。但寫法上重復(fù)、繁瑣，有些條款偏于敘述和解釋，很像教科書，有些帶有前瞻性和方向性的條款又像技術(shù)資料，作為指南未嘗不可，但要成為法規(guī)文件卻有失嚴謹、精煉，并不令人滿意，也不符合國人閱讀習慣。新版GMP起草人愛屋及烏，將歐盟GMP的結(jié)構(gòu)、內(nèi)容和文字不論適用與否一并移植到我國新版GMP中，以致我們閱讀新版GMP時，仿佛看到的是歐盟GMP指南。

1新版GMP起草思路

新版GMP的起草思路認為“我國現(xiàn)行藥品GMP無論是篇幅、標準還是管理要求與國際相比差距較大”，為此提出新版GMP“基本要求原則采用歐盟文本；原料藥等同采用ICH標準；無菌藥品、生物制品、血液和血液制品，基本采用歐盟文本”的構(gòu)思。歐盟GMP是根據(jù)歐盟25個成員國的國情制定的，我國GMP是根據(jù)我國國情制定的。文本上的差距實質(zhì)上是國情上的差距。兩者國情不同，GMP文本的差異是不可避免的。新版GMP試圖用國外文本推進我國GMP的實施，無疑是沒有把握住我國與國外存在差距的真正原因，急于求成的結(jié)果是欲速則不達。切莫以為我國大部分藥廠經(jīng)過前一輪技術(shù)改造，已經(jīng)具備與國際接軌的條件。應(yīng)該看到我國推行GMP二十余年，實施效果依然不盡如人意。全國強制性GMP認證后，藥品事故不斷，一定程度上反映出藥品質(zhì)量并沒有因為推行GMP而得到保證。這種情況充分說明企業(yè)對GMP要求不求甚解、疲于應(yīng)付、執(zhí)行不力，GMP的思想理念尚未真正深入人心。因此，新版GMP文本與歐盟接軌，并不能縮小我國與發(fā)達國家存在的實際差距。只有以發(fā)達國家GMP的理念，全面提高對GMP的認識，加強執(zhí)行和監(jiān)督力度，才是我國深化實施GMP的當務(wù)之急，也是制訂新版GMP的重點。

2無菌藥品生產(chǎn)潔凈級別

接受歐盟GMP的思想理念，并不一定要采用它的全部做法。比如新版GMP等同采用歐盟GMP關(guān)于無菌藥品的全部條款，用A、B、C、D四級標準替代我國歷版GMP的相關(guān)規(guī)定，這樣的思路就值得商榷。在單向流100級下的無菌作業(yè)，背景環(huán)境采用1萬級還是B級(非單向流100級)，本來是個學術(shù)問題，并不存在標準上的孰高孰低。保護100級內(nèi)無菌操作不受周圍環(huán)境污染，關(guān)鍵在于100級單向流必須保持一定的均勻風速，而不是背景采用1萬級還是B級。近年來國外以局部封閉屏障技術(shù)代替?zhèn)鹘y(tǒng)的全室凈化，一種“干預(yù)受限的屏障系統(tǒng)RABS(Restrictive Access Barrier system)”的新型隔離裝置正逐步用于藥品生產(chǎn)，并得到美國FDA認可。采用局部隔離技術(shù)后，關(guān)鍵崗位的空氣潔凈度得到有效保證，而背景環(huán)境的潔凈度要求將逐漸淡化，這些發(fā)展動向應(yīng)引起我們的關(guān)注。我國GMP(1998)參照美國GMP背景采用1萬級并無不妥。新版GMP在沒有任何說明的情況下改為B級有何必要?歐盟的B級，靜態(tài)(不生產(chǎn))時100級，動態(tài)(生產(chǎn))時相當于1萬級。既然生產(chǎn)時允許背景為1萬級，為何不生產(chǎn)時反而要求背景環(huán)境要達到100級?我國在GMP認證檢查中是否發(fā)現(xiàn)因采用背景1萬級而引起無菌產(chǎn)品不安全、不合格的質(zhì)量事故?如果我國現(xiàn)行規(guī)定并不影響產(chǎn)品質(zhì)量，那么改用歐盟標準理由何在?新版GMP采用歐盟標準，意味著我國絕大多數(shù)此類潔凈室都要重新改造，并不是想象中的只要提高背景送風口風速，增加幾十次換氣次數(shù)這么簡單。我國無菌藥品生產(chǎn)級別的現(xiàn)行規(guī)定已經(jīng)使用20多年，如果存在問題，盡可在新版GMP中予以改進，沒有必要全盤否定。現(xiàn)在貿(mào)然改用歐盟標準，對于這樣重大修改，起草人必須提出必要的理由和可行性研究報告，以供國家主管部門決策和生產(chǎn)企業(yè)學習。

