周愛紅

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東 泰安 271000)

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種原因不明的彌漫性結(jié)締組織病，以皮膚和某些內(nèi)臟的小血管壁增生、管腔阻塞而造成皮膚廣泛的纖維化和臟器功能不全(影響心、肺、腎和消化道等多器官)。硬皮病的病理特點(diǎn)是皮膚和其它血管在內(nèi)的其他器官纖維化，早期伴炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，后期以纖維化為主[1]，常見血管壁增生和微血栓形成。血管內(nèi)皮素-1(ET-1)有強(qiáng)烈的收縮血管和促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，而血管性血友病因子(vWF)是以血管炎病變?yōu)橹鞯募膊≈写俪筛吣隣顟B(tài)的重要因素，故ET-1和vWF在SSc發(fā)病機(jī)制中均可能發(fā)揮重要作用。

我們將系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和系統(tǒng)性硬化癥(SSc)患者與健康人作比較，并將活動(dòng)期和穩(wěn)定期患者之間作比較，測(cè)定ET-1及vWF水平，以期為早期診斷、判斷活動(dòng)程度、研究防治方法提供新的思路。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集活動(dòng)期系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和系統(tǒng)性硬化癥(SSc)病人各30例作為研究對(duì)象，并用30例健康人作為健康對(duì)照組。所有病人及健康人均為女性，年齡18～64歲，平均年齡42歲。所有系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的診斷均符合1997年ACR分類標(biāo)準(zhǔn)，系統(tǒng)性硬化癥均符合1980年Masi等提出的標(biāo)準(zhǔn)，所有病人均處于疾病活動(dòng)期：化驗(yàn)指標(biāo)有血沉增快、C反應(yīng)蛋白升高或抗dsDNA抗體高滴度陽性、SLEDAI>9分或臟器損害進(jìn)行性加重。其中20例SLE患者和17例SSc患者隨診半年至1年病情穩(wěn)定后再次取血測(cè)定。

1.2實(shí)驗(yàn)方法 空腹采取靜脈血4 ml分別用放射性免疫方法測(cè)定血漿ET-1濃度，用免疫濁度法測(cè)定血清vWF濃度。

2 結(jié) 果

2.1ET-1測(cè)定結(jié)果 見表1。

表1 ET-1測(cè)定結(jié)果

注：秩和檢驗(yàn)結(jié)果,H=94.3542,P=0.0000。

SLE活動(dòng)期與SSc活動(dòng)期組比較P=0.0001； SLE活動(dòng)期與健康對(duì)照組比較P=0.0000；SLE活動(dòng)期與SLE穩(wěn)定期組比較P=0.0000； SSc活動(dòng)期與SSc穩(wěn)定期組比較P=0.0000。以上比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2vWF測(cè)定結(jié)果 見表2。

表2 vWF測(cè)定結(jié)果(%，

注：秩和檢驗(yàn)結(jié)果，H=93.0124,P=0.0000。

SLE活動(dòng)期與SSc活動(dòng)期組比較P=0.0032； SLE活動(dòng)期與健康對(duì)照組比較P=0.0000；SLE活動(dòng)期與SLE穩(wěn)定期組比較P=0.0000； SSc活動(dòng)期與SSc穩(wěn)定期組比較P=0.0001。以上比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

