謝瓊虹　丁　峰

中圖分類號(hào)：R97

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006—1533(2009)07—0300—03

1腎性骨病的定義

腎性骨病又稱腎骨營(yíng)養(yǎng)不良，是一類影響慢性腎臟病(CKD)患者骨骼系統(tǒng)的病理生理狀態(tài)的總稱。腎性骨病在CKD的早期就開始，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)＜50％時(shí)，已有一半患者出現(xiàn)腎性骨病，當(dāng)進(jìn)入CKD終末期時(shí)，幾乎所有的患者出現(xiàn)腎性骨病。腎性骨病根據(jù)骨轉(zhuǎn)化狀態(tài)可分為高轉(zhuǎn)化型骨病、低轉(zhuǎn)化型骨病和混合型骨病。高轉(zhuǎn)化型骨病又稱纖維囊性骨炎，是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(甲旁亢)的主要表現(xiàn)，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞異常活躍，在骨小梁表面形成骨吸收陷窩或囊腔是其主要病理特征。低轉(zhuǎn)化型骨病根據(jù)病理又分為骨軟化癥和無(wú)動(dòng)力性骨病，前者以新形成的類骨質(zhì)礦化缺陷為特征，與鋁沉積密切相關(guān)，后者則表現(xiàn)為骨的低轉(zhuǎn)化狀態(tài)包括骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松。臨床上許多CKD患者具有高轉(zhuǎn)化和低轉(zhuǎn)化兩種表現(xiàn)，稱為混合型。近20年來(lái)，高轉(zhuǎn)化型腎性骨病發(fā)生率逐漸降低，低轉(zhuǎn)化型腎性骨病發(fā)生率則逐漸增加，這可能與含鋁的磷結(jié)合劑應(yīng)用減少、透析技術(shù)改進(jìn)和更好地控制鈣磷代謝紊亂相關(guān)。

2腎性骨病的病理生理

繼發(fā)性甲旁亢是CKD患者普遍存在的問(wèn)題，主要表現(xiàn)為高磷血癥、低鈣血癥和血清活性維生素D₃水平降低。低鈣血癥可直接滅活甲狀旁腺細(xì)胞上的鈣敏感受體(caR)，刺激甲狀旁腺素(PTH)釋放，當(dāng)血清鈣離子水平下降數(shù)分鐘后，血漿PTH濃度即升高，而持續(xù)的低鈣血癥則可刺激甲狀旁腺增生，這是甲旁亢的顯著特點(diǎn)。

當(dāng)GFR下降到正常的25％～40％時(shí)，血磷水平開始升高，也是從這期(CKD-Ⅲ期)開始，代償性的甲旁亢加速磷的排出，以維持正常的血磷水平。隨著GFR的下降，繼發(fā)性甲旁亢將無(wú)法滿足排磷的需要，磷的潴留將導(dǎo)致血清游離鈣水平下降，而低鈣又可刺激PTH的分泌。同時(shí)，腎臟合成的活性維生素D₃減少，腸道鈣吸收減少，血鈣水平降低，也能刺激PTH的合成和分泌。高磷血癥和甲狀旁腺對(duì)活性維生素D₃的抵抗也有關(guān)，這也導(dǎo)致了PTH分泌的增加和骨對(duì)PTH升鈣作用的抵抗。此外，高磷血癥也有非依賴于血鈣水平和活性維生素D₃的直接刺激PTH分泌的作用。

腎臟是合成活性維生素D₃的主要臟器，CKD患者中，活性維生素D₃合成減少。活性維生素D₃可直接或間接地作用于甲狀旁腺，在CKD患者中，由于活性維生素D1水平下降，其受體表達(dá)水平下調(diào)，這可直接刺激PTH基因的表達(dá)和PTH的分泌。因此，活性維生素D₃的應(yīng)用能增加甲狀旁腺維生素D₃受體的表達(dá)，抑制PTH的分泌。此外，低水平的活性維生素D₃還能易化甲狀旁腺細(xì)胞的增殖。由此可見，活性維生素D₃的減少間接引起繼發(fā)性甲旁亢和骨對(duì)PTH升鈣作用的抵抗。

