朱淑華 綜述 龔德華 審校

·血液凈化·

血脂凈化治療的臨床應用

朱淑華 綜述 龔德華 審校

血脂凈化治療(LA)即采用體外循環(huán)血液凈化方式對血液中血脂成分進行清除的一類方法的總稱。脂質(zhì)代謝紊亂在心血管疾病中的重要作用已經(jīng)證實，調(diào)脂治療的重要性也受到更多關注。對于一些標準調(diào)脂治療效果不佳、治療抵抗或治療不耐受的患者，LA作為一種替代性治療方案，在臨床的使用亦日漸廣泛。本文對LA臨床應用的最新進展進行綜述。

血脂凈化 家族性高膽固醇血癥 脂蛋白a 高三酰甘油血癥

目前對脂質(zhì)代謝紊亂在心血管疾病(CVD)中的重要作用已逐漸越來越清晰，調(diào)脂治療(LMT)也顯得越來越重要，主要手段包括改變生活方式、飲食限制及藥物降脂治療。對于一些標準調(diào)脂治療效果不佳、治療抵抗或治療不耐受的患者，如家族性高膽固醇血癥、脂蛋白a[Lp(a)]相關進展性CVD及特殊疾病狀態(tài)下的高脂血癥，血脂凈化治療(LA)作為一種替代性治療方案，在臨床的使用亦日漸廣泛[1-2]。LA即采用體外循環(huán)血液凈化方式對血液中血脂成分進行清除的一類方法的總稱，由于這些患者的LA治療可能需要周期性規(guī)律進行(1次/1～2周)，類似于血液透析治療，因此有了“脂透析”的概念。近年來相關治療技術有了很大發(fā)展，臨床應用經(jīng)驗也有了很大積累，本文擬對這些方面的最新進展作一簡述。

血清脂質(zhì)的基本成分

血脂通常指某種載脂蛋白結合脂質(zhì)形成的復合體，亦即為脂蛋白。常見的載脂蛋白包括apoA，apoB100，apoE，而后來發(fā)現(xiàn)的apo(a)亦被證實與CVD關系密切[3]。脂蛋白根據(jù)其密度由小到大分為乳糜微粒(CM)及其殘粒、極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)。以apoB100為主，主要含TG的為VLDL；以apoB100為主，主要含CH的為LDL(LDL-C)；IDL則以apoB100為主，兩種脂質(zhì)都有；CM及其殘粒為非apoB100載脂蛋白結合三酰甘油形成；HDL則是非apoB100載脂蛋白結合膽固醇形成；而Lp(a)結構與LDL類似，但密度及分子較LDL大，主要是apoB100通過二硫鍵又結合了apo(a)。

LA的原理和方式

LA的基本形式有三種：一是吸附，采用全血吸附或血漿吸附的方法，核心是利用特殊化學材料如聚丙烯酸脂(DALI)或硫酸右旋糖酐(DSA)作為配體，這些配體都帶負電荷，可通過靜電作用相對特異地與apoB100結合從而清除脂蛋白，或采用抗apoB100的抗體制備吸附劑；二是采用沉淀沉析法，即利用肝素與LDL、纖維蛋白原在低pH條件下形成復合物后形成沉淀物的特性來清除(HELP)；三是膜濾過方法，選用不同膜孔徑的分離器，依據(jù)分子大小將脂蛋白分離清除，主要是雙重濾過血漿置換技術(DFPP)。一般來說這三類技術都能達到較好的脂蛋白清除效果[4-5]，但其間也有一些差別(表1)，了解這些差別為臨床選擇更合適治療方法提供幫助。

表1 不同血脂凈化方式的比較

LA:血脂凈化治療;DFPP:雙重血漿置換法;IA:免疫吸附法;DSA:硫酸右旋糖苷纖維素吸附法;DALI:全血灌注脂蛋白吸附法;HELP:肝素介導的體外低密度脂蛋白沉析法;LDL：低密度脂蛋白；Lp(a)：脂蛋白a;HDL:高密度脂蛋白；*ABC(anion-blood contact reaction)現(xiàn)象：即體外循環(huán)開始15 min后出現(xiàn)頭痛、胸悶、嘔吐、腹痛等癥狀，伴血壓下降，聲帶水腫等，主要是血液與帶負電荷的吸附材料接觸產(chǎn)生緩激肽所致

