李 強(qiáng)，郝希山

原發(fā)性肝癌外科治療進(jìn)展

李 強(qiáng)，郝希山

原發(fā)性肝癌；外科治療；進(jìn)展

原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌是預(yù)后較差的常見(jiàn)惡性腫瘤。全球每年新發(fā)病例數(shù)為62萬(wàn)～65萬(wàn)，其發(fā)病率為所有惡性腫瘤的第6位，死亡數(shù)約為60萬(wàn)，為所有惡性腫瘤的第3位。在我國(guó)，肝癌的發(fā)生主要與乙型肝炎相關(guān)，每年的新發(fā)病例占全世界新發(fā)病例的55%左右[1]。據(jù)衛(wèi)生部最新公布的腫瘤死亡率顯示，肝癌的死亡率在男性為第2位，女性為第3位。自1891年Lucke成功切除第1例肝惡性腫瘤開(kāi)始，百年來(lái)，肝癌外科經(jīng)歷了不同的發(fā)展階段。20世紀(jì)50年代的肝臟解剖研究進(jìn)步，為肝臟外科奠定了基礎(chǔ)。70年代甲胎蛋白(AFP)檢測(cè)及其廣泛應(yīng)用，極大地提高了肝癌的早期診斷水平，并由此使肝癌尤其是小肝癌患者的術(shù)后5年生存率得到較大提高[2]。80年代以來(lái)，一些新理念、新技術(shù)、新方法等相繼用于肝癌的臨床診治，進(jìn)一步促進(jìn)了肝癌外科的發(fā)展。在一些經(jīng)驗(yàn)豐富的治療中心，肝切除圍手術(shù)期死亡率已接近于零[3-4]。目前，以外科為中心的綜合治療模式，已成為肝癌臨床治療的重要手段[5]。但是，目前肝癌的外科治療尚未形成統(tǒng)一的、被大家廣泛接受的，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)制定的治療規(guī)范和治療指南，在臨床工作中仍面臨著諸多的現(xiàn)實(shí)疑難問(wèn)題。

1 早期診斷

早期診斷是肝癌獲得有效治療并長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵，早期診斷不是去對(duì)有癥狀的肝癌患者進(jìn)行確診，而是去要發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀的肝癌患者。肝癌是易診斷的腫瘤，重視并認(rèn)真按時(shí)限進(jìn)行查體是極為重要的措施。研究表明，早期肝癌的手術(shù)切除率和術(shù)后生存率均顯著高于中晚期肝癌。最新一項(xiàng)臨床研究報(bào)導(dǎo)，其早期肝癌（≤3 cm）的比率可以達(dá)到57.4%，術(shù)后的3、5年的總生存率為52.5%和35.4%，這是肝癌外科治療的一大進(jìn)步。另外，肝癌是易確診的腫瘤，1964年Tatarinow首先發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌患者血清中可測(cè)得AFP，1971年Abelev確定了AFP的診斷價(jià)值。至今AFP仍然是肝癌早期確診的必不可少的環(huán)節(jié)，同時(shí)，強(qiáng)化CT、強(qiáng)化MR及超聲造影，甚至對(duì)1 cm以下的小肝癌的診斷率都可達(dá)到90%以上。目前，在我國(guó)缺乏有效的篩查機(jī)制，對(duì)肝炎、肝硬化定期檢查的規(guī)范還不能普及施行，肝癌往往在病程中晚期才被發(fā)現(xiàn)，接受根治治療的比率明顯下降，5年生存率明顯降低。由于進(jìn)展性的肝功能衰竭，姑息性治療往往也不能有效進(jìn)行。所以，我們應(yīng)加強(qiáng)重視高危人群的篩查，針對(duì)那些乙型肝炎或丙型肝炎患者或攜帶者，應(yīng)每6個(gè)月行B超和AFP檢查，特別對(duì)合并有肝硬化的患者，應(yīng)每3～4個(gè)月進(jìn)行必要的檢查，進(jìn)而能及時(shí)發(fā)現(xiàn)病變，應(yīng)當(dāng)成為臨床工作中的一項(xiàng)主要內(nèi)容。

