張 喆 綜述 劉志紅 審校

·腎臟移植·

腎移植術(shù)后的高鈣血癥

張 喆 綜述 劉志紅 審校

隨著腎功能的減退，慢性腎臟病(CKD)患者不僅出現(xiàn)血鈣、血磷水平變化和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，還將引發(fā)骨代謝異常和血管及軟組織鈣化，稱為慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)。腎移植術(shù)后，大部分受者CKD-MBD的癥狀得到極大改善，但部分受者會出現(xiàn)高鈣血癥。高鈣血癥發(fā)生率的報道差異很大。腎移植術(shù)后1年內(nèi)高鈣血癥發(fā)生率為15%～30%，1年后發(fā)生率為5%～10%。影響因素包括術(shù)前透析時間和術(shù)后持續(xù)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)等。隨著腎功能的恢復(fù)，部分受者術(shù)后早期的高鈣血癥可自行緩解。持續(xù)嚴(yán)重的高鈣血癥可能加重異位鈣化，增加腎臟損害、心血管疾病及死亡風(fēng)險，故需要積極尋找原因，并予治療和糾正，這對提高腎移植受者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義。

腎移植 高鈣血癥 發(fā)生率 西那卡塞

慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)是由于CKD導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征，臨床上出現(xiàn)以下一項或多項表現(xiàn)：鈣、磷、甲狀旁腺素(PTH)或維生素D代謝異常；骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長或骨強(qiáng)度異常；血管或其他軟組織鈣化。CKD-MBD隨著CKD的進(jìn)展而逐步加重，CKD 5期患者可出現(xiàn)高磷血癥、低鈣血癥、25-羥維生素D缺乏、1,25-二羥維生素D[1,25(OH)2D]缺乏、PTH升高及成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)明顯升高等[1]。

腎移植術(shù)是終末期腎病患者最合理的替代治療方法，能提升生活質(zhì)量和延長生存時間。隨著腎功能恢復(fù)，體內(nèi)各種因腎功能衰竭所致代謝異常將逐步恢復(fù)正常，但術(shù)后持續(xù)的高PTH、1,25(OH)2D升高等因素可引起高鈣血癥。血清鈣在腎移植術(shù)后立即下降，術(shù)后1～2周時轉(zhuǎn)為上升趨勢[2]，部分受者可出現(xiàn)高鈣血癥，在術(shù)后3～6個月時穩(wěn)定在一定水平，然后部分高鈣血癥可自行緩解(圖1[3])。高鈣血癥不僅能介導(dǎo)腎小管間質(zhì)鈣化[4]而損傷移植腎，而且能增加軟組織和血管鈣化的風(fēng)險[5]，增加心血管疾病風(fēng)險，影響腎移植受者長期存活。本文擬對腎移植術(shù)后高鈣血癥進(jìn)行綜述。

圖1 腎移植術(shù)后血清校正鈣變化趨勢[3]根據(jù)術(shù)前PTH水平分為低PTH組(65～300 pg/ml)和高PTH組(>300 pg/ml)，定義血清校正鈣>10.2 mg/dl為高鈣血癥

腎移植術(shù)后高鈣血癥發(fā)生率的差異及原因

近幾年關(guān)于腎移植術(shù)后高鈣血癥發(fā)生率的報道很多，腎移植受者術(shù)后1年內(nèi)高鈣血癥發(fā)生率為15%～30%，術(shù)后1年以上發(fā)生率為5%～10%。文獻(xiàn)報道的發(fā)生率差異較大，導(dǎo)致這種現(xiàn)象可能的原因如下。

血清總鈣判斷標(biāo)準(zhǔn)的影響 近幾年文獻(xiàn)報道的血清總鈣的正常值缺乏統(tǒng)一和規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，采用標(biāo)準(zhǔn)不同，高鈣血癥發(fā)生率就會出現(xiàn)偏差[6-11]。