上述技術都對血流量有要求，需解決血管通路問題，通常需經(jīng)留置中心靜脈導管以建立血管通路。最近南京總醫(yī)院提出了新的離心/膜分離組合式DFPP技術，利用離心分離低血流量要求的優(yōu)點，患者采用外周血管直接穿刺即可滿足治療需要，很好解決了血管通路問題，避免了中心靜脈置管[6]。

LA的臨床應用

藥物治療無效的家族性高膽固醇血癥(FH) FH是一種常染色體顯性遺傳疾病，患者血LDL持續(xù)升高且對多種藥物治療存在抵抗，或經(jīng)最大劑量藥物治療后仍有進展性的CVD。數(shù)據(jù)表明，此類患者動脈粥樣硬化性心臟疾病的發(fā)病年齡更早，發(fā)生風險亦高近100倍[7]。有研究通過藥物降脂治療1 249例雜合子FH，79%患者無法達到目標LDL水平(100 mg/dl,2.5 mmol/L)。有專家共識推薦這種患者加用LA[8]。

純合子FH患者LDL水平嚴重升高，通常達正常上限的10倍以上，兒童期即可出現(xiàn)血管粥樣斑，特別是在主動脈根部，導致早期主動脈狹窄及死亡。單獨LMT并不能阻止這些病變的快速進展，而及早開始LA治療可明顯改善預后、延緩主動脈狹窄的發(fā)生[9]。雜合子型FH患者LDL水平升高幅度不及純合子(通常在正常水平2～3倍以上)，單獨LMT治療控制LDL水平的可能有效，使得LA在這些患者應用的必要性尚存爭議。一項非隨機試驗(n=130)驗證LA聯(lián)合LMT應用于 雜合子FH和心血管疾病患者的安全性和有效性，隨訪6年。結果顯示，實驗組主要終點事件(非致死性心肌梗死，冠狀動脈成形術，冠狀動脈搭橋術及冠心病死亡)相對風險降低了72%(P=0.008 8)[10]。

雖然有證據(jù)支持LA的療效，治療相關的不良反應多為輕度頭痛、惡心、嘔吐和低血壓，但由于費用高和治療的侵入性限制了臨床廣泛應用。特別是新型降脂藥PCSK9抑制劑的問世，顯示出較好降脂效能及臨床耐受性，其對患者臨床預后的影響已有隨機對照研究在進行中[8]。

Lp(a)相關性心血管疾病 Lp(a)基本結構與LDL相似，在LDL基礎上通過apB100以雙硫鍵形式聯(lián)接了另一載脂蛋白(a)。Lp(a)具有促動脈粥樣斑塊形成及進展，促炎及氧化作用。有證據(jù)表明，Lp(a)水平升高(>500 mg/L)是心血管疾病的獨立風險因素，并預示動脈粥樣硬化的不良后果[9,11]。高水平Lp(a)使心肌梗死的風險增加一倍以上[12]。

由于其結構上多了一條鏈，使得其對現(xiàn)有以降低LDL為目標的LMT治療產(chǎn)生抵抗。有文獻報道，常規(guī)藥物治療對Lp(a)的降幅僅為10%～20%，苯扎貝特可使之下降39%，而LA治療降幅則達50%～80%[13]。臨床觀察LA治療對心血管事件的預防作用亦很顯著。德國一家中心每年LA治療6 000例次，其中長期規(guī)律治療118例患者共36 745次LA治療。因高膽固醇血癥行LA治療的患者治療前LDL水平為4.41±1.68 mmol/L(176.4±67.0 mg/dl)，治療即刻下降率為66.7%±10.8%，治療間期平均水平為3.0±0.87 mmol/L，較治療前下降32.1%；因單純Lp(a)升高行LA患者治療前Lp(a)為4.54 μmol/L(127.2 mg/dl)，即刻下降率為66.8%，長期治療后平均水平下降至2.14 μmol/L(60 mg/dl)以下，下降率達52.8%。更為重要的是，這些患者從其第一次心血管事件(CVD)發(fā)生至接受LA治療，平均隨訪了6.4±5.6 (1～27)年，在長期LA治療中，又隨訪了6.8±4.9 (1～23)年?；颊週A治療前主要冠脈事件每年人均發(fā)生頻次為0.35，治療后降到0.07，降幅79.7%，而總心血管事件發(fā)生頻次降幅亦達73.3%[14]。一項意大利的單中心回顧性研究亦報道了總心血管事件發(fā)生率從治療前0.58次/人·年降到0.13次/(人·年) (P<0.001)[15]。盡管尚缺乏RCT，但這些樣本量較大的回顧或前瞻觀察性研究都顯示了LA對臨床預后的顯著改善作用。

