陳獨群 綜述 胡偉新 審校

·腎臟病臨床·

狼瘡足細胞病：一種特殊類型的狼瘡性腎炎

陳獨群 綜述 胡偉新 審校

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，腎活檢病理表現(xiàn)為腎小球輕微病變(MCD)、系膜增生(MsP)或局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)，超微結(jié)構(gòu)以足細胞足突廣泛融合為特征，毛細血管袢內(nèi)皮下及上皮側(cè)無免疫沉積物的腎損害稱為狼瘡足細胞病。腎小球病理改變?yōu)镸CD和MsP的狼瘡足細胞病患者，血尿發(fā)生率低，激素治療敏感，但單用激素維持的復(fù)發(fā)率高達90%，激素聯(lián)合其他免疫抑制劑維持可顯著降低復(fù)發(fā)率。而病理表現(xiàn)為FSGS的狼瘡足細胞病患者，急性腎損傷的發(fā)生率高，腎小管間質(zhì)損傷重，激素治療緩解率低。狼瘡足細胞病復(fù)發(fā)后可發(fā)生病理轉(zhuǎn)型，遠期預(yù)后良好。狼瘡足細胞病應(yīng)作為一類特殊類型狼瘡性腎炎納入新的病理分型體系中。

狼瘡性腎炎 狼瘡足細胞病 病理分型

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)導(dǎo)致腎小球足細胞損傷和大量蛋白尿的狼瘡性腎炎(LN)，腎活檢病理檢查通常見到腎小球毛細血管袢內(nèi)皮下和(或)上皮側(cè)大量免疫復(fù)合物沉積，病理類型一般為增殖型(Ⅲ型、Ⅳ型)或膜型(Ⅴ型)LN[1-2]。但近來研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)臨床表現(xiàn)為腎病綜合征(NS)的LN患者，腎活檢光鏡下僅見腎小球輕微病變(Ⅰ型)或系膜增生性病變(Ⅱ型)，免疫熒光及電鏡檢查免疫復(fù)合物僅沉積在腎小球系膜區(qū)，毛細血管袢內(nèi)皮下或上皮側(cè)無免疫沉積物，但電鏡檢查腎小球足細胞足突廣泛融合[3-5]。由于這類患者的激素治療敏感，臨床特征與微小病變腎病相似，因此認為是SLE合并特發(fā)性微小病變，或Ⅱ型LN合并特發(fā)性微小病變[6-8]。但臨床和流行病學(xué)證據(jù)證實這部分患者的腎小球足細胞病變與SLE相關(guān)[9-13]，因而被稱為狼瘡足細胞病[14-17]。近十多年來，系列個案、小樣本研究及我們的研究均報道在LN中存在狼瘡足細胞病，而且其組織學(xué)特征可表現(xiàn)為系膜增生(MsP)、輕微病變(MCD)和局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)等不同類型[12-15]。狼瘡足細胞病具有特殊的臨床病理表現(xiàn)、治療反應(yīng)及預(yù)后特征[13]，而現(xiàn)行的LN病理分型體系中并無這一類型。本文將介紹狼瘡足細胞病的研究進展。

流行病學(xué)特征與臨床表現(xiàn)

在LN腎活檢患者中，狼瘡足細胞病占LN的0.6%～1.5%[8，18]。我們報道了50例狼瘡足細胞病，占LN的1.33%[13]。發(fā)病年齡和男女比例與普通LN無差別。腎病綜合征是狼瘡足細胞病最主要的臨床表現(xiàn)，半數(shù)以上患者以腎臟損害為首發(fā)癥狀就診，極少數(shù)病例起病初可無明顯腎外表現(xiàn)，僅出現(xiàn)抗核抗體(ANA)陽性(這部分患者容易誤診)，在腎臟疾病復(fù)發(fā)時才出現(xiàn)典型的SLE腎外器官損傷。血尿發(fā)生率低，絕大多數(shù)患者僅表現(xiàn)為少量鏡下血尿，無肉眼血尿。狼瘡足細胞病患者急性腎損傷(AKI)的發(fā)生率高，有的甚至需要腎臟替代治療，而高血壓的發(fā)生率相對較低。小樣本研究發(fā)現(xiàn)狼瘡足細胞病AKI發(fā)生率>50%[8,12,18]，在我們報道狼瘡足細胞病患者34%并發(fā)AKI[13]。既往認為在排除非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)、感染及血栓的情況下，狼瘡足細胞病并發(fā)AKI主要是由于循環(huán)容量不足所致[19-20]。我們的研究發(fā)現(xiàn)不同病理類型狼瘡足細胞病患者AKI的發(fā)生率存在顯著差異，腎小球病變?yōu)镕SGS的患者AKI的發(fā)生率(77.8%)明顯高于MCD或MsP的患者(24.4%)。并發(fā)AKI的患者往往存在嚴重急性腎小管間質(zhì)損傷或急性腎小管壞死[13]，提示狼瘡足細胞病AKI的發(fā)生與腎小管間質(zhì)損傷有關(guān)。