3非無菌藥品生產(chǎn)潔凈級別

新版GMP也有不套用歐盟GMP指南的地方，最典型的例子是關(guān)于非無菌制劑和原料藥生產(chǎn)的潔凈級別。歐盟GMP指南只要求非無菌藥品生產(chǎn)“設(shè)施的設(shè)計應(yīng)考慮最大限度地控制可能的微生物污染。當中間體或原料藥有微生物控制標準時，還應(yīng)考慮減少設(shè)施的暴露，以防微生物污染”。對生產(chǎn)環(huán)境的潔凈級別并未提出任何要求。而新版GMP不但沒有采納，反而規(guī)定“非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)按照無菌藥品附錄中D級標準設(shè)置”。此條規(guī)定的邏輯思維混亂，為什么非無菌藥品的潔凈級別要按無菌藥品去套?既然新版GMP沒有專門為非無菌藥品設(shè)置潔凈級別，又何苦去套無菌藥品呢?事實上起草人起草前已向歐盟和FDA求證過，他們在《起草說明》中還說“歐盟和美國對非無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境潔凈區(qū)均無官方要求”，既然如此，為什么新版GMP不但不保留1998版的規(guī)定，反而要提高到10萬級?我國1985年由國家醫(yī)藥局發(fā)布的GMP，注意到雖然國外對非無菌藥品生產(chǎn)沒有規(guī)定潔凈級別，但仍要求最大限度控制微生物。因此，1985版GMP參照國外藥廠做法，規(guī)定非無菌藥品(包括原料藥和制劑)生產(chǎn)潔凈級別為大于10萬級(采取室外空氣經(jīng)粗、中效過濾措施)以改變生產(chǎn)環(huán)境空氣質(zhì)量和傳統(tǒng)生產(chǎn)時的陋習。1988年由衛(wèi)生部起草的國家GMP也延續(xù)了這樣的規(guī)定。1992年衛(wèi)生部在修訂GMP時，對這項規(guī)定作了大幅度修改，聽取有些專家意見，主觀認為用于最終滅菌制劑(水針、大輸液)的原料藥，精干包工序的潔凈級別應(yīng)與最終滅菌制劑一致，于是凡生產(chǎn)此類原料藥，生產(chǎn)潔凈級別頃刻由大于10萬級提到1萬級。于是，全國相關(guān)藥廠進行了傷筋動骨的改造。熟悉藥品生產(chǎn)工藝的都知道，從原料藥到水針或輸液，尚需經(jīng)過脫色精制、過濾、濃配、稀配等工序，把原料藥級別提高到1萬級并無必要，更無國際先例。1998版GMP雖然采納了這個意見，但卻輕易地將此規(guī)定改為30萬級。工廠又一次經(jīng)歷了改造，拆除了不必要的設(shè)施。然而這次新版GMP又莫名其妙地將它從30萬級提到10萬級，工廠又將面臨廠房設(shè)施的改造、能源的浪費和生產(chǎn)成本的提高，有必要嗎?一個并不復(fù)雜的非無菌藥品生產(chǎn)潔凈級別問題，在我們國家人為地從大于10萬級到1萬級，到30萬級，再到10萬級，從低到高，然后從高到低，如今又要從低到高，這樣大起大落，無休止折騰究竟為什么?是為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，還是僅僅為了套用級別的方便?盡管有人輕描淡寫地說這樣的改造花不了幾個錢，但這不應(yīng)成為起草隨意性的理由。這樣缺乏科學發(fā)展觀的思維方式只能說明我們在制訂重要法規(guī)上的不謹慎、不理智。如果從國情出發(fā)，我國非無菌藥品發(fā)展與二十幾年前相比，無論生產(chǎn)設(shè)施的改進和人員思想意識的變化，都有理由要求新版GMP與國外一樣，只需規(guī)定非無菌藥品的生產(chǎn)管理和生產(chǎn)“設(shè)施的設(shè)計應(yīng)最大