LA治療的另一可能適應癥即為難治性心絞痛，即通過傳統(tǒng)方法治療后仍頻發(fā)心絞痛[16]，在這種情況下，LA成為最后的選擇。但其治療效果如何僅有個例報道。目前正在進行的一項前瞻性隨機對照交叉研究，評估LA治療對難治性心絞痛患者心肌灌注，頸動脈粥樣硬化，血管內(nèi)皮功能，血栓形成，氧化低密度脂蛋白，及患者體能的影響[17]，其結果值得期待。

嚴重的高三酰甘油血癥(HTG) 血清TG主要來源于腸道吸收脂質(zhì)以乳糜微粒形式存在及肝臟脂質(zhì)代謝合成以VLDL形式存在，前者為非apoB100載脂蛋白結合TG，后者則是以apoB100為載脂蛋白[18]。TG輕中度升高(<5.6 mmol/L)與冠心病相關，而嚴重升高(>11.2 mmol/L)則可能誘發(fā)急性胰腺炎(AP)，是AP的主要誘因之一。在這種情況下采用LA以迅速降低TG是一種合理選擇。近期發(fā)表的一篇綜述共納入了74篇相關報道共301例患者采用LA治療。多數(shù)患者在癥狀出現(xiàn)48h內(nèi)行LA治療1～2次，血清TG下降率85.4%(P<0.001)，且多數(shù)患者報道癥狀有改善(主要臨床癥狀及實驗至檢查結果)。患者總死亡率為7.1%，合并重癥AP者升至11.8%，出現(xiàn)器官功能衰竭者為19.2%[19]。一項多中心研究納入了17例對于藥物治療無效的嚴重HTG患者，證實LA治療安全有效且預防了AP的復發(fā)[20]。有人報道11例HTG所致AP患者采用LA治療，8例存活，3例死亡患者無疑病情最重，且接受LA治療延誤時間最長[21]。另一項回顧性病例對照性研究顯示，采用DFPP治療的HTG相關AP患者中位住院天數(shù)為5d，而未接受DFPP患者為10d(P=0.009)，且接受DFPP患者AP復發(fā)率最低[22]。目前認為HTG相關AP的應盡早進行LA。機體代謝清除TG途徑之一即脂肪降解，可能產(chǎn)生大量游離脂肪酸，臨床也觀察到，一些患者住院后血清TG未經(jīng)LA治療即迅速下降，但產(chǎn)生的后者大量游離脂肪酸可誘發(fā)一系列不良后果。因此及早LA治療清除TG，避免過量游離脂肪酸產(chǎn)生，應是其治療作用機制之一。目前迫切需要隨機對照研究來證實LA在HTG相關AP中的治療作用。

其他疾病 頑固性腎病綜合征患者，可長期存在高脂血癥，且對一般降脂藥物治療無效。在這種情況下，采用LA治療，可得到改善甚或緩解。一項前瞻性研究觀察11例對激素及環(huán)孢霉素抵抗的兒童腎病綜合征患者采用LA治療，分兩個療程(2次/周,持續(xù)3周;1次/周,持續(xù)6周),同時在第二療程時聯(lián)合使用激素。結果5例完全緩解,中位隨訪4.4年腎功能穩(wěn)定;2例部分緩解，其中1例患者隨訪4.5年腎功能穩(wěn)定，另一例7.8年進入終末期腎衰竭；4例無效患者中位隨訪1.3年時進入終末期腎衰竭[23]。