綜上所述，低鈣、高磷和活性維生素D₃合成障礙不僅是繼發(fā)性甲旁亢的主要表現(xiàn)，也參與了繼發(fā)性甲旁亢的發(fā)生和發(fā)展。因此，限制磷的攝入，維持正常的鈣、磷水平，采用活性維生素D₃，將PTH控制在適當(dāng)?shù)乃揭殉蔀槔^發(fā)性甲旁亢治療的主要措施。

無(wú)動(dòng)力性骨病表現(xiàn)為成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性的顯著下降以及類骨質(zhì)的形成。其原因可能與高鈣透析液、含鈣磷結(jié)合劑和維生素D₃的過(guò)度應(yīng)用而導(dǎo)致PTH水平顯著降低相關(guān)?；加刑悄虿〉母雇富颊邿o(wú)動(dòng)力性骨病的發(fā)生率也較高。骨軟化則與含鋁的磷結(jié)合劑的使用有關(guān)，長(zhǎng)期的嚴(yán)重的代謝性酸中毒也可引起骨軟化。

腎性骨病可引起一系列后果，如肌肉和骨骼疼痛、骨骼變形、骨折；皮膚瘙癢，尤其是在透析患者中，可能與鈣磷在皮膚上沉積有關(guān)；心血管鈣化，血透患者冠脈鈣化的發(fā)生率比無(wú)腎衰竭明顯升高，與含鈣磷結(jié)合劑和維生素D₃的過(guò)度應(yīng)用也有一定的關(guān)系；鈣磷沉積在心瓣膜上、心肌中可引起心律失常、左心室功能不全和充血性心力衰竭；鈣化防御，又稱鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病，表現(xiàn)為皮膚網(wǎng)狀壞死、青斑和痛性潰瘍，通常發(fā)生于肢端。因此，鑒于腎性骨病可發(fā)生許多嚴(yán)重的并發(fā)癥，腎性骨病的治療是極其重要的。

3腎性骨病的藥物治療

腎性骨病治療的目標(biāo)是降低腎性骨病的嚴(yán)重性和減少由PTH水平升高和鈣磷乘積升高引起的心血管事件的發(fā)生率和死亡率。美國(guó)“腎臟病患者生存質(zhì)量”(K/DOQI)指南推薦的控制目標(biāo)如下：血清鈣為2.10～2.37mmol/L，血清磷為1.13～1.78mmol/L，鈣磷乘積為＜4.4mmol²/L²，終末期腎臟疾病(ESRD)患者PTH水平為150～300pg/mL。目前治療腎性骨病的藥物主要包括三大類：磷結(jié)合劑、活性維生素D，及其類似物和鈣敏感受體(CaR)激動(dòng)劑。

3.1磷結(jié)合劑的應(yīng)用

控制血磷水平的措施主要包括飲食控制、透析和磷結(jié)合劑的應(yīng)用。當(dāng)ESRD患者血磷＞1.78mmol/L時(shí)，其通過(guò)食物攝入的磷量控制在800－1000mg/d。除了飲食控制和透析之外，許多CKD患者的高磷血癥往往控制不佳，還需要通過(guò)口服磷結(jié)合劑來(lái)限制磷的吸收。95％的ESRD患者在疾病的晚期需要用磷結(jié)合劑，目的是將血磷水平控制至正常范圍，K/DOQI指南推薦將透析前的血磷水平控制在1.13～1.78mmol/L。

含鋁的磷結(jié)合劑：20世紀(jì)70年代，含鋁的復(fù)合物如氫氧化鋁、碳酸鋁凝膠等由于良好的降磷效果曾一度被推薦為ESRD患者高磷血癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方案用藥。但是大量鋁的吸收導(dǎo)致患者血漿和組織中鋁的含量增高，當(dāng)鋁在中樞神經(jīng)系統(tǒng)積聚，將引起透析相關(guān)腦病綜合征，在骨骼中沉積，則影響骨基質(zhì)礦化和成骨細(xì)胞活性，進(jìn)而引起骨軟化和貧血。鑒于鋁對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼的巨大毒性，目前含鋁的磷結(jié)合劑已不在ESRD患者高磷血癥的治療中應(yīng)用，或者僅在其他藥物治療無(wú)效時(shí)短期應(yīng)用。

