朱 曼，王培蘭，侯繼秋,3（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院呼吸科，北京 00853；3.吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 3004）

隨著抗真菌藥物的不斷問(wèn)世，肺部隱球菌病的治療發(fā)生了較大的變化，該病的治療方案選擇，主要取決于罹患部位和患者的免疫功能狀況。作為呼吸科專(zhuān)業(yè)的臨床藥師，筆者擬通過(guò)對(duì)1例肺部隱球菌病患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討如何建立以藥物治療為重點(diǎn)的臨床思維，以更好的為臨床服務(wù)。

1 病例概況

患者，女性，42歲，于2009年8月中旬受涼后出現(xiàn)刺激性干咳，伴胸痛、活動(dòng)后胸悶，自行服用羅紅霉素、止咳藥物，效果欠佳。8月20日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈滴注頭孢類(lèi)抗生素（具體品種不詳）3 d，仍未見(jiàn)癥狀好轉(zhuǎn)。9月9日因上述癥狀未好轉(zhuǎn)且自覺(jué)乏力，再次就診于當(dāng)?shù)啬橙揍t(yī)院，查血常規(guī)：白細(xì)胞正常，中性粒細(xì)胞偏高，胸片及肺部CT提示左下肺炎癥。于2009年9月10-15日靜脈滴注左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦治療，效果仍不佳，遂請(qǐng)結(jié)核病專(zhuān)科醫(yī)院會(huì)診，考慮為干酪樣肺炎，轉(zhuǎn)入結(jié)核病專(zhuān)科醫(yī)院抗結(jié)核治療10 d，癥狀無(wú)改善，且出現(xiàn)咳血，每日約30 mL；遂行經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理結(jié)果提示肺部隱球菌感染。

2009年9月27日為進(jìn)一步治療入我院，當(dāng)時(shí)患者精神可，體重較前下降約2.5 kg。入院查體：T 36.8℃，P 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 125/65 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。自主體位，神志清晰，查體合作。胸廓無(wú)畸形，左下肺語(yǔ)顫增強(qiáng)，左下肺叩診實(shí)音，左下肺呼吸音低，可聞及濕啰音。輔助檢查：WBC 9.48×109·L-1，N 0.724，RBC 4.48×1012·L-1，血紅蛋白測(cè)定144 g·L-1，PLT 205×109·L-1，C-反應(yīng)蛋白3.48 mg·dl-1。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素、肌酐均在正常范圍內(nèi)。肺部CT：左下肺可見(jiàn)大片狀實(shí)變影，其內(nèi)可見(jiàn)支氣管影及空泡影。入院診斷：肺部感染。

2 主要治療經(jīng)過(guò)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者在院外先后給予多種抗菌藥物治療及抗結(jié)核治療，但癥狀改善不明顯，后因病情變化出現(xiàn)咯血，故給予經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理結(jié)果提示肺部隱球菌感染，診斷明確。同時(shí)考慮到，患者院外多種抗菌藥物用藥史并結(jié)合患者中性粒細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白偏高及肺部CT等資料，不排除肺部隱球菌感染合并細(xì)菌感染，故入院后給予抗細(xì)菌和抗真菌治療，同時(shí)針對(duì)咯血和干咳給予止血及祛痰等對(duì)癥治療。2009年10月2日患者無(wú)咯血癥狀已3 d，故停用止血藥物云南白藥膠囊。2009年10月30日患者一般癥狀好轉(zhuǎn)，出院。

2.1 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：基于肺隱球菌病診療指南，評(píng)估治療方案