是否采用離子鈣的影響 離子鈣是診斷高鈣血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但離子鈣的檢測成本高，故多數(shù)醫(yī)院不檢測離子鈣。Evenepoel等[6]報道，若以離子鈣>1.29 mmol/L(5.16 mg/dl)為高鈣血癥，腎移植術(shù)后3個月和1年的高鈣血癥發(fā)生率分別為59%和45%，若以總鈣>10.3 mg/dl為高鈣血癥，術(shù)后3個月和1年的高鈣血癥發(fā)生率分別為20%和24%，總鈣為標(biāo)準(zhǔn)低估了高鈣血癥的發(fā)生率。另外該研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個月和1年的代謝性酸中毒發(fā)生率分別為48.1%和37.3%，推測代謝性酸中毒是以總鈣為標(biāo)準(zhǔn)的高鈣血癥發(fā)生率低的原因。

校正鈣和非校正鈣的影響 校正鈣的高血鈣標(biāo)準(zhǔn)比非校正鈣的低[3,12-13]，故高鈣血癥發(fā)生率會偏高。從時點患病率來看，以校正鈣為標(biāo)準(zhǔn)，腎移植術(shù)后1年內(nèi)，隨著術(shù)后時間推移高鈣血癥發(fā)生率逐步降低(術(shù)后1個月、3個月、6個月、1年時分別為32%、29%、24%、18%)[3]；以非校正鈣為標(biāo)準(zhǔn)，腎移植術(shù)后1年內(nèi)，隨著時間推移高鈣血癥發(fā)生率逐步升高(術(shù)后1個月、6個月、1年時分別為12%、17%、18%)[7]，而術(shù)后2年、3年、4年高鈣血癥發(fā)生率[8]分別為14%、10%、10%。以校正鈣和非校正鈣為標(biāo)準(zhǔn)，腎移植術(shù)后1年內(nèi)的高鈣血癥發(fā)生率的變化趨勢不相同。

隨訪時間和統(tǒng)計學(xué)方法的影響 常用的發(fā)生率統(tǒng)計方法有時點患病率和期間患病率。從期間患病率來看，入選患者術(shù)后時間各不相同，各文獻(xiàn)報道的發(fā)生率在5%～15%[9,12]。如前所述，術(shù)后血清鈣先下降后上升，并在術(shù)后3～6個月穩(wěn)定在一定水平，部分高鈣血癥可自行緩解。也有報道血清鈣在術(shù)后第4周時達(dá)到最高水平[13]，這說明血清鈣水平達(dá)到峰值的時間因人而異。47.5%的患者出現(xiàn)一過性的低鈣血癥[9]。收集術(shù)后不同時間的數(shù)據(jù)或采用不同的統(tǒng)計學(xué)方法會得到不同的發(fā)生率。

術(shù)前繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的影響 腎移植術(shù)后部分受者存在持續(xù)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)，腎移植術(shù)前和術(shù)后1年時的高PTH增加術(shù)后高鈣血癥風(fēng)險[13]。透析時間越長，甲狀旁腺功能亢進(jìn)程度越嚴(yán)重，從而增加術(shù)后高鈣血癥風(fēng)險。近幾年隨著CKD-MBD概念的普及，術(shù)前甲狀旁腺功能亢進(jìn)控制較好和透析時間縮短，使術(shù)后高鈣血癥發(fā)生率較以往降低。

基于上述各方面的原因，結(jié)合中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》(2013年)以及近期國外研究結(jié)果，建議將血清校正鈣>2.5 mmol/L作為高鈣血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)在術(shù)后6個月以上時評估血清鈣。

腎移植術(shù)后高鈣血癥的發(fā)生機(jī)制

鈣平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制 生理情況下，機(jī)體長期的鈣平衡有賴于腸道根據(jù)機(jī)體需要對鈣離子的吸收、骨的生成和吸收以及尿鈣的排泄。血清鈣離子濃度能被PTH和1,25(OH)2D精細(xì)調(diào)節(jié)，此外降鈣素、雌激素、催乳素等也能調(diào)節(jié)鈣平衡。圖2顯示甲狀旁腺分泌的PTH、腎分泌的1,25(OH)2D、骨分泌的FGF-23之間的相互作用以及對血清鈣、磷的影響。PTH和1,25(OH)2D之間的協(xié)同效應(yīng)體現(xiàn)在促進(jìn)腎小管對鈣的重吸收和骨吸收。腎、甲狀旁腺、骨、小腸之間相互作用，共同維持機(jī)體內(nèi)鈣平衡。