限度控制可能的微生物污染”，從而取消對其生產(chǎn)環(huán)境潔凈級別的官方要求。

4我國國情

我國堪稱制藥大國，這只是因為藥廠數(shù)量多，藥品產(chǎn)量大。但全國藥品銷售總額僅500多億美元，只占全球的12.5％，尚不及一家國際著名制藥公司。至2004年我國獲得歐洲COS和美國DMF注冊認證的產(chǎn)品分別為60個和192個，僅分別占全球總量的3.6％和4.3％。我國除醫(yī)藥行業(yè)整體水平不高外，國內(nèi)其他相關(guān)行業(yè)配套水平同樣不盡如人意。國內(nèi)制藥機械、儀器儀表、測試器材、包裝材料、加工技術(shù)、軟件包等不能滿足國外GMP要求的情況并不是個別現(xiàn)象，有經(jīng)濟實力的合資企業(yè)大多依然依靠進口，而國企尤其是中小企業(yè)確實難以做到。為了前幾年的GMP認證，企業(yè)已投入的改造資金全國高達1500億元。我國年利潤在500萬元以下的制藥企業(yè)占46.51％，由于贏利能力不足，還貸已成企業(yè)心病。企業(yè)坦言，GMP要求的細微改動，如壓差控制從5 Pa提高到10 Pa，注射用水保溫從65℃升到70℃等，對他們而言都意味著再改造。如果再要改造，資金來源是個大問題。目前企業(yè)普遍存在設(shè)備閑置、新品缺乏、資金緊張的情況，全國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已有2 000億元的過剩生產(chǎn)能力。新版GMP要求無菌制劑潔凈級別改為A、B、C、D四級，“每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈標準”，就足以使90％以上無菌產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)再次進行技術(shù)改造；同樣，對國外不設(shè)潔凈級別控制要求的非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)，新版GMP在毫無論證依據(jù)的情況下，只是為了套用無菌制劑的D級，就隨意提高潔凈級別，既不符合國家能源政策，又將給企業(yè)帶來重新改造和提高運行成本的雙重負擔。新版GMP應(yīng)從國情出發(fā)，慎提那些對提高產(chǎn)品質(zhì)量似是而非、模棱兩可的要求，避免使企業(yè)陷入無休止的改造中，這樣才有利于我國的GMP深入推行。

5質(zhì)量風險管理

新版GMP在提高硬件標準的同時強化了軟件的要求。這對深化我國GMP的實施是必要的。但有些要求在國內(nèi)大多企業(yè)并不知情的情況下匆忙載人就值得商榷。如新版GMP提出了“質(zhì)量風險管理”的基本要求，明確企業(yè)必須“對藥品整個生命周期根據(jù)科學知識及經(jīng)驗的質(zhì)量風險進行評估，并最終與保護患者的目標相關(guān)聯(lián)”。質(zhì)量風險管理的內(nèi)容涉及藥品研發(fā)、廠房設(shè)計、設(shè)備設(shè)施、物料管理、生產(chǎn)過程、檢驗監(jiān)管等方面。翻閱一下歐盟GMP指南附錄20就會知道這項工作十分專業(yè)，也非常復(fù)雜。國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)對此知之甚少，需要借助社會資源。但善于風險分析評估方法的往往不懂藥品生產(chǎn)，更不了解藥品生產(chǎn)過程的“危害分析和關(guān)鍵控制點”(Hazard Analysis and Critical Control Point，HACCP)等專業(yè)知識，即使藥品生產(chǎn)企業(yè)要弄清本企業(yè)的HACCP也絕非容易。開展質(zhì)量風險管理需要花費相當長的時間熟悉、準備。提倡質(zhì)量風險管理，是具有前瞻性的GMP管理要求，在國內(nèi)要有一個學習普及過程。如果單憑新版GMP照套歐盟GMP指南而先行引入，企業(yè)為應(yīng)付檢查只能依葫蘆畫瓢，流于形式，效果適得其反。因此，與提高硬件標準一樣，增加軟件要求也應(yīng)結(jié)合國情，做到實事求是。

