張?zhí)?，周斌，趙玉沛

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院外科（北京100730）

胰腺癌病程短、進(jìn)展快、病死率高，被稱為“癌中之王”。目前，胰腺癌已成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界面臨的一個重大診斷和治療難題，任何一種單一的治療方法，均難以取得理想的療效。因此，必須加強(qiáng)其綜合治療，才有可能改善目前的治療現(xiàn)狀[1]。

1 手術(shù)治療

胰腺癌的治療至今仍是以手術(shù)為主，由于胰腺癌呈浸潤性生長，易浸潤胰腺周圍的器官及血管，并較早發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。同時，胰腺癌還可直接侵入神經(jīng)束膜間隙并沿著神經(jīng)束擴(kuò)散。因此，為了提高胰腺癌手術(shù)切除率及遠(yuǎn)期療效，對胰腺癌術(shù)前可切除性評估和手術(shù)切除范圍的研究，一直是國內(nèi)外胰腺外科的關(guān)注熱點[2]。

1.1 術(shù)前可切除性評估中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組制定的《胰腺癌診治指南》中提出，胰腺癌可切除的標(biāo)準(zhǔn)一般為：（1）腫瘤局限于胰腺或直接侵犯膽總管、十二指腸、脾臟、胃等可一并切除的范圍內(nèi)（TNM分類中的T1、T2期和沒有血管侵犯的T3期）；（2）腫瘤沒有侵犯周圍大血管，如腹腔干動脈、肝動脈、門靜脈、腹主動脈或下腔靜脈；（3）沒有廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（4）沒有腹膜種植或肝臟等其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。盡管腫瘤累及門靜脈及廣泛區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已不是手術(shù)切除的禁忌，但擴(kuò)大切除范圍仍需得到長期生存率的驗證[3-4]。

1.2 根治性手術(shù)中合理的切除范圍完全切除腫瘤及胰腺頭部（包括胰腺鉤突）、頸部、相關(guān)臟器（肝門以下膽管、十二指腸及部分空腸、部分胃）及區(qū)域內(nèi)結(jié)締組織和淋巴結(jié)，避免任何肉眼可見的腫瘤殘留，包括膽管、胃腸、胰腺切緣、腹膜后結(jié)締組織和淋巴結(jié)。在能夠達(dá)到切緣陰性切除目的時，可以聯(lián)合切除受侵的腸系膜上-門靜脈和累及的鄰近臟器。如有任何肉眼可見的腫瘤組織殘留，應(yīng)視為姑息性切除。伴有腹膜后淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移是全身疾病的標(biāo)志，此時合并廣泛淋巴結(jié)清掃并不能改變預(yù)后，也應(yīng)該視為姑息性切除。

胰頭癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要集中在肝、十二指腸韌帶內(nèi)，腹腔動脈及其分支周圍，胰頭前后方上下，腸系膜上動脈周圍以及腹主動脈周圍等淋巴結(jié)。因此根治術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍應(yīng)到第二站（NO.9、11、12a1、12b1、12c、14a、15、16a2、16b2和18組）。此外，還應(yīng)重視清掃分布于腹主動脈、下腔靜脈、左腎靜脈三角區(qū)的淋巴結(jié)。

2 化學(xué)治療

胰腺癌具有對化療藥物的多藥耐藥性，但化療仍是最常用的方法，若不進(jìn)行化療，其中位生存時間僅約3～4個月。根據(jù)給藥途徑不同，分為全身和區(qū)域性化療。

2.1 全身化療目前國際及國內(nèi)均已將吉西他濱作為胰腺癌化療的一線用藥，雖然其療效僅在20%左右，但目前仍無可以超越吉西他濱的藥物。即使聯(lián)合用藥，亦未能明顯提高療效[5-6]。德國胰腺癌研究協(xié)作組CONKO-001研究，將行胰腺癌根治性切除的病人隨機(jī)分成吉西他濱化療組和觀察組，以無病生存期（disease-free survial,DFS）和5年存活率為研究終點?；熃M采用吉西他濱單藥方案，每4周為1個療程，第1、8、15 d按1 000 mg/m2給予靜脈滴注，30 min完成，共用6個療程。觀察組不接受任何治療?；熃M中位生存期22.3個月，觀察組20.2個月(P=0.005)，預(yù)計5年存活率分別為21%和9%。分層分析顯示，即使病人有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（12.1個月vs 6.3個月，P<0.001）或切緣陽性（15.1個月vs 5.5個月，P<0.001），也能從吉西他濱輔助治療中獲益[7-8]。