2 術(shù)前評(píng)估

我國(guó)肝癌患者大多合并有不同程度的肝炎、肝硬化，伴有肝硬化的肝癌肝切除術(shù)往往具有其特殊性。20世紀(jì)90年代以來(lái)，隨著手術(shù)適應(yīng)證的確立、手術(shù)方式的改進(jìn)以及圍手術(shù)期處理的加強(qiáng)，明顯降低了伴肝硬化肝癌患者手術(shù)切除后的死亡率，許多中心大組病例的圍手術(shù)期死亡率已經(jīng)降到了5%以下[6]，有一些中心報(bào)道死亡率低于2%[7]。部分肝切除目前仍然作為合理選擇的伴肝硬化肝癌根治性治療的主要手段。

我們認(rèn)為，術(shù)前應(yīng)著重從4方面進(jìn)行評(píng)估：(1)對(duì)腫瘤的大小、與周圍侵潤(rùn)情況及腫瘤的個(gè)數(shù)進(jìn)行評(píng)估，強(qiáng)調(diào)對(duì)腫瘤的生物學(xué)行為進(jìn)行術(shù)前評(píng)估。(2)對(duì)肝功能情況、肝臟背景疾病及肝臟的功能代償能力進(jìn)行評(píng)估。肝儲(chǔ)備功能的評(píng)估目前多采用Child-Pugh分級(jí)、血清前蛋白(prealbumin，PA)檢測(cè)、吲哚靛青綠(indocyaninegreen，ICG)排泄試驗(yàn)等。根據(jù)Child-Pugh分級(jí)和ICG滯留率初步判斷手術(shù)切除的可能性。(3)對(duì)腫瘤相關(guān)門靜脈、肝動(dòng)脈及肝靜脈與腫瘤的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估。(4)`對(duì)切除范圍及剩余肝臟體積的評(píng)估。目前認(rèn)為Child-Pugh A級(jí)的患者可行3個(gè)段以上的肝切除術(shù)，Child-Pugh B級(jí)的患者可行范圍較小的肝切除，而C級(jí)的患者不適于肝切除。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，結(jié)合CT和MR的三維重建，并計(jì)算殘肝體積/體表面積(體重)比值，有助于判斷肝癌手術(shù)范圍與安全性的相關(guān)性。

術(shù)前正確的評(píng)估，可在術(shù)前規(guī)劃好肝臟的切除范圍，可以指導(dǎo)術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行必要的預(yù)處理，從而制定出更加合理的個(gè)體化治療方案。對(duì)于殘肝體積較小而準(zhǔn)備實(shí)施半肝或者極量肝切除的患者，可以通過(guò)術(shù)前門靜脈栓塞致殘肝代償性增生而使其能耐受手術(shù)。Belghiti[8]報(bào)道，術(shù)前門靜脈栓塞可以明顯降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，該方法目前已被大多數(shù)肝膽中心所采用。

3 手術(shù)方式的改進(jìn)

3.1 肝癌切除術(shù)中的外科切緣的選擇 為達(dá)到肝癌的根治性切除，須保證切緣組織學(xué)陰性。以前，一些學(xué)者指出必須保證切緣＞1 cm才可以保證根治性切除。但最新研究已證實(shí),1 cm不應(yīng)作為切緣的標(biāo)準(zhǔn)，肝癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)，多數(shù)由靜脈癌栓和衛(wèi)星灶所致，即使切緣距腫瘤較寬，也不能防止這些靜脈播散。盲目地要求切緣＞1 cm，在一些情況下會(huì)增加手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。我們對(duì)2 000多例肝癌切除的標(biāo)本切緣與腫瘤的關(guān)系進(jìn)行分析，認(rèn)為在殘余肝臟肝功代償允許的情況下，盡量以肝段為單位行肝切除，而不應(yīng)以犧牲大量有功能的肝組織來(lái)追求切緣大于幾個(gè)厘米。若患者術(shù)前肝功能欠佳，則更應(yīng)當(dāng)全面考慮，爭(zhēng)取最佳的手術(shù)效果。倘若腫瘤毗鄰重要的血管結(jié)構(gòu)，按解剖結(jié)構(gòu)行肝段切除，雖然切緣不足1 cm，但為了保存肝儲(chǔ)備，也應(yīng)采用。以解剖結(jié)構(gòu)行規(guī)則的肝段切除是實(shí)現(xiàn)切緣陰性的最有效方法。