圖2 PTH、1,25(OH)2D、FGF-23之間的相互作用及其對血清鈣、磷的影響[14-15]PTH：甲狀旁腺激素；1，25(OH)2D：1，25-二羥維生素D；FGF-23：成纖維生長因子23；：抑制效應(yīng)；：促進(jìn)效應(yīng)；PTH的作用：作用于腎小管，促進(jìn)鈣的重吸收而抑制磷的重吸收，升高血鈣、降低血磷；促進(jìn)骨吸收，使骨鈣入血；通過激活腎內(nèi)1-α-羥化酶而促進(jìn)合成1,25(OH)2D；1,25(OH)2D的作用：促進(jìn)小腸、腎小管吸收鈣磷，升高血鈣、血磷；既能通過增加破骨細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)骨吸收，促進(jìn)骨鈣、骨磷釋放入血，又能刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨生成，總的效應(yīng)是升高血鈣；抑制甲狀旁腺的PTH基因轉(zhuǎn)錄和分泌，抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖；FGF-23的作用：通過減少近端小管上1型鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)來加快尿磷排泄；通過下調(diào)1-α-羥化酶的表達(dá)來減少1,25(OH)2D的合成；直接作用于甲狀旁腺細(xì)胞來抑制PTH分泌

甲狀旁腺功能亢進(jìn) 發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的CKD患者的甲狀旁腺在初期多表現(xiàn)為多克隆彌漫性增生，之后可發(fā)展為結(jié)節(jié)性增生，此時甲狀旁腺上的鈣敏感受體(CaSR)和維生素D受體(VDR)均減少，導(dǎo)致甲狀旁腺對鈣離子反應(yīng)性降低和對活性維生素D的抵抗，促進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[14]。腎移植術(shù)前透析時間越長，甲狀旁腺功能亢進(jìn)程度越重。因為腎移植術(shù)后甲狀旁腺VDR和CaSR均下調(diào)表達(dá)，所以活性維生素D和高鈣血癥均不能有效抑制PTH分泌[14]，故部分腎移植受者存在持續(xù)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)，腎移植術(shù)前和術(shù)后1年時的高PTH增加術(shù)后高鈣血癥風(fēng)險[13]。功能正常的移植腎可對PTH起反應(yīng)，且產(chǎn)生活性維生素D，持續(xù)的高PTH和活性維生素D協(xié)同促進(jìn)腎小管重吸收鈣和消化道吸收鈣，導(dǎo)致血清鈣升高。此外，腎移植術(shù)后由于毒素的清除，骨對PTH 的反應(yīng)恢復(fù)正常，骨鈣釋放入血的速度快于骨形成[16]。持續(xù)的高PTH通過腎、消化道和骨的綜合作用，使血清鈣逐步升高，最終發(fā)生高鈣血癥。

FGF-23、低磷血癥和 1,25(OH)2D的影響 腎移植術(shù)后腎功能恢復(fù)，尿磷排泄和腎分泌1,25(OH)2D均正常。持續(xù)地高PTH抑制腎小管磷的重吸收，術(shù)后早期較高的FGF-23促進(jìn)尿磷排泄，均易導(dǎo)致低磷血癥。1,25(OH)2D可促進(jìn)小腸對鈣的吸收，并與PTH協(xié)同促進(jìn)腎小管對鈣的吸收和骨吸收。低磷血癥和1,25(OH)2D升高均能引起高鈣血癥。