狼瘡足細胞病的腎外表現(xiàn)以血液系統(tǒng)損害發(fā)生率最高(56%～70.6%)，其次為面部紅斑(41.2%～46%)、關(guān)節(jié)痛(34%～41.2%)，其他系統(tǒng)損害包括漿膜炎(26%～29.4%)、脫發(fā)(11.8%～26%)、雷諾征(18%)、神經(jīng)系統(tǒng)損害(4%～5.9%)等。光敏感的發(fā)生率國外報道為29.4%，我們的研究僅為2%。血清學(xué)指標方面，ANA陽性率為100%，抗Sm為23.5%～32%，?？筪s-DNA陽性率75%～90.9%，抗心磷脂抗體和低補體血癥發(fā)生率約30%[4,8,10,13,21]。我們的研究中抗ds-DNA陽性率為26%，低C3和低C4血癥發(fā)生率分別為68%和28%[13]，可能與國外報道病例以MCD型為主，而我們報道的病例以MsP型為主，還包括部分FSGS。我們發(fā)現(xiàn)MCD組補體C3下降比率明顯低于MsP/FSGS(P<0.05)。

腎臟病理形態(tài)學(xué)特征

狼瘡足細胞病腎活檢光鏡下腎小球形態(tài)學(xué)改變可表現(xiàn)為系膜增生、輕微病變或FSGS[8]。我們報道的50例狼瘡足細胞病中，MsP最常見(28例)，其次為MCD(13例)，9例為FSGS(其中頂部型5例，經(jīng)典型2例，臍部型和塌陷型各1例)[13]。MsP和FSGS的系膜增生大多為輕～中度。腎小管間質(zhì)病變通常較輕，臨床表現(xiàn)為AKI的患者小管間質(zhì)損傷多為中～重度，表現(xiàn)為腎小管刷狀緣脫落，嚴重者可出現(xiàn)腎小管上皮細胞壞死，上皮細胞脫落，但小管基膜完整，無明顯炎癥細胞浸潤。

絕大多數(shù)病例免疫熒光檢查可見免疫球蛋白及補體沉積于腎小球系膜區(qū)，少部分MCD可僅有免疫球蛋白沉積，或無免疫球蛋白及補體沉積。約1/3患者腎小管上皮細胞胞質(zhì)可見免疫球蛋白和補體沉積，表現(xiàn)為FSGS者腎小管免疫復(fù)合物沉積的比例顯著高于MCD或MsP。同時，在并發(fā)AKI的患者，腎小管上皮細胞胞質(zhì)或腎小管基膜免疫球蛋白和(或)補體沉積的比例明顯高于無AKI的患者[13]，表明免疫損傷機制可能參與狼瘡足細胞病的腎小管間質(zhì)損傷。激素治療后，伴AKI的患者腎功能快速恢復(fù)也支持這一觀點，但是小管間質(zhì)損傷的確切機制需進一步研究。

電鏡下腎小球最突出的形態(tài)學(xué)特征是足細胞足突廣泛融合，融合范圍可達100%，絕大多數(shù)>70%。少數(shù)可見足突脫落，GBM裸露和微絨毛化。絕大多數(shù)系膜區(qū)可見電子致密物沉積，毛細血管袢內(nèi)皮下及上皮側(cè)均無明顯電子致密物沉積，但可見散在孤立性電子致密物。少數(shù)患者腎小球無電子致密物沉積，與免疫熒光下表現(xiàn)一致。Dude等[8]發(fā)現(xiàn)7例狼瘡足細胞病中1例免疫熒光及電鏡均未見免疫復(fù)合物沉積。我們報道的50例狼瘡足細胞病中，光鏡下表現(xiàn)為MCD的3例狼瘡足細胞病電鏡及免疫熒光檢查腎小球未見免疫復(fù)合物沉積[13]。

