張 妍,侯雅竹,毛靜遠(yuǎn)

鈉尿肽(natriuretic peptides,NPs)是一組具有利尿利鈉、舒血管降壓、抗細(xì)胞增殖等活性的多肽[1],包括心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、腦鈉尿肽(brain natriuretic peptide,BNP)、C-型鈉尿肽(c-type natriuretic peptide,CNP)和 D-型鈉尿肽(dendroasspis natriuretic peptide,DNP)等。NPs廣泛存在于人體,對(duì)心血管、腎臟等器官的功能有重要調(diào)節(jié)作用,與血壓、血容量和水鹽平衡維持密切相關(guān)[1],但是利鈉肽家族生物學(xué)效應(yīng)和對(duì)心血管疾病的診斷以及預(yù)后判斷作用又各具特點(diǎn)。ANP、BNP和CNP已從人體純化提取出來(lái),是此篇文章論述的重點(diǎn)。

1 NPs的生物學(xué)異同

1.1 NPs的結(jié)構(gòu) 已知在人類NPs中均含有一個(gè)特有的由17個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu),為其生物活性所必需,其殘基的差異決定了不同NPs的特異性[1],其中ANP和BNP在環(huán)的羧基端和羥基端均有數(shù)目不等的氨基酸,CNP在環(huán)的羧基端沒(méi)有延伸于環(huán)外的氨基酸,DNP羧基端在已知的NPs中延伸最長(zhǎng)。

1.2 受體選擇特異性 ANP、BNP均可激活NPR-A、NPR-C,CNP可同時(shí)激活NPR-B和NPR-C,DNP則只能激活NPR-A,但他們結(jié)合受體的能力強(qiáng)弱不同[2]。在心血管疾病中,隨著NPs產(chǎn)生增加,而所表現(xiàn)出的生理效應(yīng)卻是減弱,很大一部分是因?yàn)槭荏w的下調(diào)。因此,研究取得NPR-A、NPR-B的增敏物、NPR-C的抑制物或純化得到DNP,將為心血管疾病的治療提供新的路徑。

1.3 NPs的體內(nèi)合成與代謝

1.3.1 NPs的合成與釋放 ANP主要在心房合成,以前體形式儲(chǔ)存于心房肌分泌顆粒中;其釋放受心房跨壁壓的影響[1],而其他一些激素如抗利尿激素、兒茶酚胺類物質(zhì)也可直接刺激ANP分泌。左心室肥大、血壓過(guò)高和血容量超載時(shí),心房大量分泌ANP,在心衰患者中ANP可升高至10倍～30倍。BNP在心房、心室均可合成,但心室占主導(dǎo)地位,其釋放受靜脈血容量或/和血壓的影響。健康個(gè)體血漿BNP濃度為1fmol/ml(3.5 pg/mL)或大約為ANP濃度的1/10,而在慢性心力衰竭患者中BNP的濃度可升高200倍～300倍,這使得BNP已被普遍認(rèn)為是心臟容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷的標(biāo)志之一。CNP在哺乳動(dòng)物血管平滑肌的表達(dá)不依賴于內(nèi)皮細(xì)胞[3,4],某些病理狀態(tài)下,白介素-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子等血管活性物質(zhì)可誘導(dǎo)CNP基因表達(dá)。DNP的來(lái)源及其作用機(jī)制尚不清楚,但在血漿和心房中均可以檢測(cè)到DNP,其受內(nèi)皮素-1和血管緊張素Ⅱ的調(diào)節(jié),但是不受TGF-b的影響。

1.3.2 NPs的代謝 NPs在體內(nèi)代謝主要有三種途徑[5]。內(nèi)肽酶途徑對(duì)所有NPs都有降解作用,其降解能力依次為CNP＞ANP＞BNP,DNP可抵抗中性肽鏈內(nèi)切酶的降解作用,因此DNP的純化將為心血管疾病的治療拓展新的視角。受體介導(dǎo)途徑的NPs降解清除能力次序?yàn)锳NP＞CNP＞BNP。尿排出途徑的NPs代謝能力有限,但在其他途徑受抑制的情況下,從尿中排出NPs增多。

