安 玉 吳 燕 劉志紅

·臨床集錦·

貝伐珠單抗化療后蛋白尿、高血壓

安 玉 吳 燕 劉志紅

老年男性，直腸腺癌、肝轉(zhuǎn)移性腫瘤術(shù)后，采用卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗化療近2年后出現(xiàn)蛋白尿，在化療過程中逐漸進(jìn)展至腎病綜合征，伴高血壓，血肌酐輕度升高。腎活檢病理提示腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變伴系膜溶解，系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮側(cè)見電子致密物沉積，見系膜溶解。結(jié)合臨床、病理最終診斷貝伐珠單抗相關(guān)腎損害。

貝伐珠單抗 膜增生性腎小球腎炎 內(nèi)皮損傷 腫瘤

病史摘要

現(xiàn)病史 63歲男性患者，因“直腸癌術(shù)后5年余，尿檢異常1年余”入院。

患者于2010年11月診斷“直腸腺癌”，手術(shù)切除后采用卡培他濱化療半年。2013年4月發(fā)現(xiàn)肝臟占位，行肝部分切除術(shù)，病理診為肝轉(zhuǎn)移性腫瘤，采用貝伐珠單抗(每次500 mg，3周1療程)聯(lián)合卡培他濱化療約50個(gè)療程(貝伐珠單抗總量約417 mg/kg)，定期監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)記物、消化道超聲、胸腹部CT平掃未見明顯異常。2015年初檢查發(fā)現(xiàn)尿蛋白+，腎功能正常。后復(fù)查尿蛋白波動(dòng)于+～++，腎功能正常，未治療。2016年2月初因頭暈測(cè)血壓高，最高達(dá)180/100 mmHg，服非洛地平降壓，血壓控制于150/90 mmHg左右。2016-02-15復(fù)查尿蛋白+++，尿蛋白定量 3.83～6.18g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞 72.3/ml，白蛋白 31.8 g/L,血清肌酐93.0 μmol/L，血脂升高。消化系統(tǒng)超聲示：肝回聲增粗，肝囊腫。2016-03-01當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腎活檢示免疫熒光IgM2+、C4+、C1q+/-沿毛細(xì)血管袢塊狀沉積，光鏡下見33.3%腎小球球性硬化，伴重度系膜增生呈分葉狀，毛細(xì)血管腔內(nèi)見較多PAS淡染物沉積，繼續(xù)氨氯地平降壓及規(guī)律化療(2016-04-07)。病程中無皮疹、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱等腎外表現(xiàn)，精神、食欲、睡眠如常，無明顯消瘦，目前大便正常。

既往史及個(gè)人史 2011年因心前區(qū)不適行冠脈造影檢查發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄，行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)。

家族史 父親有高血壓病史，因“腦卒中”去世。

入院查體 體溫36.5℃，脈搏74次/min，呼吸14次/min，血壓141/82 mmHg。神志清，精神可，心肺無異常；腹軟，可見陳舊性手術(shù)疤痕，無壓痛、反跳痛；雙下肢輕度水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 尿蛋白定量1.91～1.42 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞217.8/ml(多形型)；C3 6.0 mg/L，α2巨球蛋白4.0 mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶39.2 U/(g·Cr)，視黃醇結(jié)合蛋白1.8 mg/L，Lyso<0.5 mg/L，尿滲量601 mOsm/(kg·H2O)。

血液 血紅蛋白106 g/L，白細(xì)胞5.2×109/L，血小板計(jì)數(shù)146×109/L；白蛋白31.7 g/L，球蛋白17.1 g/L，尿素氮6.8 mmol/L，血清肌酐114.9 μmol/L，尿酸467 μmol/L，肝功能、電解質(zhì)正常，空腹血糖5.11 mmol/L，膽固醇6.19 mmol/L，三酰甘油1.6 mmol/L ，脂蛋白(a)328 mg/L；

免疫學(xué) IgG 4.17 g/L,IgA 2.17 g/L,IgM 0.923 g/L,IgE<20 IU/ml,類風(fēng)濕因子<20 IU/ml； ANA，抗ds-DNA陰性，補(bǔ)體水平正常；抗心磷脂抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體均陰性。免疫球蛋白冷沉淀51.46 mg/L正常。血單特異性游離輕鏈κ FLC 23.65 mg/L、λ FLC 12.39 mg/L、κ/λ 1.91，免疫固定電泳圖譜未見明顯異常單克隆免疫球蛋白。