高鈣血癥對腎移植受者的危害

動物實驗表明，高鈣血癥可導(dǎo)致腎實質(zhì)腎乳頭內(nèi)鈣質(zhì)沉著、腎小管或管周鈣鹽沉積，從而損害細(xì)胞功能。高鈣血癥與鏡下移植腎鈣質(zhì)沉著、移植腎功能損害相關(guān)[4,17]。但也有研究發(fā)現(xiàn)高鈣血癥與移植腎鈣質(zhì)沉著沒有相關(guān)性[18]。高鈣血癥對人/腎存活率的影響各家報道不一致。血清鈣水平與人存活率[19]、3年人/腎存活率[9]均無相關(guān)性。而其他研究表明高鈣血癥影響移植腎長期存活[4,5]。

血管鈣化在CKD患者中發(fā)生率很高，但在腎移植術(shù)后仍然加重[20]，這有可能增加腎移植受者心血管疾病風(fēng)險。Kim等[9]研究表明腎移植受者高鈣血癥與心血管疾病無相關(guān)性。另外個案報告顯示腎移植患者高鈣血癥可引起胰腺炎[21]。

腎移植術(shù)后高鈣血癥的治療策略

預(yù)防和治療建議 透析時間及甲狀旁腺功能亢進(jìn)程度是腎移植術(shù)后高鈣血癥最主要的影響因素。相對于尸體腎移植，活體腎移植術(shù)前透析時間更短，術(shù)后礦物質(zhì)代謝紊亂恢復(fù)得更快，并發(fā)癥也較少[22]。因此，縮短術(shù)前透析時間、術(shù)前及術(shù)后控制好甲狀旁腺功能亢進(jìn)是預(yù)防術(shù)后高鈣血癥的有效方法。

腎移植術(shù)后早期應(yīng)每周測定血清鈣、磷水平，直至兩者達(dá)到穩(wěn)定；CKD 1～3T、4T、5T期患者測定血清鈣、磷的時間間隔分別6～12個月、3～6個月、1～3個月，CKD 4T、5T期患者測定血清PTH的時間間隔分別6～12個月、3～6個月；對于接受CKD-MBD治療或者出現(xiàn)血清鈣、磷異常的患者可增加檢測頻率，以觀察藥物療效或不良反應(yīng)。高鈣血癥發(fā)生率會隨術(shù)后時間的推移而逐步降低，部分高鈣血癥可自發(fā)緩解，故對于術(shù)后早期的輕度高鈣血癥(血清鈣<3 mmol/L)，可以先采取隨訪觀察血清鈣、PTH的辦法。血清鈣一般在術(shù)后3～6個月達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，故可隨訪觀察到術(shù)后1年[23]。

盡管術(shù)后高鈣血癥常見，但大部分血清鈣均<3 mmol/L，且無臨床表現(xiàn)，故高鈣血癥未引起重視，也無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。雙膦酸鹽是治療高鈣血癥的首選藥物，但其腎毒性限制了其在腎移植受者中的應(yīng)用。理論上降鈣素是治療高鈣血癥的理想藥物，但因機(jī)體可迅速產(chǎn)生耐藥性，故其臨床應(yīng)用往往無效或僅有一過性效果。切除甲狀旁腺可有效控制高鈣血癥，腎移植術(shù)后甲狀旁腺功能亢進(jìn)持續(xù)1年以上且血清校正鈣>3 mmol/L時可考慮進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)[24]。

西那卡塞在腎移植術(shù)后的應(yīng)用

降低血鈣的療效及停藥反應(yīng) 西那卡塞是CaSR的變構(gòu)激活劑，增強(qiáng)該受體對鈣離子的敏感性，而抑制PTH分泌，達(dá)到控制高鈣血癥的目的。2005年開始該藥被用于代替甲狀旁腺切除術(shù)治療腎移植術(shù)后高鈣血癥，使接受甲狀旁腺切除術(shù)的患者逐年減少[25]。一項Meta分析結(jié)果表明西那卡塞可有效控制腎移植術(shù)后高鈣血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)[26]。近幾年的研究進(jìn)一步明確了西那卡塞可降低血清鈣和PTH[27-29]，但部分患者因不能耐受藥物不良反應(yīng)而停藥[27-29]。