2 生物學(xué)效應(yīng)的比較

2.1 利尿利鈉作用 ANP是目前已知最強(qiáng)的利尿利鈉劑[1],其作用約為呋塞米的500倍～1 000倍;且作用發(fā)生迅速,靜脈注射后 1 min～2 min即起反應(yīng),5 min～10 min達(dá)到高峰,持續(xù)1 h～2 h。ANP前體肽的利尿作用時(shí)間更長(zhǎng);BNP利尿利鈉強(qiáng)度與ANP相近;CNP對(duì)腎的利鈉作用不顯著或無(wú)作用。

2.2 擴(kuò)血管降壓作用 ANP有強(qiáng)大的舒張血管作用,可以對(duì)抗去甲腎上腺素(NE)、血管緊張素、5-HT和組胺的縮血管效應(yīng),并表現(xiàn)出部位的特異性[1];BNP亦能明顯抑制NE的縮血管效應(yīng),在血容量過(guò)多的狀態(tài)下表現(xiàn)出較強(qiáng)的促進(jìn)血管舒張和降低血壓作用;但CNP的心血管作用更傾向于血管局部作用或中樞對(duì)加壓素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放的調(diào)節(jié)。DNP也有血管舒張作用,但其作用強(qiáng)度尚未明確。不同鈉尿肽在不同部位發(fā)揮不同生理效應(yīng),主要與受體分布的差異有關(guān),比如ANP與CNP對(duì)腎動(dòng)脈和隱動(dòng)脈的舒張作用表現(xiàn)出完全不同的效果;CNP作用于NPR-B,可使隱動(dòng)脈發(fā)生中度舒張,而對(duì)腎動(dòng)脈無(wú)效;而ANP作用于NPR-A,引起腎動(dòng)脈舒張,但對(duì)隱動(dòng)脈無(wú)作用。

2.3 抗細(xì)胞、內(nèi)皮增殖作用 ANP、BNP、CNP均可調(diào)節(jié)血管平滑肌、心肌和成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖,阻止細(xì)胞外基質(zhì)的分泌,但CNP是抑制細(xì)胞增殖作用最強(qiáng)的鈉尿肽,它通過(guò)旁分泌調(diào)節(jié)平滑肌生長(zhǎng),通過(guò)自分泌調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。此外CNP在血管球囊損傷后具有保護(hù)作用,可抑制內(nèi)膜增生,提示CNP具有預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成型術(shù)(PTCA)后再狹窄的作用。

2.4 對(duì)心肌的作用

2.4.1 對(duì)心肌收縮力的影響 在鳥(niǎo)的心肌細(xì)胞和大鼠的心室肌中發(fā)現(xiàn)ANP有負(fù)性肌力作用,而對(duì)CNP是否具有正性肌力作用還未達(dá)成一致認(rèn)識(shí),只是有證據(jù)認(rèn)為CNP的心肌收縮作用呈濃度依賴性[6]。

2.4.2 抑制心室肌重構(gòu) 臨床研究發(fā)現(xiàn)靜脈輸注ANP可顯著降低首次發(fā)生AMI患者AngⅡ和醛固酮的血漿濃度[7],降低心肌梗死局部的心臟交感神經(jīng)活性,改善患者左心室射血分?jǐn)?shù)值,亦使心肌梗死擴(kuò)展及心肌梗死后心室病理性重構(gòu)的程度顯著減小[8,9]。