含鈣的磷結(jié)合劑：20世紀(jì)90年代，含鈣的磷結(jié)合劑開始廣泛應(yīng)用于臨床。含鈣的磷結(jié)合劑包括碳酸鈣和醋酸鈣兩種，是目前國(guó)內(nèi)繼發(fā)性甲旁亢的首選治療藥物。碳酸鈣的用量為1～6g/d，于餐中使用，其降磷作用和胃pH值相關(guān)，通過(guò)使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)調(diào)整胃pH值可影響碳酸鈣的降磷作用。另一個(gè)含鈣的磷結(jié)合劑是醋酸鈣，其溶解度高。用量小，在獲得與碳酸鈣相同降磷效果時(shí)，其鈣的攝入量?jī)H為碳酸鈣的一半，而且它的溶解度不依賴于胃的pH值水平，因此，其高鈣血癥的發(fā)生率也較低，遠(yuǎn)期并發(fā)癥如血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)也較低。除服用量大、患者的順應(yīng)性較差

外，含鈣磷結(jié)合劑的主要并發(fā)癥是高鈣血癥以及由此引起的血管鈣化和軟組織鈣化，患者的死亡率上升。此外，由于活性維生素D₃和含鈣磷結(jié)合劑的聯(lián)合應(yīng)用可引起PTH的過(guò)度抑制和鈣的吸收，進(jìn)而引起低轉(zhuǎn)化型骨病和高鈣血癥，這也是含鈣磷結(jié)合劑存在的重要問(wèn)題。為防止高鈣血癥，由含鈣的磷結(jié)合劑提供的鈣離子含量不能超過(guò)1.5g，包含飲食的總鈣攝入量應(yīng)＜2g/d。

新型的磷結(jié)合劑：由于含鋁和含鈣磷結(jié)合劑的應(yīng)用存在很多的并發(fā)癥，因此新型的不含鋁、鈣的磷結(jié)合劑的研制顯得至關(guān)重要。最早出現(xiàn)的新型磷結(jié)合劑為鹽酸司維拉姆(sevelamer，商品名：Renagel)，它是含陽(yáng)離子的聚烯丙胺，不含鈣和鋁，不增加鈣負(fù)荷，口服后不被胃腸道吸收，可結(jié)合腸道中的磷，減少磷的吸收，從而降低血磷。該藥在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用，臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)它能有效降低ESRD透析患者的血磷水平，與傳統(tǒng)的含鋁、鈣的磷結(jié)合劑不同的是，它不會(huì)發(fā)生鋁的相關(guān)毒性和高鈣血癥。高鈣血癥發(fā)生率低可允許患者使用更大劑量的活性維生素D₃，更好地控制繼發(fā)性甲旁亢。此外，司維拉姆還有顯著減少血清低密度脂蛋白(LDL)、升高高密度脂蛋白(HDL)、降低PTH等作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果還顯示，司維拉姆可抑制甲狀旁腺的增生，降低血漿PTH水平，減少甲狀旁腺的重量。與含鈣的磷結(jié)合劑相比，使用司維拉姆的患者冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈發(fā)生鈣化的標(biāo)志物也明顯降低。目前，鹽酸司維拉姆在國(guó)外已廣泛應(yīng)用，國(guó)內(nèi)尚未上市，由于其價(jià)格比較昂貴，通常在出現(xiàn)高鈣血癥時(shí)選用。