對吉西他濱耐藥的病人，采用何種二線治療方案，目前尚無一致意見。CONKO-003是在德國進(jìn)行的RCT研究，入組均是病理證實的、對吉西他濱作為一線治療耐藥的病人。研究終點是總生存期，次級終點是PFS和毒性反應(yīng)。對照組治療方案為5-FU 200 mg/m2、葉酸2 g/m2，24 h持續(xù)靜脈滴注，每周1次，連續(xù)4周后休2周(FF方案)。研究組為FF方案加奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，每2周1次(OFF方案)。結(jié)果OFF組的中位生存期是26周，F(xiàn)F組是13周（P=0.014）；PFS分別為13周和9周(P=0.012)。分層分析顯示KPS評分>90分；接受吉西他濱治療<3個月的病人更能從OFF方案中獲益；而四期病人不能從二線化療中獲益。對照組和治療組均未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度毒性反應(yīng)。

目前臨床研究的重點，是吉西他濱與分子靶向藥物[如針對血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)的分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用，以期能改善進(jìn)展期胰腺癌的預(yù)后。

2.2 區(qū)域性化療方法是將導(dǎo)管選擇性插入靶器官的供應(yīng)血管內(nèi)，并注入化療藥物。其優(yōu)點為：（1）顯著提高胰腺組織中的藥物濃度；（2）減輕化療藥物對全身其他重要臟器的毒副作用；（3）通過門靜脈回流的二次灌注，有效殺滅門靜脈系統(tǒng)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

3 放射治療

胰腺癌多數(shù)對放射治療不敏感，而且解剖部位特殊。近年，隨著放療技術(shù)的發(fā)展，放射增敏劑的應(yīng)用，部分胰腺癌也能通過包括放療在內(nèi)的綜合治療取得較好療效。主要應(yīng)用在以下幾個方面。

3.1 術(shù)前放療術(shù)前放療尤其是聯(lián)合化療理論上可以使腫瘤體積縮小，改善臨床分期，減少術(shù)中操作導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，提高手術(shù)切除率。一般給予2/3的根治劑量，約40 Gy，結(jié)束放療后，一般應(yīng)在2～3周手術(shù)。缺點是可能出現(xiàn)術(shù)中粘連、出血和愈合延遲。主要用于估計手術(shù)不能切除的病人，放療前應(yīng)評估病人狀況，排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。

3.2 術(shù)中放療該方法是在術(shù)中直視下，盡可能避開正常組織，對腫瘤及周邊組織進(jìn)行一次大劑量的放射治療。一般以腫瘤深度的3倍選擇射線能量，主張給予單次20～25 Gy也有主張給予較低劑量如12.5 Gy。其優(yōu)點是：（1）生物效應(yīng)更高；（2）定位更準(zhǔn)確，可以最大限度地避免對周圍組織的損傷。缺點是需要單獨的放療手術(shù)間，配套儀器價格昂貴。

3.3 術(shù)后放療胰腺癌術(shù)后輔助放、化療的作用至今爭議很大，多項研究的結(jié)論并不一致，治療劑量、方式尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對術(shù)后一般情況較好的患者應(yīng)行輔助放、化療。主要目的是消除手術(shù)殘留病灶或亞臨床病灶，減少局部復(fù)發(fā)。主要用于姑息止痛治療。作為根治性治療或術(shù)后輔助治療，則需要現(xiàn)代精確放療如三維適形或調(diào)強(qiáng)放療。

3.4 組織間放療也屬于廣義的術(shù)中放療，國內(nèi)外研究最多的是125I粒子。廣泛應(yīng)用于無法切除的腫瘤。對于懷疑切緣陽性或是腫瘤侵犯重要組織難以切除時，通過植入放射性125I粒子可以防止或延緩腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。

4 物理治療

屬于姑息性治療，并不能改善患者長期生存率，配合手術(shù)及放、化療可以緩解不能根治切除的中晚期腫瘤患者的癥狀，改善生活質(zhì)量。種類繁多，如射頻、微波、超聲聚焦和氬氦刀等局部熱療，均有嚴(yán)格適應(yīng)證和一定的并發(fā)癥（如胰腺炎、上消化道出血和糖尿病等）發(fā)生率。目前尚缺乏客觀對照研究數(shù)據(jù)（如腫瘤大小改變、活性SUV值波動、腫瘤標(biāo)志物數(shù)值改變等）。