依據(jù)肺隱球菌病相關(guān)的治療指南[1-3]，免疫功能正常的患者，按照無(wú)癥狀、輕至中癥狀和重癥患者以及合并隱球菌腦膜炎等病情嚴(yán)重程度分級(jí)來(lái)確定治療方案。該患者既往體健，無(wú)艾滋?。ˋIDS）、糖尿病、晚期腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、器官移植等合并疾病，且入院后查B淋巴細(xì)胞、CD3、CD4、CD8淋巴細(xì)胞亞群及補(bǔ)體C3、C4、多種免疫球蛋白等免疫功能相關(guān)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。結(jié)合患者的癥狀體征，該患者屬輕至中癥狀的肺隱球菌病患者，其治療目的為治愈感染并預(yù)防感染播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng), 參照指南可選用氟康唑、伊曲康唑，療程6～12個(gè)月。9月29日給予氟康唑注射液每天0.43 g，12 d后，患者因自覺(jué)癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，心情較為急迫，要求醫(yī)生積極調(diào)整藥物，故于10月9日換用伊曲康唑注射液每天0.2 g抗真菌治療，10月22日因患者用藥期間出現(xiàn)疑似伊曲康唑致視物模糊的不良反應(yīng)，再次調(diào)整抗真菌治療為氟康唑注射液每天0.4 g。綜合分析，該患者的治療方案中藥物選擇合理；在用藥療程上，由于肺隱球菌病的治療周期較長(zhǎng)，且該患者自10月24日癥狀較前改善，可在院外繼續(xù)接受抗真菌治療，故于10月30日出院，住院期間接受抗真菌治療32 d。

2.2 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：伊曲康唑的用藥注意事項(xiàng)

該患者應(yīng)用了氟康唑和伊曲康唑2種三唑類(lèi)抗真菌藥物，鑒于伊曲康唑注射液主要經(jīng)肝臟代謝，其藥代動(dòng)力學(xué)特性呈非線性，重復(fù)給藥后可出現(xiàn)血漿中藥物蓄積；而其輔料羥丙基-β-環(huán)糊精在腎臟排泄，腎功能受損患者羥丙基-β-環(huán)糊精的半衰期延長(zhǎng)，有導(dǎo)致輔料蓄積的風(fēng)險(xiǎn)，因此在臨床應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)關(guān)注患者的肝腎功能變化。該患者住院期間定期復(fù)查肝腎功能，相關(guān)指標(biāo)未見(jiàn)異常。其次，伊曲康唑及其主要代謝產(chǎn)物羥基伊曲康唑均為CYP3A4的抑制劑，與多種藥物存在藥物相互作用，因此在用藥期間應(yīng)予以關(guān)注。此外，在靜脈給藥過(guò)程中，還應(yīng)特別注意按照說(shuō)明書(shū)提示：使用包裝中附帶的50 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋25 mL伊曲康唑注射液，并用附帶的專(zhuān)用靜脈輸液袋和延長(zhǎng)管，否則會(huì)產(chǎn)生沉淀。

2.3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)3：伊曲康唑致視物模糊

10月20日患者訴輸注完伊曲康唑30 min左右，雙眼出現(xiàn)視力模糊，視物不清，右眼結(jié)膜充血，持續(xù)約30 min后自行好轉(zhuǎn)，次日輸注時(shí)再次出現(xiàn)上述現(xiàn)象。經(jīng)仔細(xì)詢問(wèn)，患者表示10月9日第1次應(yīng)用伊曲康唑時(shí)，即在輸注過(guò)程中出現(xiàn)一過(guò)性視物模糊，持續(xù)時(shí)間不到1 s，當(dāng)時(shí)患者家屬未見(jiàn)結(jié)膜充血，以后每次輸注伊曲康唑時(shí)均出現(xiàn)一過(guò)性的類(lèi)似現(xiàn)象，由于持續(xù)時(shí)間較短，未向醫(yī)生反映，直至10月20日自覺(jué)癥狀加重。

綜合分析，考慮該不良反應(yīng)與伊曲康唑關(guān)聯(lián)性較大，依據(jù)如下：（1）患者用藥較為簡(jiǎn)單，期間僅合并應(yīng)用鹽酸氨溴索片（9月28日即開(kāi)始應(yīng)用）；（2）患者既往無(wú)青光眼、白內(nèi)障等視物模糊病史，只是眼部周?chē)馄金?0余年，扁平疣不至于引起視物模糊、結(jié)膜充血；（3）患者第1次應(yīng)用時(shí)即出現(xiàn)此癥狀，與伊曲康唑具有合理的時(shí)間相關(guān)性；（4）再次應(yīng)用可疑藥物伊曲康唑后，重復(fù)出現(xiàn)類(lèi)似的眼部癥狀；（5）查閱伊曲康唑（斯皮仁諾）說(shuō)明書(shū)，有極罕見(jiàn)（＜ 1/10 000）的眼部癥狀報(bào)告，包括視力模糊和復(fù)視。10月22日患者停用伊曲康唑，調(diào)整為氟康唑繼續(xù)治療，未再出現(xiàn)視物模糊。