碳酸鑭是近年來(lái)較受關(guān)注的另一不含鈣和鋁的新型磷結(jié)合劑。它的降磷效果和含鋁的磷結(jié)合劑相似，但腸道吸收非常少，而且吸收的鑭主要通過(guò)膽道排泄，因此對(duì)于腎功能不全的患者來(lái)說(shuō)不會(huì)引起鑭的累聚和在組織中的沉積。當(dāng)pH值在3～5之間時(shí)，其結(jié)合磷的能力是最佳的。有研究報(bào)道，ESRD患者用碳酸鑭治療，2.5～3.8g/d，療程2年，取得了良好的降低血磷的效果。但是，長(zhǎng)期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用碳酸鑭患者的血清鑭水平升高，這引起了人們對(duì)碳酸鑭遠(yuǎn)期安全性的關(guān)注。在CKD動(dòng)物模型中，口服碳酸鑭導(dǎo)致動(dòng)物肝、肺和腎臟鑭含量增加，骨形成率降低和骨軟化。

另一類不含鋁、鈣的磷結(jié)合劑為含鐵的磷結(jié)合劑，如右旋糖苷鐵、葡萄聚糖鐵、麥芽糖鐵等，既可降磷，又能補(bǔ)鐵，如果胃腸道反應(yīng)能耐受的話，是尿毒癥患者良好的選擇，具有良好的應(yīng)用前景。穩(wěn)定型多核氫氧化鐵(stabilized poly-nuclear iron hydroxide)是一種新型的含鐵磷結(jié)合劑，體外實(shí)驗(yàn)表明它具有顯著結(jié)合磷的能力。該物質(zhì)溶解度極低，通過(guò)鐵－磷復(fù)合物的形成發(fā)揮降磷作用。該藥目前仍處于臨床試驗(yàn)階段，其長(zhǎng)期的安全性以及和微量營(yíng)養(yǎng)素的潛在相互作用仍有待進(jìn)一步研究。

3.2維生素及維生素D類似物的應(yīng)用

維生素D主要包括骨化三醇和阿法骨化醇，骨化三醇為1,25-二羥基維生素D，是維生素D的活性代謝產(chǎn)物。阿法骨化醇為1α-羥基維生素D，進(jìn)入體內(nèi)后通過(guò)肝臟代謝，25位發(fā)生羥化產(chǎn)生具有生物活性的骨化三醇。骨化三醇直接作用于甲狀旁腺，降低PTH基因的轉(zhuǎn)錄，減少甲狀旁腺細(xì)胞的增殖，抑制PTH的合成和分泌；增加甲狀旁腺維生素D受體(VDR)表達(dá)，增加甲狀旁腺對(duì)鈣的敏感性，使鈣調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正常，間接促進(jìn)小腸對(duì)鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋性抑制PTH分泌。K/DOQI對(duì)活性維生素D在繼發(fā)性甲旁亢治療中的應(yīng)用已達(dá)成共識(shí)：血透或腹透治療的ESRD患者血PTH＞300pg/mL時(shí)應(yīng)該使用維生素D治療，并將血PTH水平控制在150～300pg/mL之間；其使用方法包括小劑量持續(xù)療法和大劑量沖擊療法，在應(yīng)用前應(yīng)糾正鈣、磷水平，使鈣磷乘積＜55mg²/dL²，使用過(guò)程中必須監(jiān)測(cè)血鈣、血磷、PTH的水平?；钚跃S生素D的應(yīng)用有利于高轉(zhuǎn)化型骨病的治療，但它可通過(guò)增加鈣、磷的吸收引起高磷血癥和高鈣血癥，鈣磷乘積升高，導(dǎo)致血管和軟組織鈣化，心血管并發(fā)癥增加。靜脈沖擊療法通過(guò)減少成骨細(xì)胞的數(shù)量降低骨轉(zhuǎn)化。間接證據(jù)表明，骨化三醇的沖擊療法聯(lián)合含鈣磷結(jié)合劑的應(yīng)用增加無(wú)動(dòng)力性骨病的發(fā)生率。