其他 腎臟超聲：左腎115 mm×47 mm×57 mm，右腎107 mm×51 mm×53 mm，腎皮質(zhì)厚度不清，皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，皮髓界限清楚，集合系統(tǒng)正常，雙腎輪廓規(guī)則，包膜連續(xù)完整，雙腎內(nèi)未見腎盂、腎盞擴(kuò)張。胸片：(1)右上肺陳舊性結(jié)核；(2)主動(dòng)脈硬化。心電圖：大致正常心電圖。

腎活檢病理

圖1 腎小球系膜溶解，外周袢融合、瘤樣擴(kuò)張，見PAS陽性的栓子(A：PAS，×400)，內(nèi)皮下大量嗜復(fù)紅物沉積(B：PASM-Masson，×400)

光鏡 37個(gè)腎小球中7個(gè)球性廢棄，4個(gè)節(jié)段硬化，余正切腎小球體積增大、分葉狀，系膜區(qū)中～重度增寬，見系膜溶解和結(jié)節(jié)形成，較多外周袢融合、瘤樣擴(kuò)張，內(nèi)皮下見PAS陽性或弱陽性物質(zhì)(圖1)，個(gè)別球袢皺縮、囊腔相對(duì)擴(kuò)張，囊壁節(jié)段增厚分層。PASM-Masson：腎小球內(nèi)皮下大量、系膜區(qū)節(jié)段、上皮側(cè)偶見嗜復(fù)紅物沉積，較多外周袢分層。腎小管間質(zhì)急性病變中度，多灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，合并慢性病變輕度，多灶性小管萎縮、基膜增厚，間質(zhì)較多單個(gè)核細(xì)胞浸潤，間質(zhì)纖維化+～++。小動(dòng)脈節(jié)段和全層透明變性，小葉間動(dòng)脈彈力層增厚分層。

免疫熒光 IgA++、IgM++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)和血管袢，且以血管袢為主(圖2)。IgG、C3袢腔內(nèi)容物陽性。C1q陰性。Fibrin：袢腔內(nèi)容物陽性。κ輕鏈+、λ輕鏈 ++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢，亦以血管袢為主。熒光染色袢腔內(nèi)容物IgG1、IgG2、IgG3、IgG4均陽性。

圖2 IgA、IgM呈顆粒狀沉積于腎小球系膜區(qū)和血管袢，且以血管袢為主(IF，×400)

圖3 腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下疏松、區(qū)域增寬，內(nèi)皮下電子致密物沉積(EM)

電鏡 腎小球系膜區(qū)顯著增寬，系膜細(xì)胞增生伴基質(zhì)增多，系膜區(qū)較多高電子密度的致密物沉積。腎小球毛細(xì)血管袢開放尚好，毛細(xì)血管袢基膜厚580～930 nm，較多毛細(xì)血管袢見插入和新的基膜形成，多處毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下疏松、區(qū)域增寬，增寬的內(nèi)皮下見高電子密度的致密物沉積，部分電子致密物成篩網(wǎng)狀，內(nèi)皮下疏松致部分毛細(xì)血管袢腔狹小，內(nèi)皮下亦見脂質(zhì)空泡和纖維蛋白分布，上皮側(cè)偶見高電子密度的致密物沉積(圖3)。腎小球足細(xì)胞足突融合30%～40%，節(jié)段足突剝離、基膜裸露。

診療分析 本例患者臨床特點(diǎn)如下：(1)老年男性，因直腸腺癌、肝轉(zhuǎn)移性腫瘤先后行手術(shù)治療，手術(shù)前無腎臟疾病史；(2)肝轉(zhuǎn)移性腫瘤術(shù)后行貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱化療，化療近2年后出現(xiàn)蛋白尿并逐漸進(jìn)展至腎病綜合征，伴血壓升高、腎功能減退；(3)腎臟病理提示腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病變明顯伴系膜溶解，系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮側(cè)見電子致密物沉積；(4)病程中無皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、雷諾現(xiàn)象等腎外表現(xiàn)，自身抗體陰性，補(bǔ)體正常。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及病理特點(diǎn)，腎臟損害的病因考慮以下幾種可能：