6產(chǎn)品放行責任人

“產(chǎn)品放行責任人”是新版GMP重點推出的新規(guī)定，為配合新版GMP的推行已在國內(nèi)開始試點。歐盟GMP指南“產(chǎn)品放行責任人”制度是鑒于歐盟的實際情況，在歐盟有些藥品的生產(chǎn)、分裝、包裝等程序需要分別在多家藥廠完成，有的還需依靠委托加工的OEM方式，這樣就產(chǎn)生了廠與廠之間，甚至國與國之間的質(zhì)量把關(guān)，如果每次產(chǎn)品放行都要重新檢驗，無疑會增加生產(chǎn)成本和質(zhì)量風險，加之成員國的法律、法規(guī)差異，更會給產(chǎn)品流通帶來困難。實行“產(chǎn)品質(zhì)量放行人”制度后，在某一成員國經(jīng)過檢查和檢驗的藥品，在其他成員國持產(chǎn)品放行責任人的簽證銷售時，毋需重復(fù)檢查和檢驗。這項制度是歐盟借以統(tǒng)一執(zhí)行EEC/EU共同市場中藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理標準的重要措施。我們在學習歐盟管理方法時，應(yīng)學習其“強化企業(yè)藥品質(zhì)量的個人責任和確保產(chǎn)品信息可追溯性”的管理理念，并不需要照搬其全部做法。我國國情與歐盟不同，歐盟發(fā)生的許多情況在我國并不存在，何況我國GMP早有“質(zhì)量負責人”制度，完全可以采取強化質(zhì)量負責人的成品放行職責來規(guī)避現(xiàn)行放行制度上的弊端，沒有必要并立設(shè)置“產(chǎn)品放行責任人”崗位，然后去解釋與“質(zhì)量負責人”的責任區(qū)別，再規(guī)定兩者可以兼任、委托等繁瑣條款。起草人在增設(shè)這個崗位時解釋說有些企業(yè)質(zhì)量負責人對某些產(chǎn)品生產(chǎn)過程缺乏了解或因工作需要經(jīng)常出差，“讓企業(yè)質(zhì)量負責人簽發(fā)他不了解的產(chǎn)品放行，顯然失去了GMP的科學性和嚴肅性”。不難看出這樣的說法有多么牽強，誰能保證這種情況今后不在“產(chǎn)品放行責任人”中發(fā)生?

7藥品質(zhì)量監(jiān)管

GMP創(chuàng)導了藥品生產(chǎn)全過程控制理念，它不僅包括從原輔料進廠到成品出廠的傳統(tǒng)生產(chǎn)過程，同時也涵蓋了對藥品研發(fā)、工程設(shè)計、原輔料采購、設(shè)備設(shè)施選型等生產(chǎn)前過程，以及成品儲存、銷售和質(zhì)量監(jiān)管等生產(chǎn)后過程。只有從廣義上理解并控制藥品生產(chǎn)的全過程，齊抓共管，才能實現(xiàn)GMP的宗旨，確保藥品質(zhì)量的萬無一失。為此，新版GMP增加了不少控制生產(chǎn)全過程的條款。如第2條“藥品的設(shè)計與研發(fā)應(yīng)考慮GMP的要求”；第280-289條“供應(yīng)商的審計和批準”；第158條要求設(shè)計確認(DQ)、安裝確認(IQ)、運行確認(OQ)、性能確認(PQ)“應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合GMP要求”；第12章“藥品發(fā)放和召回”；第13章“藥品不良反應(yīng)”等。然而卻疏漏了“藥品監(jiān)管”在GMP管理中的作用和職責。前一階段國內(nèi)藥品大案要案不斷，充分暴露了我國藥品生產(chǎn)、流通秩序中存在的突出問題和藥品監(jiān)管工作的漏洞，必須引起我國醫(yī)藥行業(yè)和政府監(jiān)管部門認真反思，并從中吸取深刻教訓。也許起草人沒有在歐盟GMP中找到有關(guān)藥品質(zhì)量監(jiān)管的相應(yīng)條款和附錄，但不能因為歐盟GMP中沒有相關(guān)要求，我們就可無視它的重要性。GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則，強調(diào)一切與藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理有關(guān)的各項工作，包括為藥品生產(chǎn)提供相關(guān)的產(chǎn)品和服務(wù)，只有涉及或影響藥品質(zhì)量的都必須以GMP為基本準則。只要與藥品生產(chǎn)質(zhì)量密切相關(guān)的單位和部門，包括藥品監(jiān)管部門都自覺成為GMP的執(zhí)行主體，把確保藥品質(zhì)量作為己任，GMP的宗旨才能得到保證。新版GMP應(yīng)規(guī)范藥品監(jiān)管在GMP管理中的行為和職責，這是鑒于我國國情不可或缺的需要。