有報道采用LA治療血管相關疾病有較好效果。如外周動脈疾病，其患病率在美國約為5.9%，主要病變在于外周動脈病變導致肢體的缺血甚而壞死，即使采用積極外科干預及藥物治療，5年死亡率仍>50%。有報道稱LA治療可延緩脛動脈狹窄發(fā)生，增加踝臂指數(shù)(ABI)，改善體能如步行距離、跛行、足部潰瘍[24]。此外，還包括糖尿足、眼部微循環(huán)障礙，先兆子癇，突發(fā)特發(fā)性聽力下降，膽固醇結晶栓塞，年齡相關性黃斑變性等疾病亦有報道采用LA治療。其治療機理可能在于通過LA治療改善血液流變學，降低血液粘滯度，清除一些炎癥性物質(zhì)及促凝物質(zhì)[25]。

血脂凈化治療的效果評價及指征

一般認為，單次LA治療，TC或LDL下降率應達到65%～70%；治療間歇期平均TC或LDL分別要低于7或6.5 mmol/L(或較未治療時基線下降60%或65%)；基線TC或LDL要<9 mmol/L或8.5 mmol/L(或較未治療時下降50%或55%以上)。實際上這些標準更多是基于FH而言，而對于普通人群進展性CVD患者，血脂水平要求控制更低。

目前對于LA治療的指征并無統(tǒng)一意見。美國FDA批準FH使用LA的標準包括：純合子LDL≥12.5 mmol/L(500 mg/dl);雜合子已有冠狀動脈病變(CAD)者LDL≥5 mmol/L(200 mg/dl)；雜合子沒有CAD者LDL≥7.5 mmol/L(300 mg/dl)。德國及日本等國家規(guī)定，LA治療僅限于CAD伴LDL升高患者。目前更傾向于只要存在動脈粥樣硬化性CVD，而不僅是CAD，同時伴藥物治療無效的LDL>4 mmol/L(160 mg/dl)，就建議行LA治療[26]。

小結：目前LA技術發(fā)展較快，治療手段多樣，包括離心、膜分離，吸附及沉淀方法，清除血脂及降低血脂水平效果肯定，一般降幅都能達60%～70%以上；臨床治療副作用小，相對安全；新技術發(fā)展可通過外周血管直接穿刺建立血管通路，避免了中心靜脈置管，有助于其臨床廣泛推廣。但治療成本相對較高，限制了LA的臨床應用。此外，除家族性FH患者外，其他情況下的應用尚缺乏堅實的循證醫(yī)學證據(jù)，但觀察性研究已顯示在Lp(a)升高相關CVD方面的顯著預防作用，使得其在歐洲及日本等區(qū)域及國家的使用較為普遍，而國內(nèi)這方面的應用還有待推動。一些極端情況如嚴重高三酰甘油血癥相關急性胰腺炎中的應用，或其他治療無效的外周動脈病變、急性膽固醇結晶栓塞性疾病、突發(fā)性耳聾等，在標準治療方案外，臨床醫(yī)師應考慮到LA的可能。

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(本文編輯 律 舟)

Clinical application of lipoprotein apheresis

ZHUShuhua,GONGDehua

NationnalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Lipoprotein apheresis is a kind of blood purification methods,which remove lipoprotein in the blood by the way of extracorporeal blood circulation.The important role of lipid metabolism disorders in cardiovascular disease (CVD) has been confirmed,and the importance of lipid modulation therapy (LMT) has

more attention. LA as an alternative treatment for some patients with poor efficacy for traditional therapy,treatment resistance or treatment intolerance,which is widely used in clinical practice.This article will review the latest progress of the clinical application of LA.

lipoprotein apheresis familial hypercholesterolemia lipoprotein a hypertriglyceridemia

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.017

南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院) 腎臟科 碩士研究生(朱淑華) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-10-12