高怡瑾副教授 隨著腫瘤治療方案的不斷改進(jìn)，許多腫瘤患者包括兒童白血病和淋巴瘤的生存率有了很大的提高，這些人群的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量也越來越受到關(guān)注。近年來，蒽環(huán)類抗腫瘤藥(ATC)引起的心臟毒性事件，逐漸被腫瘤科和心臟科醫(yī)生所認(rèn)識(shí)和重視。很高興接受《中國循證兒科雜志》編輯部的邀請(qǐng)，與美國波士頓兒童醫(yī)院心血管系Chen Ming Hui副研究員、鄧海燕博士一同參加“關(guān)注ATC所致心臟毒性事件”的專家對(duì)談。

1 ATC所致心臟毒性事件的臨床現(xiàn)狀

高怡瑾副教授 據(jù)我了解，Chen Ming Hui副研究員是較早進(jìn)入ATC所致心臟毒性事件這一研究領(lǐng)域的學(xué)者之一，能介紹一下這方面的研究現(xiàn)狀嗎？

Chen Ming Hui副研究員 隨著診斷水平、外科手術(shù)、聯(lián)合化療和放療技術(shù)的進(jìn)步，有研究顯示目前在21歲前確診的腫瘤患者80%可治愈。在美國，每450名20～39歲的成人中就有1名是腫瘤存活者，但因ATC和胸部放療的應(yīng)用，這些腫瘤存活者10～20年后可能出現(xiàn)心臟毒性事件，而心臟毒性事件是這些腫瘤存活者非腫瘤死亡的首要原因之一。雖然很多患者數(shù)十年內(nèi)都未出現(xiàn)心血管損害的臨床癥狀，但隨著時(shí)間的推移，心功能損害會(huì)越來越突出。

美國波士頓兒童醫(yī)院腫瘤科和心臟科醫(yī)生收集了一部分腫瘤治療所致遲發(fā)型不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，其中就包括心臟毒性事件。對(duì)腫瘤存活患兒的心臟毒性進(jìn)行研究，也可以作為一個(gè)模式應(yīng)用于成人腫瘤的遠(yuǎn)期存活的研究。

有越來越多接受腫瘤治療(尤其是腦腫瘤、淋巴瘤、白血病和橫紋肌肉瘤)的患兒面臨著日后出現(xiàn)心功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。5年前，美國關(guān)注腫瘤治療發(fā)生的心臟毒性事件的研究者較少，現(xiàn)在有很多學(xué)者在研究這一領(lǐng)域，今后在這一研究領(lǐng)域中血液科和心臟科醫(yī)生的相互合作，成人科與兒科醫(yī)生的合作將會(huì)越來越多。

高怡瑾副教授 腫瘤患兒遲發(fā)型心臟毒性事件的發(fā)生率是多少？

Chen Ming Hui副研究員 有研究表明橫紋肌肉瘤長(zhǎng)期存活者中有21%日后會(huì)出現(xiàn)心臟毒性事件,發(fā)生心功能衰竭的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是其兄弟姐妹的43倍。如圖1所示，腫瘤治療不良反應(yīng)的病死率隨著隨訪時(shí)間的推移呈不斷升高的趨勢(shì)?？赡茉谧畛?0～20年，腫瘤的復(fù)發(fā)以及進(jìn)展是造成腫瘤存活者病死的主要原因，但20年后累積病死率上升不明顯，進(jìn)入一個(gè)平臺(tái)期。而腫瘤治療導(dǎo)致的相關(guān)問題在腫瘤存活者病死原因中所占比例會(huì)不斷上升，在30年后甚至超過了腫瘤復(fù)發(fā)的病死率。但目前沒有較完整的數(shù)據(jù)確切地反映遲發(fā)型心臟毒性事件的發(fā)生率，因?yàn)橛行┠[瘤患者到了老年出現(xiàn)心臟疾病，他們不會(huì)認(rèn)為與曾應(yīng)用ATC有關(guān)，他們甚至忘了曾經(jīng)用過ATC，因此心臟毒性事件的發(fā)生率一般都會(huì)被低估。

鄧海燕博士 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院心血管中心曾經(jīng)對(duì)接受過ATC進(jìn)行化療并停藥的患兒進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，收集這些患兒的超聲心動(dòng)圖資料，以了解是否存在潛在的心功能異常，并篩查心臟毒性事件發(fā)生的高危因素。研究結(jié)果顯示，接受過ATC治療的患兒超聲心動(dòng)圖提示存在多個(gè)參數(shù)的異常，包括左室舒張末期內(nèi)徑減小、左室收縮末期內(nèi)徑增大，左室短軸縮短分?jǐn)?shù)、射血分?jǐn)?shù)和心輸出量較正常減低，提示這些患兒存在亞臨床的心功能減弱。并且發(fā)現(xiàn)ATC的累積劑量是發(fā)生心功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，累積劑量超過210 mg·m2的患兒出現(xiàn)左室擴(kuò)大和心功能減退的風(fēng)險(xiǎn)增大，這些患兒需要長(zhǎng)期隨訪。但這只是一項(xiàng)回顧性研究，美國有沒有這方面的前瞻性研究?