精確肝切除是近年來(lái)肝外科關(guān)注的熱點(diǎn)，它是指在肝功能和肝儲(chǔ)備允許的情況下，以解剖肝臟葉段肝靜脈為中心，完整切除病灶并最大限度保留殘肝血供及血液流出道、膽道的一種手術(shù)理念。現(xiàn)在逐漸被臨床所采用，它符合現(xiàn)代外科學(xué)精細(xì)解剖的要求，是肝臟外科的發(fā)展方向。最近日本學(xué)者Eguchi等[9]報(bào)道，當(dāng)腫瘤直徑為2～5 cm時(shí)，采用規(guī)則肝段切除的患者術(shù)后生存率明顯高于楔形切除者，但是當(dāng)腫瘤＜2 cm或＞5 cm時(shí)，兩者無(wú)任何差異。該作者認(rèn)為，出現(xiàn)這種情況可能是因?yàn)殡S著腫瘤直徑的增加，血管累犯的概率也大大增加，其結(jié)論將直接影響精確肝切除主要適用范圍的確立。所以，對(duì)于切緣保留多少及是否精確肝切除等問(wèn)題，還需要大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)證實(shí)并被廣泛應(yīng)用。

3.2 術(shù)中出血的控制 肝癌切除的中心環(huán)節(jié)為：完整切除腫瘤、有效控制出血以及更好地維護(hù)剩余肝的功能，三者之間既相互影響，又相互制約。因我國(guó)肝癌患者80%以上都伴有肝硬變，術(shù)中有效控制出血與最大限度地保護(hù)殘存肝功能是有效、安全進(jìn)行根治性切除肝腫瘤的兩個(gè)不可回避的關(guān)鍵問(wèn)題，并對(duì)控制腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移具有重要意義。自1908年P(guān)ringle將阻斷肝十二指腸韌帶用于控制肝出血以來(lái)，對(duì)肝血流的阻斷方法臨床上一直非常重視，但進(jìn)展相對(duì)緩慢。1987年Makuuchi.M[10]將半肝血流阻斷應(yīng)用于臨床，隨后香港Fan ST[11]、華西醫(yī)科大學(xué)嚴(yán)律南[12]相繼報(bào)道應(yīng)用半肝血流阻斷行肝切除。我們研究發(fā)現(xiàn)，半肝血流阻斷對(duì)肝功能及肝代謝的影響明顯優(yōu)于全肝入肝血流阻斷，但比較兩組出血量時(shí)，半肝血流阻斷出血量仍明顯多于全肝入肝血流阻斷。美國(guó) Blumgart[13]和法國(guó)學(xué)者M(jìn)alassagne[14]均提出了半肝血流阻斷創(chuàng)面出血、滲出相對(duì)全肝入肝血流阻斷較多這一問(wèn)題，該問(wèn)題的存在也是全肝入肝血流阻斷至今一直被臨床外科醫(yī)生所沿用的原因，雖然其對(duì)肝功能影響明顯并對(duì)肝硬變患者更為突出，但半肝血流阻斷術(shù)中創(chuàng)面出血仍較多。我們于1998年開(kāi)始采用“患側(cè)”半肝血流阻斷，同時(shí)行“健側(cè)”肝動(dòng)脈阻斷以控制術(shù)中出血，使肝功能的損害減少到最低水平，其方法為：在行半肝血流阻斷的基礎(chǔ)上再進(jìn)一步將肝固有動(dòng)脈阻斷，實(shí)際上是將保留側(cè)肝的肝動(dòng)脈阻斷而保留門靜脈的血流供給，因其肝竇的供血為竇前肝動(dòng)脈和門靜脈混合，本方法既減少了動(dòng)脈施與創(chuàng)面出血的壓力，又不影響其血液灌注量，在臨床應(yīng)用取得良好臨床效果。