透析時予以西那卡塞治療的患者在腎移植術(shù)后停藥可引起反跳性高鈣血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)，而導(dǎo)致移植腎鈣質(zhì)沉著發(fā)生率增加，因而建議腎移植術(shù)后不能立即停西那卡塞[30]。Paschoalin等[31]報道連續(xù)用藥1年后停藥時有50%的患者血清鈣升高，并重新用藥。腎移植術(shù)后長期使用西那卡塞可維持血清鈣正常，但停藥后血清鈣迅速升高，導(dǎo)致部分患者不能停藥，需長期維持治療。

西那卡塞對移植腎的影響 西那卡塞變構(gòu)激活腎小管髓袢升支粗段的CaSR，促進(jìn)腎小管分泌鈣離子。有3例西那卡塞相關(guān)的移植腎鈣質(zhì)沉著的報道，其中2例血清肌酐和尿鈣升高，移植腎組織學(xué)檢查提示腎鈣質(zhì)沉著[32-33]，其中1例經(jīng)停藥、透析、水化等治療后腎功能恢復(fù)，重復(fù)腎穿刺組織學(xué)檢查提示腎實質(zhì)鈣化較前明顯減輕；第3例血清肌酐正常，程序性腎穿刺組織學(xué)檢查提示腎鈣質(zhì)沉著[34]。這些均為個案報道，未能明確西那卡塞與高鈣尿癥、腎鈣質(zhì)沉著的關(guān)系。

Henschkowski等[35]對2005年～2009年的非隨機(jī)對照實驗進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)用藥后3個月時血清鈣下降越多，移植腎功能下降越明顯。西那卡塞可造成移植腎功能損害[36]，但腎功能下降輕微，停藥后可恢復(fù)[35]。另有研究報道西那卡塞不會損傷移植腎功能[26,28-29]。因此，西那卡塞不會損害移植腎功能，但要重視西那卡塞相關(guān)的腎鈣質(zhì)沉著，需密切監(jiān)測血清鈣、尿鈣及腎功能，必要時行程序性移植腎穿刺術(shù)，從組織學(xué)角度探索西那卡塞的危害。

小結(jié)：高鈣血癥是腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥，尤其是術(shù)前透析時間長或嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者更常見。持續(xù)嚴(yán)重高鈣血癥可加重異位鈣化，增加腎功能損害、心血管疾病及死亡風(fēng)險，故需要積極尋找原因和治療，對提高腎移植受者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要的意義?？s短術(shù)前透析時間、術(shù)前和術(shù)后控制好甲狀旁腺功能亢進(jìn)是預(yù)防術(shù)后高鈣血癥的有效方法；切除甲狀旁腺和口服西那卡塞均能降低血清鈣，但要重視治療可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

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(本文編輯 律 舟)

Hypercalcemia after renal transplantation

ZHANGZhe,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Nanjing210016,China

As kidney function declines, there is a progressive deterioration in mineral and bone homeostasis in chronic kidney disease (CKD), with abnormal concentrations of calcium, phosphorus, PTH, or vitamin D metabolism, abnormal bone and extra-skeletal calcification. The clinical syndrome is defined as CKD-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney transplantation improves CKD-MBD greatly, but hypercalcemia is common in kidney transplant recipients. The studies report wide variation of prevalence. The prevalence of hypercalcemia is 15%～30% and 5%～10% within 1 year and 1 year after renal transplantation. The important causes for hypercalcemia are pre-transplantation duration on dialysis and persistent post-transplant hyperparathyroidism. The spontaneous resolution of hypercalcemia may happen in the early post-transplant period. Chronic severe hypercalcemia may exacerbate heterotopic calcification, resulting in higher risks of the kidney injury, cardiovascular diseases and death. So, finding out the causes and therapeutic interventions is important for recipients to improve quality of life and long-term outcomes.

renal transplantation hypercalcemia prevalence cinacalcet

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.019

第二軍醫(yī)大學(xué)金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(張 喆) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-11-10