8新版GMP定位

新版GMP是規(guī)范還是指南，這是起草前必須明確的定位問題。是規(guī)范就不能大量套用指南內(nèi)容；是指南的話，那么“規(guī)范”何在?沒有規(guī)范，何須指南?起草人推崇的歐盟藥事法規(guī)分三個層次文件，第一層次文件是由歐盟委員會發(fā)布的指令(Directive)和法規(guī)(Regulation)。成員國必須

以它為標準，轉(zhuǎn)化為本國的法規(guī)后執(zhí)行，2003/94/EC《人用藥品和臨床試驗用藥GMP的指導方針和原則》就是歐盟委員會發(fā)布的GMP法規(guī)文件，它是成員國制訂本國GMP的法規(guī)依據(jù)。第二層次文件是由歐盟委員會根據(jù)GMP指導方針和原則(94/EC)發(fā)布的GMP指南，以指導成員國對GMP指導方針和原則的理解和執(zhí)行；第三層次文件是由歐洲藥品管理局發(fā)布的技術(shù)性指南，對有些法規(guī)文件的條款作技術(shù)性解釋。三種文件中，第一層次文件屬法律文件，文字嚴謹、簡明扼要。第二層次文件是對第一層次文件的權(quán)威性指導，對成員國同樣十分重要。在文字上它不受法規(guī)文件的約束，可以作敘述性解釋，也可作知識性、技術(shù)性探討，難免會有重復(fù)、繁瑣的地方。比如作為第二層次文件的《歐盟GMP指南》，它可以在第一章“質(zhì)量管理”中多次提及GMP，解釋GMP以及它與QC、QA的關(guān)系，甚至專列一節(jié)說明GMP的基本要求，以指導成員國對這些基本概念的理解。新版GMP起草人認為我國《藥品法》是我國GMP的第一層次文件，這種解釋并不妥當?！端幤贩ā肥俏覈幨鹿芾泶蠓?，內(nèi)容涵蓋藥事管理的全部領(lǐng)域。GMP只是其中一條，與歐盟94/EC性質(zhì)完全不同，它不是我國GMP的指導方針和原則。我國歷版GMP都是以第一層次文件定位的，遺憾的是缺少了相應(yīng)的指南文件作指導。而新版GMP大量套用歐盟GMP指南內(nèi)容，比如在第二章“質(zhì)量管理”中也與歐盟GMP指南一樣，不厭其煩地解釋GMP及它與Qc、QA的關(guān)系。我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》本身就是GMP，在GMP中列GMP章節(jié)實在令人費解。因此，新版GMP必須重新明確定位，是繼續(xù)保持歷版GMP法規(guī)文件地位，還是改為指南文件。按目前新版GMP以第二層次文件自居而又以第一層次文件冠名的格局，我國尚缺失真正的第一層次法規(guī)文件為它作支撐。

9結(jié)語

我國GMP定名為“規(guī)范”，“規(guī)范”是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的最低要求，是生產(chǎn)全過程中必須隨時隨地遵照執(zhí)行的基本準則；“規(guī)范”不是“規(guī)劃”，更不是奮斗目標，不能不切實際提高標準，再要求生產(chǎn)企業(yè)以此為目標，花1～2年，甚至3～5年時間去實現(xiàn)。這不僅不利于GMP的有效、有序管理原則，也不符合當今國際社會對GMP實施動態(tài)管理的基本方針。新版GMP確實需要提升我國藥品生產(chǎn)的硬件和軟件要求，但一切必須從實際出發(fā)，做到合情合理。明知起草的標準需要長期奮斗后才能實施，何不采用cGMP方式，實事求是，循序漸進。修訂我國GMP，不是單純的技術(shù)和學術(shù)問題，它是涉及制藥及其相關(guān)行業(yè)、我國經(jīng)濟運行、綜合國力、發(fā)展規(guī)劃、國民素質(zhì)等方面的大事。我國GMP的制訂應(yīng)進一步深入調(diào)研，聽取來自各方面，特別是基層中小企業(yè)的意見和建議，總結(jié)經(jīng)驗教訓，使新版GMP成為我國藥品生產(chǎn)管理新的行為準則。