圖1 腫瘤患者隨時(shí)間推移不同原因所致病死率的變化

Notes 摘譯自J Clin Oncol,2009,27(14):2328-2338

Chen Ming Hui副研究員 ATC廣泛應(yīng)用于腫瘤治療，而心臟毒性事件(包括急性、亞急性和慢性遲發(fā)型心臟毒性)是其突出的不良反應(yīng)。美國波士頓兒童醫(yī)院心血管系對(duì)腫瘤存活患兒應(yīng)用ATC所致的心臟毒性事件進(jìn)行了5～10年的前瞻性隨訪，隨訪項(xiàng)目包括超聲心動(dòng)圖測(cè)量的左室短軸縮短分?jǐn)?shù)、射血分?jǐn)?shù)和左室室壁厚度等參數(shù)，部分研究成果已發(fā)表在TheNewEnglandJournalofMedicine。遲發(fā)型心臟毒性是不可逆的，且逐漸進(jìn)展，最終導(dǎo)致心力衰竭。

2 ATC所致心臟毒性事件的診斷和評(píng)估指標(biāo)

鄧海燕博士 ATC所致心臟毒性事件發(fā)生的高危因素有哪些？

Chen Ming Hui副研究員 心臟毒性事件的高危因素包括ATC累積劑量大、年齡小和女性。ATC累積劑量超過300 mg·m-2發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加11倍。研究還發(fā)現(xiàn)女性是心臟毒性事件發(fā)生的高危人群，目前還不知道確切原因，也許與體質(zhì)有關(guān)。當(dāng)然化療后隨訪時(shí)間延長(zhǎng)將會(huì)增加發(fā)生心臟毒性事件的比例也劃作高危因素。

高怡瑾副教授 確實(shí),女性患兒ATC的累積劑量一般較男性低，但女性患兒出現(xiàn)心臟問題的概率較男性高。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院血液腫瘤科對(duì)腫瘤患兒常規(guī)進(jìn)行化療前的心臟檢查，包括ECG、超聲心動(dòng)圖和某些生化指標(biāo)，但臨床上應(yīng)用這些手段對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)ATC所致的心臟毒性事件都不夠敏感。

鄧海燕博士 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為心臟舒張功能異常在腫瘤患兒中較為多見，往往先于收縮功能FS和EF值的下降。目前常規(guī)的心臟超聲測(cè)量二尖瓣瓣口血流E峰/A峰流速比值(MEV/MAV)和三尖瓣瓣口血流E峰/A峰流速比值(TEV/TAV )分別反映左、右室舒張功能，我們的研究確實(shí)發(fā)現(xiàn)化療患兒MEV/MAV較正常兒童降低。美國是用什么指標(biāo)來評(píng)估ATC所致心臟毒性事件患兒的心功能？有沒有一些特異的生化指標(biāo)可以預(yù)測(cè)?

Chen Ming Hui副研究員 目前超聲心動(dòng)圖測(cè)量的心功能指標(biāo)，如左室短軸縮短分?jǐn)?shù)和射血分?jǐn)?shù)仍是最常用的診斷亞臨床心功能不全的依據(jù)。事實(shí)上，并不是超聲心動(dòng)圖不敏感，而是用射血分?jǐn)?shù)來評(píng)估與化療相關(guān)的心臟毒性事件不夠敏感。EF值是評(píng)估整個(gè)心臟的收縮功能，而不能很好地反映局部心肌的運(yùn)動(dòng)，多數(shù)患者很晚才會(huì)出現(xiàn)EF值的下降。目前臨床上廣泛應(yīng)用的二尖瓣口血流頻譜法只局限于對(duì)左室整體舒張功能的測(cè)定，且在中度舒張功能受損時(shí)會(huì)出現(xiàn)假性正?；?。而基于組織速度成像技術(shù)的心肌應(yīng)變率(strain rate)則可以較好地評(píng)估局部心肌的收縮和舒張運(yùn)動(dòng)，可以用于評(píng)估化療患兒的心功能。

在美國所有接受化療的腫瘤患者的信息都會(huì)登記在冊(cè)，對(duì)這些資料進(jìn)行了一些基因方面的篩查，發(fā)現(xiàn)某些基因的異常是心臟毒性發(fā)生的易感因素。

而關(guān)于生化指標(biāo)，如腦鈉肽及其前體和肌鈣蛋白可能會(huì)有價(jià)值?；熯^程中肌鈣蛋白的水平在一定程度上可以預(yù)測(cè)遲發(fā)型心臟毒性事件的發(fā)生,這一生化指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值發(fā)表在TheNewEnglandJournalofMedicine，該研究使用的隊(duì)列是急性非淋巴細(xì)胞性白血病(AML)患者，AML患者接受的ATC劑量較其他腫瘤患者高。

鄧海燕博士 隨著影像學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展,文獻(xiàn)報(bào)道MR和放射性核素心肌顯像在評(píng)價(jià)心功能方面也有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，如何評(píng)價(jià)MR以及放射性核素心肌顯像評(píng)估心臟功能的價(jià)值?