在伊曲康唑致視物模糊的不良反應(yīng)處理中，臨床醫(yī)生停用了可疑藥物伊曲康唑，同時(shí)考慮該事件雖與伊曲康唑關(guān)聯(lián)性較大，但考慮到肺部隱球菌病變的危險(xiǎn)不在于肺部病變的本身，而是可能導(dǎo)致的全身播散如隱球菌腦膜炎，因此，對(duì)于肺隱球菌病患者，需排除全身播散的可能，故醫(yī)生建議患者接受顱腦MRI、腰穿腦脊液檢驗(yàn)等以排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病。該患者因經(jīng)濟(jì)原因及對(duì)有創(chuàng)檢查的顧慮，拒絕了上述檢查。

2.4 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)4：對(duì)患者做出院帶藥教育

患者出院后需繼續(xù)應(yīng)用抗隱球菌藥物氟康唑，鑒于肺部隱球菌病用藥療程的長(zhǎng)期性和必要性，向患者強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期正規(guī)治療的重要性。其次，氟康唑?yàn)楦嗡幟窹450的抑制劑，可影響多種藥物的代謝（如華法林、苯二氮(類(lèi)藥物、茶堿等），存在潛在的藥物相互作用，因此服用氟康唑期間，如需合并應(yīng)用其他藥物應(yīng)在醫(yī)生和藥師的指導(dǎo)下使用，并囑患者仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)。此外，服藥期間，應(yīng)定期復(fù)查肝腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)有異常情況要及時(shí)就診，以便及時(shí)處理。

3 討論

隨著藥學(xué)服務(wù)于臨床理念的深入，越來(lái)越多的臨床藥師深入到臨床一線，在參與的過(guò)程中，臨床藥師經(jīng)常會(huì)遇到藥學(xué)建議不被臨床認(rèn)可的現(xiàn)象，其中原因之一即為局限于“以藥物為中心”的思維模式所提供的藥學(xué)服務(wù)[4]，與臨床實(shí)際情況存在較大偏差。因此臨床藥師應(yīng)在實(shí)踐中，結(jié)合對(duì)重點(diǎn)患者提供的藥學(xué)監(jiān)護(hù)服務(wù)，不斷完善臨床思維。以該患者為例，臨床藥師通過(guò)學(xué)習(xí)肺隱球菌病的相關(guān)指南，正確理解臨床基于該患者的藥物品種選擇、用藥療程等治療方案；在此基礎(chǔ)上，重點(diǎn)對(duì)伊曲康唑的用藥注意事項(xiàng)、肝腎功能監(jiān)測(cè)、疑似藥品不良反應(yīng)的處理開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)。此外，在伊曲康唑疑似視物模糊不良反應(yīng)的處理中，及時(shí)分析臨床藥師和醫(yī)生對(duì)同一問(wèn)題處理的異同點(diǎn)，學(xué)習(xí)醫(yī)生在處理該事件中縝密的臨床思維，其不僅關(guān)注藥物本身因素，而且能從疾病的角度排除潛在的病情進(jìn)展因素?？傊?，臨床藥師應(yīng)注重與臨床的溝通交流，在臨床實(shí)踐中不斷總結(jié)、提高，以改善既往單純以藥品為中心的思維模式，更好的發(fā)揮臨床藥學(xué)專(zhuān)業(yè)視角的優(yōu)勢(shì)。

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[3] Sanford JP.桑福德抗微生物治療指南[M].萬(wàn)謨彬，李成忠，宋關(guān)鴻，等，譯.第37版.北京：中國(guó)醫(yī)藥出版社，2007：78-79.

[4] 吳方建.培養(yǎng)藥師的臨床思維,提高藥物治療能力[J].中國(guó)藥師，2008，11（7）：789-792.