5 基因治療

基因治療是利用基因重組技術(shù)將目的基因組裝到病毒載體，然后通過各種途徑使其在體內(nèi)表達(dá)有治療作用的基因產(chǎn)物。目前常用的方式有病毒載體、脂質(zhì)體和裸DNA方法。已進(jìn)行的基因治療臨床試驗中約70%使用病毒載體，主要有逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、慢病毒、單純疙疹病毒和腺相關(guān)病毒等。目前認(rèn)為，腺相關(guān)病毒是最安全高效的載體。目的基因主要包括3種：(1)癌基因如ras、c-erbB-2和c-myc基因。(2)抑癌基因包括p53、p16、p21、Rb和INK4基因家族等。(3)生長因子及其受體EGF、VEGF、TGF等生長因子廣泛的參與腫瘤細(xì)胞的過度增殖、凋亡抑制、血管生成和轉(zhuǎn)移中[9]。其治療包括以下3種[10]。

5.1 反義寡核苷酸治療 它們以互補(bǔ)的形式與DNA或RNA的特異序列結(jié)合，阻止DNA轉(zhuǎn)錄或RNA翻譯，使腫瘤基因無法表達(dá)。如H-ras的反義抑制寡核苷酸ISIS2503[11]。近年利用小干擾核糖核酸(siRNA)技術(shù)，調(diào)控notch-1信號途徑減低NF-κB，VEGF和MMPs在胰腺癌細(xì)胞中的高表達(dá)，可抑制其侵略和擴(kuò)散[12]。

5.2 基因轉(zhuǎn)移治療（1）抑癌基因替換：利用功能正常的外源性抑癌基因替換細(xì)胞內(nèi)失去功能的抑癌基因，恢復(fù)對腫瘤細(xì)胞生長周期的調(diào)節(jié)，如替換失活的抑癌基因p53、p16、INK4a和SMAD4[13]等。（2）阻斷細(xì)胞周期：用于胰腺癌實驗的基因有Rexin-G基因，將其導(dǎo)入整合到腫瘤細(xì)胞的DNA，可以中斷cyclin G1基因，使細(xì)胞生長停滯[14]。（3）細(xì)胞因子：將表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子或其受體的抗體基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，使細(xì)胞能表達(dá)抗體，從而消除或降低細(xì)胞因子的作用。（4）自殺基因治療：將編碼某種酶的基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，再給予該酶的底物，該底物無細(xì)胞毒作用，與酶作用后生成具有細(xì)胞毒的代謝產(chǎn)物，直接或通過旁觀者效應(yīng)殺死腫瘤細(xì)胞，而對正常細(xì)胞無害。目前已構(gòu)建的系統(tǒng)是單純皰疹病毒胸苷激酶/更昔洛韋系統(tǒng)和腺病毒胞嘧啶脫氨酶/5-Fu系統(tǒng)，均處于臨床前期試驗階段。

5.3 溶瘤治療將特異性識別腫瘤細(xì)胞的病毒載體導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞，使其在腫瘤細(xì)胞中過度增殖，表達(dá)細(xì)胞毒性蛋白，引起細(xì)胞裂解。

6 免疫治療

免疫治療的目的是增強(qiáng)人體自身免疫能力，使其有效識別腫瘤細(xì)胞，激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞或產(chǎn)生特異性抗體殺傷腫瘤細(xì)胞。主要包括以下的4種手段[15]。

6.1 腫瘤疫苗即利用腫瘤抗原制備疫苗后將疫苗注入患者體內(nèi)，增加宿主對腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷能力。常用方法是體外培養(yǎng)胰腺癌病人的腫瘤細(xì)胞(自體)或胰腺癌細(xì)胞株(異體)，導(dǎo)入一兩個產(chǎn)生促炎性免疫刺激分子(如GM-CSF等)的基因。殺滅基因改造的細(xì)胞，將細(xì)胞內(nèi)容物制成疫苗，注射回病人體內(nèi)，可以激活T細(xì)胞，產(chǎn)生針對腫瘤的特異性免疫反應(yīng)。如PANVAC-VF疫苗和能產(chǎn)生GM-CSF的胰腺癌疫苗[16]。

6.2 過繼免疫治療將有免疫活性的自體或同種異體的免疫細(xì)胞（常為T淋巴細(xì)胞）或其產(chǎn)物（IL-1、IL-4、IFN-γ、GCSF等）輸給胰腺癌患者，為患者提供免疫力。臨床常用淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）或腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞（TIL細(xì)胞）。

6.3 細(xì)胞因子目前，效果較好的一種是利用細(xì)胞因子誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，如GM-CSF在腫瘤疫苗中的作用；另一種是利用細(xì)胞因子直接殺傷腫瘤細(xì)胞，如將TNF基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，使其表達(dá)TNF，直接殺死腫瘤細(xì)胞。

6.4 抗體例如抗VEGF單克隆抗體用于減低VEGF引起的腫瘤血管形成[17]。EGFR單克隆抗體用于阻斷EGFR介導(dǎo)的能上調(diào)細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其相關(guān)藥物Erlotinib聯(lián)合健擇顯示能顯著提高進(jìn)展期胰腺癌病人的生存時間[18]。