Chen Ming Hui副研究員 兒童進(jìn)行MR檢查需要使用鎮(zhèn)靜藥，因此不常規(guī)應(yīng)用。放射性核素顯像測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)在成人中應(yīng)用較多，與超聲心動(dòng)圖相比，受檢查者主觀影響少，重復(fù)性好，用于對(duì)評(píng)價(jià)超聲心動(dòng)圖不能獲得滿意圖像的患者心功能非常有用。

高怡瑾副教授 其他腫瘤疾病的治療方法包括淋巴瘤的胸部放療和日益興起的生物靶向治療是否也同樣存在心臟毒性問題？

Chen Ming Hui副研究員 是的。淋巴瘤患者經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪可能出現(xiàn)一些遲發(fā)型心臟毒性事件，包括早年發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾病、瓣膜病變、傳導(dǎo)阻滯、縮窄性心包炎以及限制性心肌病等。心臟毒性事件已成為霍奇金淋巴瘤非腫瘤死亡的首要原因。但霍奇金淋巴瘤所導(dǎo)致的遲發(fā)型心臟毒性事件潛伏期長(zhǎng)，無臨床癥狀，病理改變復(fù)雜，早期較難作出診斷。

關(guān)于生物靶向治療，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制因子(舒尼替尼，sunitnib)改善了乳腺癌患者的預(yù)后,起初認(rèn)為只針對(duì)腫瘤細(xì)胞，但研究表明生物靶向治療也會(huì)影響心肌細(xì)胞，接受這一治療的患者射血分?jǐn)?shù)逐漸下降。

鄧海燕博士 如何認(rèn)識(shí)和診斷生物靶向治療藥物的心臟毒性？這種心臟毒性是否可逆？

Chen Ming Hui副研究員 這種心臟毒性事件發(fā)生比較迅速,超聲心動(dòng)圖可發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)明顯降低，且這種生物靶向治療所致的心臟毒性是部分可逆的。心肌活檢顯示其病理改變和ATC所致的心肌病變不同,存在線粒體腫脹等非特異性改變。

鄧海燕博士 如果應(yīng)用ATC治療的腫瘤患者在長(zhǎng)期隨訪的過程中出現(xiàn)心功能不全癥狀，美國會(huì)采用心肌活檢證實(shí)藥源性心肌病的診斷嗎？

Chen Ming Hui副研究員 若患者出現(xiàn)心功能不全癥狀，通過曾經(jīng)接受過化療的詳細(xì)病史以及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查(包括超聲心動(dòng)圖對(duì)心功能的評(píng)估)就可以進(jìn)行診斷。如果患者出現(xiàn)心肌病以及嚴(yán)重心力衰竭需要進(jìn)行心臟移植，那么術(shù)中會(huì)進(jìn)行心肌活檢。

3 ATC所致心臟毒性事件的隨訪和干預(yù)

高怡瑾副教授 兒童腫瘤化療產(chǎn)生的遲發(fā)型心臟毒性事件多數(shù)發(fā)生在化療停藥后數(shù)十年,意味著這些患兒已進(jìn)入成人期,兒科醫(yī)生如何進(jìn)行這方面的隨訪和研究?有這方面的權(quán)威指南嗎？您對(duì)這些患者的長(zhǎng)期隨訪有什么建議嗎？多長(zhǎng)時(shí)間復(fù)查超聲心動(dòng)圖比較合適？

Chen Ming Hui副研究員 美國的醫(yī)療體系為隨訪提供了便利，美國波士頓兒童醫(yī)院與成人醫(yī)院保持著緊密的聯(lián)系，這也使得隨訪較易進(jìn)行。

盡管很多研究確定了一些ATC所致遲發(fā)型心臟毒性事件的高危因素，包括治療時(shí)年齡小(<5歲)、女性、ATC累積劑量高(<18歲超過300 mg·m-2, ≥18歲超過550 mg·m-2)、聯(lián)合胸部放療(劑量≥30 Gy)和治療后隨訪時(shí)間長(zhǎng)。但目前尚無公認(rèn)的方案可直接用以指導(dǎo)臨床上具體每個(gè)患者的隨訪頻率和項(xiàng)目。隨訪內(nèi)容一般包括每年的病史詢問、體格檢查、基礎(chǔ)的超聲心動(dòng)圖、ECG以評(píng)價(jià)心功能心肌運(yùn)動(dòng)以及QTc。之后隨訪的頻率取決于以上提及的高危因素。美國兒童腫瘤協(xié)作組(COG)制定的這方面的推薦指南也只是基于目前文獻(xiàn)研究的一些共識(shí)，內(nèi)容非常詳細(xì)，可以在www.survivorshipguidelines.org網(wǎng)站上查詢到。