2.4.3 心肌保護(hù)作用 ANP可抑制缺血心肌細(xì)胞的凋亡而產(chǎn)生直接的心肌保護(hù)作用,這有利于心肌梗死后心功能的維護(hù)。

2.5 抗氧化應(yīng)激作用 有報(bào)道ANP顯著地抑制由血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1等刺激所致的心肌細(xì)胞增生肥大以及超氧化物的產(chǎn)生,說(shuō)明ANP的抗心肌肥大作用與細(xì)胞內(nèi)超氧化物的減少是相關(guān)的[10]。ANP還可抑制TNF-α及IL-1β等炎癥因子的釋放,同時(shí)阻斷活化的中性粒細(xì)胞內(nèi)超氧化物、溶酶體及基質(zhì)金屬蛋白酶-9的釋放,并抑制其黏附至冠脈內(nèi)皮細(xì)胞[11],提示ANP的冠脈內(nèi)皮保護(hù)作用與其抗氧化應(yīng)激作用相關(guān)。過(guò)氧化物可以增加內(nèi)皮來(lái)源的舒張因子CNP的分泌,這可能是在氧化應(yīng)激時(shí)內(nèi)皮做出的反應(yīng)。

3 內(nèi)源性NPs在心血管疾病臨床診療中的應(yīng)用

內(nèi)源性NPs家族的血漿濃度測(cè)定已應(yīng)用于心血管疾病的診斷和估計(jì)預(yù)后,但近年來(lái)更趨于ANP和BNP的研究,這兩種神經(jīng)肽類物質(zhì)濃度變化對(duì)心血管疾病有不同臨床意義。

3.1 心力衰竭 大量研究證實(shí)BNP對(duì)于充血性心力衰竭診斷的準(zhǔn)確性高于ANP。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)和中華心血管病雜志編委會(huì)所制訂的《慢性心力衰竭診斷治療指南》中提出,當(dāng)BNP濃度＜100 pg/mL時(shí),通常不考慮 CHF,而 BNP濃度＞400 pg/mL時(shí),多表明存在CHF。NT-proBNP是BNP激素原分裂后沒(méi)有活性的N-末端片段,與BNP相比,半衰期更長(zhǎng),更穩(wěn)定,其濃度可反映短暫時(shí)間內(nèi)新合成的而不是貯存的BNP釋放,因此更能反映BNP通路的激活,比BNP更具有檢驗(yàn)優(yōu)勢(shì)。NT-proBNP診斷CHF的準(zhǔn)確性在于其高陰性預(yù)測(cè)價(jià)值,O'Donoghue等[12,13]認(rèn)為可將NT-proBNP作為診斷心功能不全的標(biāo)志之一,并可對(duì)心力衰竭的預(yù)后做出判斷。BNP則更適合用于判斷較嚴(yán)重的心力衰竭。對(duì)于鑒別心源性與肺源性呼吸困難,N T-proBNP和BNP濃度優(yōu)于血漿ANP的測(cè)定[14],且BNP/NT-proBNP可作為急性呼吸困難排除心力衰竭的最直接證據(jù)已得到證實(shí)[14,15]。但由于血漿NT-proBNP水平與年齡、性別和體重有關(guān),老齡和女性升高,肥胖者降低,腎功能不全時(shí)升高,其診斷閾值繁雜,因此目前臨床上更常用BNP檢測(cè)。BNP單獨(dú)預(yù)測(cè)收縮功能異?；蚴鎻埞δ墚惓５哪芰Σ患俺曅膭?dòng)圖,因此只分析左心室功能異常時(shí),BNP不能區(qū)分是舒張功能還是收縮功能障礙[16]。

3.2 急性心肌梗死 有關(guān)ANP和BNP在急性心肌損傷時(shí)的血漿濃度測(cè)定均有報(bào)道,但血漿BNP/NT-proBNP濃度對(duì)心肌損傷后不良事件的發(fā)生有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

BNP水平與梗死面積呈正相關(guān)[17],急性心肌梗死(AMI)早期BNP濃度迅速升高[18]。近年來(lái),NT-proBNP在AMI中臨床應(yīng)用的研究較多。Denzil等[19]通過(guò)臨床研究證實(shí)NT-proBNP水平在AMI后迅速增加,并于24 h達(dá)高峰,可持續(xù)至12周;AMI發(fā)生后73 h～120 h,血漿NT-proBNP水平是AMI后6周內(nèi)死亡或左心室功能不全的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[20]。Khan等[21]研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP預(yù)測(cè)死亡能力強(qiáng)于TIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,且TIMI和NT-proBNP聯(lián)合并不能顯著改善其死亡預(yù)測(cè)能力。在急性心肌梗死時(shí),ANP濃度盡管也會(huì)迅速升高[22],但 BNP比ANP更敏感。