7 抗血管生成治療

腫瘤細(xì)胞的增殖必須先有新生毛細(xì)血管的生成，伴有血管生成抑制因子的減少及血管生成促進(jìn)因子的增多。所以，抗血管生成成為抗腫瘤治療的一個新手段。治療靶點是與腫瘤相關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管生成細(xì)胞因子。治療目的是抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)其凋亡，使其供養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞也隨之凋亡?？寡苌芍委煻嗯c基因治療相結(jié)合，采用基因轉(zhuǎn)移的技術(shù)。主要的藥物包括4類[9]。

7.1 血管生成因子或其受體的抑制劑包括血管生成因子的單克隆抗體，如Bevacizumab（抗VEGF抗體）；血管生成因子的可溶性受體，如NK4等；血管生成因子酪氨酸激酶受體抑制劑，如PTK787/ZK225（阻斷VEGF受體）等。

7.2 直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及存活的藥物包括內(nèi)源性抑制劑，如血管他丁及內(nèi)皮他??；外源性抑制劑，如沙利度胺。

7.3 血管黏附分子抑制劑包括整合蛋白αvβ3受體抑制劑，如Votaxin等。

7.4 抑制基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)降解的藥物包括基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子，如Marimastat和Neovastat等。

8 姑息治療

姑息治療主要目的在于提高患有威脅生命疾病患者的生活質(zhì)量，預(yù)防或減輕其疼痛和臨床癥狀[19]。

8.1 梗阻性黃疸目前多選擇行膽汁內(nèi)引流的手術(shù)方法，如膽囊空腸吻合術(shù)、膽總管空腸吻合術(shù)、膽管十二指腸吻合術(shù)等。晚期胰腺癌患者膽囊切除后，應(yīng)常規(guī)行膽管空腸Roux-en-Y端側(cè)吻合術(shù)。膽管十二指腸吻合術(shù)多因腫瘤浸潤性生長導(dǎo)致十二指腸和遠(yuǎn)端膽總管狹窄而引起梗阻性黃疸的復(fù)發(fā)，因此不推薦應(yīng)用。也可經(jīng)內(nèi)鏡或經(jīng)皮穿刺放置膽道支架解決膽汁引流問題，其短期療效與膽腸旁路手術(shù)幾乎無明顯差異。

8.2 胃輸出道梗阻最常見的原因是腫瘤浸潤腹腔神經(jīng)叢或侵及腸系膜周圍動脈而導(dǎo)致胃、十二指腸或小腸功能不全。對合并胃輸出道機(jī)械性梗阻者應(yīng)行姑息性旁路吻合手術(shù)，對無輸出道機(jī)械性梗阻者，可應(yīng)用胃動力藥物治療。目前經(jīng)內(nèi)鏡放置十二指腸支撐支架也可有效解除十二指腸梗阻。近期實驗表明，預(yù)防性胃空腸吻合術(shù)可有效降低甚至避免腫瘤晚期出現(xiàn)胃輸出道梗阻，且不影響患者術(shù)后死亡率及并發(fā)癥的發(fā)生率。

8.3 疼痛的治療常見原因為腫瘤侵及腸系膜神經(jīng)或腹腔神經(jīng)叢。根據(jù)WHO疼痛治療指南，晚期胰腺癌患者若口服或肌注止痛及麻醉藥物后止痛效果不滿意時，可考慮行腹腔神經(jīng)叢阻滯，其副作用有腹瀉和體位性低血壓等。目前，也可通過經(jīng)皮穿刺、內(nèi)鏡超聲或在剖腹探查術(shù)中進(jìn)行腹腔神經(jīng)叢阻滯。經(jīng)雙側(cè)或單側(cè)(左側(cè))胸腔鏡行化學(xué)性內(nèi)臟神經(jīng)切斷術(shù)和放射治療也可獲得較好的止痛效果，是晚期胰腺癌患者疼痛的姑息性治療方法之一。

9 中醫(yī)中藥治療

中醫(yī)中藥配合放、化療，可在一定程度上改善臨床癥狀，減輕毒副反應(yīng)。但目前缺乏中醫(yī)中藥治療胰腺癌的隨機(jī)對照臨床研究報道。還應(yīng)注意用藥后的不良反應(yīng)，例如食欲減退、腹瀉、甚至肝腎功能減退等。

總之，對胰腺癌這一頑疾，應(yīng)建立以手術(shù)治療為主，聯(lián)合放療、化療、物理及生物治療等的綜合治療體系，才有可能取得較滿意的療效，提高患者的長期生存率，改善患者的生命質(zhì)量。

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