高怡瑾副教授 在中國，盡管醫(yī)生會(huì)囑咐停用抗腫瘤藥的患兒要長(zhǎng)期隨訪，起初2年中可能每半年隨訪1次，以后每年隨訪1次，但是很多患兒在3～5年后就會(huì)失訪，因?yàn)樗麄冇X得自己已經(jīng)沒有不良反應(yīng)存在。

Chen Ming Hui副研究員 目前確實(shí)很多人包括一部分臨床醫(yī)生沒有意識(shí)到長(zhǎng)期隨訪的重要性。如前所述，在長(zhǎng)期的隨訪中可能會(huì)出現(xiàn)心功能損害的臨床表現(xiàn)，這也正是腫瘤存活者需要長(zhǎng)期隨訪的原因。制定合理的個(gè)體化長(zhǎng)期隨訪計(jì)劃,全面評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)因素，隨訪中需關(guān)注心血管系統(tǒng)有關(guān)的癥狀，如運(yùn)動(dòng)耐量減低、胸痛、心悸和呼吸困難等，利用超聲心動(dòng)圖及心肌應(yīng)變率測(cè)量心功能指標(biāo)、評(píng)估心肌節(jié)段運(yùn)動(dòng)的異常，以早期發(fā)現(xiàn)心臟問題。

鄧海燕博士 如果隨訪過程中患者無心功能損害的癥狀，但超聲心動(dòng)圖檢查提示心肌節(jié)段運(yùn)動(dòng)異?；蛘咝墓δ苤笜?biāo)不好，應(yīng)采取什么干預(yù)措施？

Chen Ming Hui副研究員 很多研究正在試著回答這個(gè)問題。如果患者無臨床癥狀，但超聲心動(dòng)圖提示心功能有異常，在隨訪過程中則以教育干預(yù)和藥物治療為主。告訴這些患者要避免心血管疾病的高危因素，例如避免劇烈運(yùn)動(dòng),保持血清低密度脂蛋白在低水平，戒煙等不良生活習(xí)慣。健康的生活方式可以避免給心臟造成更大負(fù)擔(dān),早期教育干預(yù)可以盡量延遲心力衰竭的出現(xiàn)。藥物治療方面，有研究表明早期使用卡維地洛治療成人的心臟損害是有效的，治療越早，療效越好。

鄧海燕博士 現(xiàn)有的研究表明右丙亞胺可有效地預(yù)防ATC所致的心臟毒性事件，右丙亞胺是迄今為止被美國FDA批準(zhǔn)用于減輕ATC所致心肌損害的唯一藥物，如何評(píng)價(jià)這一藥物的效果？

Chen Ming Hui副研究員 對(duì)腫瘤治療有時(shí)候需要權(quán)衡利弊，如果患者ATC累積劑量較高,發(fā)生心臟毒性事件風(fēng)險(xiǎn)高,可能會(huì)考慮使用右丙亞胺,但右丙亞胺可能會(huì)影響腫瘤治療的效果,因此ATC常規(guī)劑量下,首先是考慮治療腫瘤，然后是保護(hù)心臟。美國波士頓兒童醫(yī)院還沒有常規(guī)使用這一藥物，現(xiàn)有研究的資料也比較有限，兒童的抗腫瘤藥物研究很困難，尤其是臨床研究隨訪時(shí)間較短，樣本量較小。還需要大規(guī)模雙盲RCT研究證實(shí)其療效。

高怡瑾副教授 在中國，10年前兒童患惡性腫瘤放棄治療的很多，因此兒科腫瘤長(zhǎng)期存活者也是近年來才逐漸增多，這一問題在中國的兒科醫(yī)生也處于逐漸被認(rèn)識(shí)階段。

Chen Ming Hui副研究員 剛剛起步就意味著還有很多機(jī)會(huì),如研究ATC所致心臟毒性事件的發(fā)生機(jī)制、開發(fā)評(píng)估心功能的敏感方法、制定遠(yuǎn)期隨訪的具體方案和預(yù)后評(píng)估等都值得研究。

高怡瑾副教授 非常高興能與Chen教授共同探討關(guān)于兒童腫瘤疾病干預(yù)中ATC所致心臟毒性事件的臨床現(xiàn)狀、診斷、評(píng)估、隨訪和干預(yù)，謝謝。