3.3 肝移植在肝癌外科治療中的應(yīng)用 原發(fā)性肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段為手術(shù)切除，但由于患者的肝功能不佳、腫瘤多發(fā)、部位特殊，往往限制了傳統(tǒng)的肝切除治療。1996年Mazzaferro等[15]推薦了Milan標(biāo)準(zhǔn):單個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)，直徑不超過(guò)5 cm;多結(jié)節(jié)者不超過(guò)3個(gè)，最大直徑不超過(guò)3 cm，無(wú)大血管浸潤(rùn)，無(wú)淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移。之后，世界上主要肝移植中心都在此標(biāo)準(zhǔn)上進(jìn)行了細(xì)微的改良，取得了較好的治療效果。至于何種標(biāo)準(zhǔn)更為恰當(dāng)和適宜，目前仍是一爭(zhēng)論的問(wèn)題。與肝切除相比，肝移植的優(yōu)點(diǎn)在于完全切除了腫瘤組織，同時(shí)切除了病變的肝臟，祛除了肝癌發(fā)生的“土壤”；但必須同時(shí)考慮到移植手術(shù)的危險(xiǎn)、供肝的短缺、等待供肝的時(shí)間、費(fèi)用、終生服用免疫抑制劑等問(wèn)題。因此，就某一患者而言，應(yīng)根據(jù)具體情況，綜合評(píng)價(jià)分析，制定治療方案。目前對(duì)肝功能差、晚期肝硬變的小肝癌患者選擇肝移植治療已被大家廣泛接受，這是因?yàn)楦吻谐g(shù)在上述這些患者中通常是禁忌的[16]。但對(duì)肝功能良好(Child A)的肝硬變肝癌患者，特別是那些單個(gè)、邊界清楚、可切除的腫瘤，是選擇肝移植還是選擇肝切除目前仍缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。由于當(dāng)前器官供體的嚴(yán)重不足，大多數(shù)中心仍然將肝切除作為肝功能尚可并具有可切除癌灶患者的首選治療方式。Manjo等[17]建議肝切除后，如肝內(nèi)有復(fù)發(fā)或肝功能衰竭則行補(bǔ)救性移植，此法在等待供肝時(shí)間較長(zhǎng)的情況下，對(duì)肝功能尚可的小肝癌患者是一種最有效的治療策略。然而，也有一些研究持相反觀點(diǎn)，Adam等[18]報(bào)道在17例行補(bǔ)救性肝移植的患者中有28.6%的圍手術(shù)期死亡率，而在195例直接行肝移植的患者中，圍手術(shù)期死亡率僅有2.1%，同時(shí)，補(bǔ)救性肝移植的移植后5年生存率低于對(duì)照組(41%比61%)，造成這種差異也與前述補(bǔ)救性肝移植的手術(shù)致死率較高有關(guān)。前述兩個(gè)研究樣本資料均較小，因此需要更多的研究以評(píng)估肝癌切除后行補(bǔ)救性肝移植方法的優(yōu)點(diǎn)和可行性。

成人活體間肝移植在近幾年發(fā)展迅速[19]?；铙w肝移植不僅能顯著縮短患者等待供體的時(shí)間，還可以避免等待供體的過(guò)程中因腫瘤進(jìn)展而失去肝移植的機(jī)會(huì)。一項(xiàng)研究[20]表明，活體肝移植與尸源肝移植相比，前者可以顯著改善患者的遠(yuǎn)期生存率。關(guān)于活體肝移植的倫理學(xué)爭(zhēng)論目前仍無(wú)定論，而且，雖然沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)支持，但在理論上供體肝臟的再生將同時(shí)刺激微轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)。所以，在這些問(wèn)題解決之前活體肝移植的適應(yīng)證應(yīng)該與尸肝移植相同。隨著圍手術(shù)期處理的加強(qiáng)和更多臨床相關(guān)數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，活體肝移植將成為一項(xiàng)重要的臨床工作。

腫瘤復(fù)發(fā)依然是肝癌肝移植后重要的遠(yuǎn)期致死原因?，F(xiàn)階段，尚無(wú)有效的減少腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的輔助治療。盡管一些學(xué)者建議術(shù)前行經(jīng)動(dòng)脈化學(xué)栓塞治療可以減少腫瘤的復(fù)發(fā)，但在移植前進(jìn)行化學(xué)動(dòng)脈栓塞的作用尚不明確，并無(wú)前瞻性隨機(jī)實(shí)驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)支持[21]?？傊我浦彩侵委熢缙诟伟┌閲?yán)重肝功能失常者的有效方法，隨著移植技術(shù)的發(fā)展，其存活率必將進(jìn)一步提高，復(fù)發(fā)率也將進(jìn)一步降低，成為肝癌外科治療不可或缺的一部分。