內(nèi)皮素(endothelin, ET)是Yanagisana等于1988年從豬的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中分離出的21個(gè)氨基酸組成的多肽，具有強(qiáng)烈的收縮血管和促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，是迄今為止所知的作用最強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間最久的縮血管肽。包括ET-1、ET-2、ET-3三個(gè)亞型,其中 ET-1是內(nèi)皮素中占優(yōu)勢(shì)的一種亞型，主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá), 它通過自分泌和/或旁分泌作為局部激素與ET受體結(jié)合后發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)證明ET對(duì)血管收縮的作用是通過調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度而使平滑肌細(xì)胞收縮的。故二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(通常是口服硝苯地平)被作為SSc相關(guān)雷諾現(xiàn)象的一線治療。文獻(xiàn)報(bào)道，ET-1在SSc患者的皮膚[2]、纖維化的肺臟[3]及腎危象的腎動(dòng)脈[4]中表達(dá)增強(qiáng)，內(nèi)皮素通過血管收縮和細(xì)胞增殖活化雙重作用在組織損傷和纖維化方面起一定的作用。本研究顯示活動(dòng)期SSc患者ET-1濃度明顯高于活動(dòng)期SLE患者，后者又明顯高于健康對(duì)照組，提示ET-1收縮血管和促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用參與了SSc或SLE的發(fā)病機(jī)制，而SSc患者ET-1濃度明顯高于SLE患者，由此可以解釋SSc患者較SLE患者更易發(fā)生血管痙攣，血管平滑肌細(xì)胞增殖病變更為嚴(yán)重，雷諾氏現(xiàn)象的發(fā)生率遠(yuǎn)較SLE患者為高，更易發(fā)生皮膚和肺臟等的纖維化。而經(jīng)系統(tǒng)治療后，隨疾病活動(dòng)性的下降ET-1濃度也明顯下降，提示ET-1水平與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)。因此我們可以通過檢測(cè)ET-1水平了解疾病活動(dòng)度，并通過研究ET拮抗劑為SSc及臟器纖維化的治療尋找新的方法：通過阻斷內(nèi)皮素與其受體結(jié)合可能會(huì)抑制血管收縮、平滑肌細(xì)胞的增生作用,從而降低肺動(dòng)脈壓力、抑制纖維化，目前惟一被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的ET-1受體阻斷劑是波森坦(bosentan)，它不僅可以通過阻滯血管平滑肌上的ETA受體使血管舒張，還可以通過阻滯ETB受體防止血管纖維化。在有多發(fā)指潰瘍的彌漫性SSc患者中，在鈣通道阻滯劑以及類前列腺素治療失敗后，波生坦應(yīng)被應(yīng)用，尤其在治療SSc相關(guān)肺動(dòng)脈高壓中被強(qiáng)烈推薦。一項(xiàng)關(guān)于波生坦治療肺動(dòng)脈高壓的多中心隨機(jī)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[5]：它能明顯改善患者的臨床癥狀，降低患者24周內(nèi)的病情惡化可能性， 但對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后還有待進(jìn)一步研究。我們可以推測(cè)，對(duì)ET-1水平高表達(dá)患者及早應(yīng)用ET-1受體阻斷劑可能會(huì)極大改善患者預(yù)后。

血管性血友病因子(vWF)作為Ⅷ因子的載體，主要生理功能為:①攜帶血漿Ⅷ因子，穩(wěn)定因子Ⅷ的mRNA，促進(jìn)其合成和分泌；②調(diào)節(jié)血小板的粘附，促進(jìn)血栓的形成。血管內(nèi)皮細(xì)胞正常時(shí)血漿vWF含量不多，當(dāng)血管內(nèi)皮損傷時(shí)vWF合成釋放增多，血清含量增高。許多研究都證明在動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管疾病患者都有vWF含量增高，vWF含量與動(dòng)脈血管損傷、動(dòng)脈粥樣硬化形成程度成正比，vWF指標(biāo)可用以判斷血管內(nèi)皮受損情況。在一些風(fēng)濕病中，尤其是以血管炎病變?yōu)橹鞯募膊。殡S血管內(nèi)皮損傷血清vWF也相應(yīng)升高，并成為促成高凝狀態(tài)的重要因素，引起血小板聚集，抑制纖溶，致微循環(huán)障礙。故在SSc發(fā)病機(jī)制中vWF可能起著重要作用。我們可以通過測(cè)定血中vWF含量來反映血管內(nèi)皮受損程度及高凝狀態(tài)。有研究[6]表明，在系統(tǒng)性硬皮病患者，隨血清vWF水平增高，其預(yù)后越差 。 本研究結(jié)果顯示，活動(dòng)期SSc患者vWF濃度明顯高于活動(dòng)期SLE患者，后者又明顯高于健康對(duì)照組，提示vWF的促進(jìn)血栓形成作用參與了SSc或SLE的發(fā)病機(jī)制，而SSc患者vWF濃度又明顯高于SLE患者，提示SSc患者更易發(fā)生血栓，SSc患者的治療應(yīng)加強(qiáng)抗凝。而經(jīng)系統(tǒng)治療后，隨疾病活動(dòng)性的下降vWF濃度也明顯下降，提示vWF水平與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)。

綜上所述，在SSc發(fā)病機(jī)制中ET及vWF可能發(fā)揮重要作用，這兩項(xiàng)指標(biāo)的升高提示SSc患者病情活動(dòng)、血管損傷嚴(yán)重、更易發(fā)生雷諾現(xiàn)象并形成血栓，對(duì)該兩項(xiàng)指標(biāo)明顯升高患者及早應(yīng)用ET拮抗劑及加強(qiáng)抗凝治療可能將明顯改善病情，提高療效。

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