治療和預(yù)后

絕大多數(shù)狼瘡足細胞病患者對激素治療敏感，預(yù)后良好，但復(fù)發(fā)率高。我們發(fā)現(xiàn)單用激素或激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的緩解率達94%，完全緩解率達76%。單用激素或激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的臨床緩解率無差異，表明激素治療敏感。但不同腎臟病理亞型對激素治療反應(yīng)不同，腎活檢病理為MCD或MsP的狼瘡足細胞病患者單用激素或激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療，完全緩解率可高達90%，獲得完全緩解的中位治療時間為4周，僅1例患者治療無反應(yīng)。但病理改變?yōu)镕SGS的狼瘡足細胞病，激素或激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的完全緩解率僅為22.2%，半數(shù)以上患者僅能獲得部分緩解，治療無反應(yīng)的比例(22.2%)高于MCD/MsP(2.4%)。根據(jù)以上研究，我們推薦誘導(dǎo)期可單獨采用足量激素誘導(dǎo)或激素聯(lián)合其他免疫藥物治療。后者可減少激素劑量，適用于不宜接受大劑量激素治療或激素抵抗患者。病理改變?yōu)镕SGS的患者單用激素完全緩解率低，可加用其他免疫抑制劑進行誘導(dǎo)治療。

狼瘡足細胞病的復(fù)發(fā)率高達30.8%～42.86%[8，21]，我們報道的狼瘡足細胞病患者中復(fù)發(fā)率高達56%，腎病復(fù)發(fā)時往往合并SLE腎外表現(xiàn)或免疫學(xué)活動，支持足細胞病與SLE相關(guān)。我們的研究發(fā)現(xiàn)維持期單用激素復(fù)發(fā)率高達90%，而激素聯(lián)合其他免疫抑制藥物的治療方案能使復(fù)發(fā)率下降50%，但是復(fù)發(fā)率仍高達40%。MMF、CD20單克隆抗體能否有效降低狼瘡足細胞病的復(fù)發(fā)率還有待進一步研究。

狼瘡足細胞患者復(fù)發(fā)后可發(fā)生病理轉(zhuǎn)型。Dube等[8]報道了3例狼瘡足細胞病患者復(fù)發(fā)后2例發(fā)生了病理轉(zhuǎn)型。在我們的研究中，13例狼瘡足細胞病患者復(fù)發(fā)后行重復(fù)腎活檢，6例(46.2%)發(fā)生病理轉(zhuǎn)型，轉(zhuǎn)為 Ⅳ 型和Ⅴ型LN各3例，但均在反復(fù)復(fù)發(fā)后才發(fā)生病理轉(zhuǎn)型。狼瘡足細胞病總體遠期腎臟預(yù)后良好[13]。

診斷和分型

目前狼瘡足細胞病缺乏統(tǒng)一的定義和診斷標準。腎活檢組織除進行光鏡和免疫熒光檢查外，需依靠電鏡檢查明確足細胞病變，并排除早期Ⅴ型，甚至Ⅳ型狼瘡性腎炎，因此，電鏡檢查是診斷狼瘡足細胞病的關(guān)鍵。通過研究我們提出了狼瘡足細胞病的診斷標準(表1)，包括SLE患者表現(xiàn)為腎病綜合癥；腎活檢光鏡下腎小球可表現(xiàn)為輕微病變、系膜增生或FSGS，免疫熒光檢查見系膜區(qū)免疫球蛋白和補體沉積，或無免疫復(fù)合物沉積；電鏡檢查足細胞足突融合>50%。我們報道的病例中，約90%的患者足突融合>70%，提示典型的狼瘡足細胞病足突融合≥70%?？紤]到腎小球取材的有限性，且部分患者在腎活檢前已使用激素治療，足突融合范圍在50%～70%，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的患者，診斷為狼瘡足細胞病是可以接受的。因此我們的診斷標準為足突融合>50%。美國哥倫比亞大學(xué)提出的狼瘡足細胞病診斷標準中[17]，要求腎小球無免疫復(fù)合物沉積，足突融合≥70%(表1)。如伴有系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積，則根據(jù)腎小球系膜增生程度診斷為Ⅰ型(無或輕微系膜增生)LN伴狼瘡足細胞病，或Ⅱ型(有腎小球系膜增生)LN伴狼瘡足細胞病。按照這一分類方法，絕大多數(shù)狼瘡足細胞病與Ⅱ型LN并存，單純狼瘡足細胞病非常少見。我們的研究證明，有系膜增生與無系膜增生的狼瘡足細胞病在臨床特征、激素治療敏感度及腎臟轉(zhuǎn)歸上無差異，因此區(qū)分有無系膜增生的臨床意義較小。而且系膜增生的程度是人為界定的，缺乏嚴格標準，因此狼瘡足細胞病伴Ⅰ型或Ⅱ型LN可歸入同一種類型。此外，狼瘡足細胞病變的發(fā)生與系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積及系膜增生程度無關(guān)。因此，是否有必要診斷“狼瘡足細胞病伴Ⅰ型或Ⅱ型LN”值得商榷。就臨床特征和指導(dǎo)治療方案的選擇而言，狼瘡足細胞病能滿足臨床需要。但腎小球形態(tài)學(xué)改變?yōu)镕SGS的狼瘡足細胞病，AKI的發(fā)生率高，腎小管損傷嚴重，激素治療的緩解率較低，因此，這類狼瘡足細胞病不同于系膜增生或輕微病變的狼瘡足細胞病，需要單獨診斷。