4 術(shù)后輔助治療

雖然近幾年來(lái)肝癌患者術(shù)后5年生存率已經(jīng)從35%提高到50%[22]，但是，肝癌切除后患者的遠(yuǎn)期預(yù)后仍然被術(shù)后很高的復(fù)發(fā)率所羈絆，而腫瘤的高復(fù)發(fā)率與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或肝癌的多中心發(fā)生有關(guān)[23]。復(fù)發(fā)是大多數(shù)原發(fā)性肝癌根治術(shù)后死亡的主要原因，也是外科治療在取得多方面的進(jìn)步后進(jìn)入平臺(tái)期的一個(gè)重要原因。目前，絕大多數(shù)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)治療還只能局限于有效地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，并盡量保證其生存質(zhì)量。任何針對(duì)肝癌的治療措施都可以應(yīng)用于肝癌復(fù)發(fā)的治療(部分肝切除、全肝切除及而后的肝移植、靶向治療、生物治療、免疫治療、TACE和射頻、微波、冷凍等微創(chuàng)治療)，多種療法的綜合應(yīng)用可以有效提高患者的生存率，但目前臨床應(yīng)用尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于肝癌的治療，目前主要強(qiáng)調(diào)綜合治療，綜合治療的前提是及時(shí)、全面及準(zhǔn)確地判斷患者狀況，熟悉各種治療的優(yōu)、缺點(diǎn)，合理選擇治療方案，以優(yōu)化的程序?qū)崿F(xiàn)理想療效。綜合治療是一個(gè)全程、動(dòng)態(tài)、全方位和個(gè)體化的治療。所選方案最好以大樣本隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)為依據(jù)。這些方法中再次手術(shù)切除是原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)獲得根治性治療的重要手段，但能夠獲得再次手術(shù)切除患者的比例非常低。只有在那些已經(jīng)確認(rèn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶為可切除的孤立結(jié)節(jié)，且排除肝外轉(zhuǎn)移和患者可耐受再次手術(shù)的情況下才可實(shí)施。只要手術(shù)適應(yīng)證選擇恰當(dāng)，再次手術(shù)就可以安全實(shí)施[24]，且可獲得比其他姑息治療措施更好的遠(yuǎn)期生存率。肝癌首次切除與術(shù)后復(fù)發(fā)間隔時(shí)間與預(yù)后成正比，間隔時(shí)間越長(zhǎng)，預(yù)后越好[25]。其他非手術(shù)治療措施如射頻消融、索拉菲尼靶向治療、肝動(dòng)脈化療栓塞等進(jìn)展迅速，越來(lái)越受到重視，但是，由于肝硬變的存在和其他的毒副作用，導(dǎo)致非手術(shù)治療效果不是很理想。為了強(qiáng)調(diào)規(guī)范化治療，亟需對(duì)各種治療在肝癌患者群體中進(jìn)行比較的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。應(yīng)建立廣泛的多中心協(xié)作，推進(jìn)更加基本、更加貼進(jìn)臨床并有益于生存改善的研究。在維持整體療效提高的同時(shí)促進(jìn)治療發(fā)展，處理好治療與研究的關(guān)系。發(fā)展完善單項(xiàng)治療技術(shù)與優(yōu)化綜合方案必將會(huì)不斷地提高療效。

5 結(jié)語(yǔ)

在肝癌外科綜合治療的臨床實(shí)踐中，我們認(rèn)為外科手術(shù)切除仍是治療肝癌的首選方法和最有效的措施。當(dāng)今的肝臟外科，已不存在“禁區(qū)”，與此同時(shí)，由于現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一些新的治療技術(shù)相繼出現(xiàn)，不斷被臨床推廣應(yīng)用，并取得了一定的效果。我國(guó)的肝癌外科治療在過(guò)去幾十年的臨床診治過(guò)程中，積累了大量的臨床資料和經(jīng)驗(yàn)，但目前仍沒(méi)有大規(guī)模的臨床前瞻性研究來(lái)證實(shí)一些觀點(diǎn)。今后肝癌的研究方向，仍然是在統(tǒng)一共識(shí)的基礎(chǔ)上進(jìn)行多中心協(xié)作，以求確立以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的，規(guī)范化治療為體系的綜合治療模式。這是提高我國(guó)肝癌治療水平和改善患者預(yù)后的主要途徑。

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R735.7

A

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天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院（天津300060）

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