冷球蛋白血癥腎損害 冷球蛋白血癥腎損害可表現(xiàn)為內(nèi)皮下大小不一、PAS強(qiáng)陽性的沉積物，袢腔內(nèi)常見由冷球蛋白組成的栓子。冷球蛋白形成的免疫復(fù)合物沉積在腎臟和血管壁，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，常見于感染性疾病、自身免疫性疾病或淋巴增生性疾病等。本例患者光鏡下腎臟損害表現(xiàn)為腎小球系膜彌漫增生，袢腔內(nèi)見較多PAS陽性或弱陽性的栓子，但患者無皮膚紫癜、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象等腎外受累的表現(xiàn)，冷球蛋白水平正常，無低補(bǔ)體血癥，故不支持冷球蛋白血癥腎損害的診斷。

腫瘤相關(guān)腎小球疾病 多種實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤都可通過直接侵犯或轉(zhuǎn)移、瘤負(fù)荷增加、免疫介導(dǎo)等機(jī)制引起腎臟損害。腫瘤相關(guān)腎小球疾病的病理改變多樣，其與原發(fā)性腎小球疾病單純從組織形態(tài)學(xué)改變上難以鑒別，主要特征為發(fā)病時(shí)間與原發(fā)腫瘤存在相關(guān)性，當(dāng)腫瘤根治或緩解時(shí)腎臟損害好轉(zhuǎn)，腫瘤復(fù)發(fā)或惡化時(shí)腎損害再發(fā)或加劇[1]。其中直腸癌引起的腎小球疾病主要有膜性腎病、微小病變腎病、急進(jìn)性腎小球腎炎等[2]。本例患者在直腸癌術(shù)后4年余、肝轉(zhuǎn)移性腫瘤術(shù)后近2年出現(xiàn)蛋白尿，最近1年腎損害進(jìn)行性加重，期間多次復(fù)查腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查均穩(wěn)定，故不支持腫瘤相關(guān)腎損害疾病的診斷。

化療藥物相關(guān)腎損害 多種化療藥物如絲裂霉素、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)單抗、酪氨酸激酶抑制劑等均可引起腎小球足細(xì)胞和/或內(nèi)皮細(xì)胞損傷，產(chǎn)生蛋白尿(表1)[2]。本例患者所使用的化療藥物為貝伐珠單抗和卡培他濱，其中貝伐珠單抗是一種針對(duì)VEGF配體的單克隆抗體，也是最常引起腎小球損傷的化療藥物之一[3]。腎損害可表現(xiàn)為蛋白尿、高血壓、急性腎損傷，病理改變多為TMA或膜增生樣病變，部分患者伴免疫復(fù)合物沉積[2,4]。卡培他濱引起腎臟損害的不良反應(yīng)尚無報(bào)道。本例患者使用貝伐珠單抗化療近2年后出現(xiàn)蛋白尿并逐漸進(jìn)展至腎病綜合征，伴血壓明顯升高、腎功能減退，腎臟病理提示顯著的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，伴有系膜溶解，系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮側(cè)可見電子致密物沉積，排除腫瘤、冷球蛋白血癥及其他原因?qū)е碌哪ぴ錾圆∽?，符合貝伐珠單抗相關(guān)腎損害的特點(diǎn)。

表1 化療藥物引起的腎小球損傷

TMA：血栓性微血管??；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；mTOR：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白

最后診斷 (1)貝伐珠單抗相關(guān)腎損害；(2)直腸癌術(shù)后；(3)肝轉(zhuǎn)移性腫瘤術(shù)后。

患者停用貝伐珠單抗2個(gè)月后隨訪，經(jīng)氯沙坦鉀氫氯噻嗪片、非洛地平治療血壓正常，復(fù)查尿蛋白定量1～2 g/24h，血清白蛋白及血清肌酐均恢復(fù)正常。

討 論

抗VEGF藥物是一類抑制腫瘤血管生成的藥物，廣泛應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌等，又分為針對(duì)VEGF配體的大分子單抗(如貝伐珠單抗)或可溶性受體及針對(duì)下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑的小分子酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼、索拉非尼等[5-6]。腎損害為此類藥物常見的不良反應(yīng)，多表現(xiàn)為無癥狀性蛋白尿，少數(shù)出現(xiàn)大量蛋白尿甚至腎病綜合征。