表1 狼瘡足細胞病診斷標準

SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡;LN:狼瘡性腎炎;NSAIDs:非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥;FSGS:局灶節(jié)段性腎小球硬化;a：滿足上述4條標準可診斷狼瘡足細胞病

按現(xiàn)行LN病理分型標準，伴系膜增生的狼瘡足細胞病仍歸為Ⅱ型LN。我們比較了有系膜增生的狼瘡足細胞病與無足細胞病的Ⅱ型LN患者的臨床表現(xiàn)和病理特征，發(fā)現(xiàn)兩者除系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積和系膜增生程度基本相同外，臨床特征存在顯著差異。與無足細胞病的Ⅱ型LN 比較，伴系膜增生的狼瘡足細胞病患者血尿發(fā)生率低，首發(fā)癥狀以腎臟損害更常見，發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛發(fā)生率低，腎病綜合征和AKI發(fā)生率高，反復(fù)復(fù)發(fā)后才發(fā)生病理轉(zhuǎn)型。而無足細胞病的Ⅱ型LN，多以腎外癥狀起病，血尿、發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛發(fā)生率高，首次復(fù)發(fā)后病理轉(zhuǎn)型比例高。因此，應(yīng)區(qū)分伴系膜增生的狼瘡足細胞病和單純系膜增生性LN。

發(fā)病機制

狼瘡足細胞病患者足細胞損傷的機制尚不清楚，但肯定與免疫復(fù)合物沉積無關(guān)，因為毛細血管袢內(nèi)皮下或上皮側(cè)無免疫復(fù)合物沉積，而系膜區(qū)的免疫復(fù)合物沉積及系膜病變并不直接導(dǎo)致大量蛋白尿[12,23]。另一方面，狼瘡足細胞病的病理特點及對激素治療的反應(yīng)與特發(fā)性MCD相似，故有學(xué)者認為兩者在發(fā)病機制上可能都是由于淋巴細胞功能異常、細胞因子或其他相關(guān)因子的釋放，導(dǎo)致足細胞可逆性損傷[24-25]，還有部分學(xué)者支持“循環(huán)因子”學(xué)說[26]，但均未得到證實。SLE患者體內(nèi)是否存在針對足細胞結(jié)構(gòu)蛋白分子的抗體從而導(dǎo)致足細胞損傷還有待進一步研究。

小結(jié)：狼瘡足細胞病是SLE導(dǎo)致的以足細胞病變?yōu)樘卣鞯囊活惥哂刑厥馀R床表現(xiàn)及病理形態(tài)學(xué)特征的LN，激素治療敏感，但復(fù)發(fā)率高。其發(fā)病機制和有效的維持治療方案需要臨床進一步研究。

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(本文編輯 旅 程)

Lupus podocytopathy: a distinct entity of lupus nephritis

CHENDuqun,HUWeixin

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

SLE patients clinically presenting with nephrotic syndrome demonstrated minimal change disease (MCD), mesangial hypercellularity (MsP) or focal segmental glomerulosclerosis (FSGS); on electronic microscopy, diffuse effacement of the podocyte foot processes was the single morphologic feature in the absence of subepithelial or subendothelial electron dense deposits, which was called as lupus podocytopathy. Lupus podocytopathy with glumerular change of MCD or MsP presented with a low rate of hematuria, and sensitive to glucocorticoid. In maintenance treatment, the relapse rate of glococorticoid monotherapy reached up to 90%, and glococorticoid plus other immunosuppressive agents could significantly lower the rate of relapse. While patients with FSGS suffered a higher rate of acute kidney injure and lower rate of remission to glucocorticoid. Long-term outcomes of these patients were optimistic, but pathological transition occurred after relapse. The unique clinical-pathological features indicated lupus podocytopathy should be classified as a special subtype and enrolled in the current pathological classification of lupus nephritis.

lupus nephritis lupus podocytopathy pathological classification

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.016

國家自然科學(xué)基金(81470042)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-10-20