由于骨化三醇具有潛在引起高磷血癥、高鈣血癥和增加鈣磷乘積的不良反應(yīng)，近年來(lái)出現(xiàn)了新型的維生素D類似物。這類藥保留了骨化三醇結(jié)構(gòu)中的與維生素D受體結(jié)合的A環(huán)，對(duì)其D環(huán)和側(cè)鏈上的羥基進(jìn)行了不同形式的取代，使其藥動(dòng)學(xué)發(fā)生改變，影響生物效應(yīng)。它們對(duì)甲狀旁腺具有相對(duì)的選擇性，能抑制甲狀旁腺PTH合成和分泌，對(duì)腸道鈣、磷吸收影響小，較少引起高鈣血癥的不良反應(yīng)，但對(duì)骨骼和心血管系統(tǒng)以及血管鈣化的長(zhǎng)期影響尚不明確。此類藥物還部分通過(guò)VDR介導(dǎo)的作用使早幼粒向單核細(xì)胞分化，并抑制T淋巴細(xì)胞增殖，增加樹突細(xì)胞成熟和存活，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；還具有控制激素分泌、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、抑制腎小球細(xì)胞增殖、促進(jìn)腎小球修復(fù)等作用。

目前已進(jìn)入臨床的維生素D類似物有22－氧化骨化三醇(oxacalcitriol)、帕立骨化醇(paficaleitol)和度骨化醇(doxercalciferol)。22－氧化骨化三醇(oxacalcitriol)的主要特征是和維生素D結(jié)合蛋白的親和力降低，血漿半衰期短，進(jìn)入循環(huán)后迅速被清除，這可能是其對(duì)血鈣、血磷水平影響較小的原因。該藥還能有效減少PTH分泌而不影響骨轉(zhuǎn)化。但也有研究表明，在治療繼發(fā)性甲旁亢的過(guò)程中，22－氧化骨化三醇和骨化三醇對(duì)血鈣、血磷和對(duì)PTH分泌抑制作用的影響沒(méi)有顯著差異，兩者對(duì)高鈣血癥的影響以及對(duì)鈣磷乘積的升高作用也是相似的。帕立骨化醇和骨化三醇相比，前者能充分控制PTH分泌，很少引起高鈣和高磷血癥，度骨化醇也有類似的作用。但美國(guó)FDA指出，在血透患者中，帕立骨化醇和骨化三醇在抑制PTH以及對(duì)鈣、磷水平的影響方面沒(méi)有顯著差異。有趣的是，近來(lái)的研究表明所有的新型維生素D類似物在抑制PTH，控制鈣、磷水平和鈣磷乘積方面都沒(méi)有優(yōu)于骨化三醇和阿法骨化醇。

3.3CaR激動(dòng)劑

使用CaR激動(dòng)劑是治療繼發(fā)性甲旁亢的又一新手段。CaR表達(dá)于甲狀旁腺、甲狀腺c細(xì)胞和腎小管細(xì)胞上，CaR激動(dòng)劑通過(guò)激活CaR，增加細(xì)胞內(nèi)鈣的濃度，快速減少PTH的分泌和鈣、磷的吸收，降低血磷和鈣磷乘積，同時(shí)不升高血鈣。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還表明，CaR激動(dòng)劑具有抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖和阻斷甲狀旁腺增生進(jìn)展的作用。鹽酸西那卡塞(Cinacalcet)是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的CaR激動(dòng)劑，口服30～180mg/d，為避免使用過(guò)量和副作用，推薦每天同一時(shí)間服用，從小劑量開始，每2周逐漸加量直到PTH水平維持于150～300pg/mL。使用過(guò)程中可發(fā)生一過(guò)性的低鈣血癥，能通過(guò)增加透析液鈣濃度或口服含鈣的磷結(jié)合劑和活性維生素D來(lái)糾正。此外，使用西那卡塞還可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、上呼吸道感染、低血壓、腹瀉和頭痛等不良反應(yīng)。

4結(jié)語(yǔ)

總之，繼發(fā)性甲旁亢的危害已經(jīng)得到共識(shí)，目前繼發(fā)性甲旁亢的治療引發(fā)的一系列并發(fā)癥也逐漸得到關(guān)注。近年來(lái)，新型的磷結(jié)合劑、新型的維生素D類似物以及CaR激動(dòng)劑的研制有了很大的進(jìn)展，部分藥物已經(jīng)應(yīng)用于臨床并取得良好的效果，但其遠(yuǎn)期的安全性尚有待于進(jìn)一步的觀察。