抗VEGF藥物腎損害的臨床病理特征 據(jù)報(bào)道，抗VEGF藥物治療過程中發(fā)生蛋白尿的比例為18.7%，其中大量蛋白尿/腎病綜合征的發(fā)生率為2.4%。使用小劑量貝伐珠單抗(<10 mg/kg)蛋白尿的發(fā)生率達(dá)21%～41%，較大劑量(≥10 mg/kg)蛋白尿的發(fā)生率則高達(dá)22%～63%。貝伐珠單抗治療過程中高血壓的發(fā)生率約為23.6%[3]。使用抗VEGF藥物治療后出現(xiàn)蛋白尿的時(shí)間不等，最早1周，長(zhǎng)達(dá)數(shù)年之后均有報(bào)道(范圍0.25～30個(gè)月)[6]。藥物劑量和療程、原發(fā)腫瘤的類型、合并使用其他腎毒性藥物及腎臟基礎(chǔ)疾病等因素可能影響此類藥物發(fā)生腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)，停藥后腎損害則可減輕或逆轉(zhuǎn)[7-8]。

盡管使用抗VEGF藥物出現(xiàn)腎臟損害的發(fā)生率高，但此類患者進(jìn)行腎活檢的較少，且多為個(gè)案報(bào)道。目前報(bào)道的貝伐珠單抗相關(guān)腎損害病理改變多為局限于腎臟的TMA，也可表現(xiàn)為膜增生樣病變，亦有個(gè)案報(bào)道表現(xiàn)為冷球蛋白血癥腎損害、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的增生性腎小球腎炎、微小病變腎病、新月體腎炎、間質(zhì)性腎炎等，而酪氨酸激酶抑制劑引起的腎損害則多表現(xiàn)為微小病變腎病或塌陷型局灶節(jié)段性腎小球硬化[2,4,9-12]。迄今一項(xiàng)樣本量最大的單中心研究結(jié)果顯示，100例使用抗VEGF藥物后出現(xiàn)腎損害并行腎活檢的患者中，73例病理表現(xiàn)為TMA，其中61例有貝伐珠單抗用藥史，另有21例表現(xiàn)為微小病變腎病或塌陷型局灶節(jié)段性腎小球硬化，其中1例曾使用貝伐珠單抗，其余20例均使用過酪氨酸酶抑制劑[6]。

此外，本例患者腎小球系膜區(qū)尚可見IgA沉積，是否考慮合并IgA腎?。縍oncone等[13]曾報(bào)道一例腎細(xì)胞癌術(shù)后的患者，采用貝伐珠單抗化療后出現(xiàn)蛋白尿，腎活檢提示為TMA樣病變伴IgA彌漫沉積，而該患者化療前手術(shù)切除的腎組織病理顯示未被癌細(xì)胞浸潤的腎組織結(jié)構(gòu)基本正常，免疫熒光IgA陰性。Yahata等[4]報(bào)道一例直腸癌術(shù)后采用貝伐珠單抗治療出現(xiàn)尿檢異常的患者，腎活檢提示TMA伴IgA沉積(+++)，該例患者停用貝伐珠單抗后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，尿隱血持續(xù)陽性，重復(fù)腎活檢提示腎小球病變明顯減輕，免疫熒光IgA強(qiáng)度減弱(+)。對(duì)既往文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)顯示12例使用貝伐珠單抗后腎活檢表現(xiàn)為TMA的患者，5例均伴有IgA沉積，1例伴有IgM沉積。

抗VEGF藥物引起腎臟病理免疫復(fù)合物沉積的機(jī)制目前并不明確。已知貝伐珠單抗是一種重組人源化IgG1亞型的單克隆抗體，而上述病例均未見明顯IgG沉積，因而可排除沉積物為貝伐珠單抗-VEGF免疫復(fù)合物。由于部分患者同時(shí)伴有血清IgA水平升高，有作者推測(cè)這種IgA沉積可能與貝伐珠單抗影響胃腸道黏膜通透性，產(chǎn)生了黏膜性IgA有關(guān)[4]。此外，本例患者曾因腫瘤轉(zhuǎn)移行肝臟部分切除，也可能與由此導(dǎo)致的IgA清除減少有關(guān)。

抗VEGF藥物腎損害的機(jī)制 研究表明，抗VEGF藥物引起的腎臟病理改變主要與局部VEGF水平下降有關(guān)。足細(xì)胞是腎小球內(nèi)VEGF的主要來源，其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF受體之間的跨膜信號(hào)傳導(dǎo)在維持腎小球?yàn)V過膜的結(jié)構(gòu)和功能的完整性方面起著重要作用。將動(dòng)物足細(xì)胞VEGF進(jìn)行藥物處理或基因敲除后，VEGF表達(dá)下降可導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷，出現(xiàn)系膜溶解、微血管瘤形成，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)TMA[14-16]。經(jīng)貝伐珠單抗治療的患者，TMA樣改變多局限于腎臟，幾乎不或很少引起其他部位微血管病變，且循環(huán)中的VEGF不受腎小球足細(xì)胞VEGF基因敲除的影響，靜脈給予VEGF并不能減輕處理后的大鼠腎損傷程度(僅在較大劑量時(shí)才稍有緩解)，這些證據(jù)均表明此類藥物對(duì)腎臟的影響與靶向阻斷局部VEGF的作用有關(guān)[13,17]。此外，阻斷VEGF功能后腎臟修復(fù)功能受損，腎小球選擇性通透性下降及高血壓的進(jìn)展也可能加重了蛋白尿及腎小球硬化風(fēng)險(xiǎn)。

抗VEGF藥物引起的高血壓則可能與藥物對(duì)全身血管的影響有關(guān)。阻斷VEGF可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的更新能力，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時(shí)引起一氧化氮、前列環(huán)素等血管擴(kuò)張因子分泌下降，從而導(dǎo)致外周血管阻力增加，引起血壓升高[5]。

抗VEGF藥物合并腎損害的預(yù)后 使用抗VEGF藥物前應(yīng)仔細(xì)詢問病史，如既往已有慢性腎臟疾病病史，應(yīng)權(quán)衡藥物使用的利弊。在用藥過程中需監(jiān)測(cè)血壓及尿檢，如血壓升高，首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。如出現(xiàn)蛋白尿<2 g/24h可繼續(xù)原方案化療，蛋白尿≥2 g/24h應(yīng)暫停用藥，如出現(xiàn)腎病綜合征則應(yīng)永久停用該藥物[18]。

據(jù)Izzedine等[6]報(bào)道，合并腎損害的患者平均需使用3種降壓藥物。經(jīng)過平均1年的隨訪觀察，44%患者均因腫瘤進(jìn)展死亡，1例更換抗VEGF藥物種類后蛋白尿緩解，腎功能穩(wěn)定，3例繼續(xù)使用貝伐珠單抗治療者出現(xiàn)全身TMA表現(xiàn)(溶血、血小板減少等)，其中2例腎功能穩(wěn)定，1例惡化，100例患者無1例需透析治療。但也有使用貝伐珠單抗治療后進(jìn)展至終末期腎病需透析治療的個(gè)案報(bào)道[19]。由于大部分患者在腎功能出現(xiàn)明顯惡化前死于腫瘤進(jìn)展，因而此類藥物對(duì)腎功能的遠(yuǎn)期影響尚難以判斷。

需要指出的是，腫瘤與腎臟之間本身存在千絲萬縷的聯(lián)系。免疫抑制劑如細(xì)胞毒藥物等可導(dǎo)致發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，而潛在的惡性腫瘤也可導(dǎo)致多種腎小球和腎間質(zhì)、血管病變[20]?；熯^程中出現(xiàn)腎臟損害時(shí)，切忌武斷結(jié)論與化療藥物相關(guān)，仍應(yīng)密切監(jiān)測(cè)有無腫瘤復(fù)發(fā)，排除腫瘤相關(guān)腎小球疾病，以免延誤治療時(shí)機(jī)。

小結(jié)：本文報(bào)道一例使用貝伐珠單抗治療后出現(xiàn)腎臟損害的病例，腎活檢提示明顯內(nèi)皮細(xì)胞病變伴系膜溶解，系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮側(cè)可見電子致密物沉積。使用抗VEGF藥物前后應(yīng)注意評(píng)估患者尿檢及腎功能，權(quán)衡用藥的利與弊，根據(jù)情況調(diào)整化療方案。此外，臨床在用藥過程中出現(xiàn)腎損害時(shí)，仍需密切監(jiān)測(cè)有無腫瘤復(fù)發(fā)，排除腫瘤相關(guān)腎小球疾病。

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(本文編輯 律 舟 莫 非)

Protenuria and hypertension after bevacizumab treatment

ANYu,WUYan,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

A 63-year-old man with metastatic liver cancer was treated with bevacizumab and capecitabine.He presented with proteinuria about 2 years after the initiation of chemotherapy.Chemotherapy was continued and he progressed to nephrotic syndrome with severe hypertension and mild renal dysfunction.Renal biopsy revealed obvious endothelial damage with mesangiolysis.Electron microscopy showed mesangial,subendothelial and electron-dense deposits.According to the clinical manifestation and histological change,bevacizumab was the probable cause of renal damage in this patient.

bevacizumab membranoproliferative glomerular nephritis endothelial damage tumor

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.021

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-07-05