3.3 心房顫動(dòng) 盡管ANP在心房中合成和儲(chǔ)存,但是目前研究認(rèn)為房顫時(shí)血漿BNP濃度的變化意義更大,尤以NT-proB NP相關(guān)報(bào)道較多。多項(xiàng)研究已證明[23,24],房顫可導(dǎo)致NT-proBNP增加,其平均濃度在800 pg/mL～1 100 pg/mL,高頻率的心房肌細(xì)胞收縮和心房本身的炎癥反應(yīng)是促進(jìn)其產(chǎn)生可能的機(jī)制[23],然而也有研究未發(fā)現(xiàn)房顫和NT-proBNP濃度之間存在顯著的聯(lián)系[25]。至于房顫發(fā)生后多久NT-proBNP開(kāi)始升高、達(dá)峰時(shí)間及持續(xù)時(shí)間尚未定論。有研究認(rèn)為NT-proBNP可以作為一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素來(lái)預(yù)測(cè)房顫的發(fā)生[26,27],Hwang等[28]研究發(fā)現(xiàn)射頻消融成功后NT-proBNP濃度＞220 pg/mL時(shí)即可以作為預(yù)測(cè)房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;但Tveit等[29]研究表明NT-proBNP濃度高低不能在房顫電復(fù)律前預(yù)測(cè)電復(fù)律成功與否以及電復(fù)律后是否復(fù)發(fā)。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

NPs自發(fā)現(xiàn)以來(lái),一直是生物醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。NPs在生物學(xué)結(jié)構(gòu)上的差異及對(duì)受體親和力的不同是其不同生物學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ);其中ANP與BNP在利尿利鈉、舒血管降壓的效度相近;CNP通過(guò)NPR-B受體對(duì)血管平滑肌更有特異性,能夠抑制平滑肌細(xì)胞增殖遷移和內(nèi)膜的增厚。盡管ANP和BNP濃度測(cè)定已嘗試用于疾病的臨床診斷和預(yù)后判斷,但除BNP已明確是CHF診斷最具價(jià)值的神經(jīng)肽類物質(zhì)外,其他內(nèi)源性鈉尿肽家族成員對(duì)某些心血管疾病診斷和預(yù)后判斷的特異性還需進(jìn)一步探索。雖然人工合成的單一肽類(卡培立肽、奈西立肽)和肽類復(fù)合體(血管鈉肽)已應(yīng)用于臨床治療且療效顯著,但目前僅用于疾病急性階段的靜脈短期治療,對(duì)其長(zhǎng)期應(yīng)用的療效和副作用尚需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

在今后的研究中可從以下幾方面進(jìn)行探索:NPs的生物學(xué)特點(diǎn)及其病理生理作用機(jī)制需進(jìn)一步明確;加強(qiáng)對(duì)CNP和DNP的深層次研究;探索各成員在不同心血管疾病診斷和預(yù)后判斷中的特異性及其血漿濃度的量化規(guī)范;改變已有人工合成肽的劑型以便長(zhǎng)期應(yīng)用;充分利用NPs的生物學(xué)效應(yīng),準(zhǔn)確定位鈉尿肽成員強(qiáng)勢(shì)作用的不同基因,利用基因克隆重組技術(shù)合成新型鈉尿肽。

[1]余振球,趙連友,惠汝太,等.實(shí)用高血壓學(xué)[M].北京:科學(xué)出版社,2007:175.

[2]Singh G,Kuc RE,Maguire JJ,et al.Novel snake venom ligand Dendroaspis natriuretic peptide is selective for natriuretic peptide receptor-A in human heart:Downregulation of natriuretic peptide receptor-A in heart failure[J].Circ Res,2006,99(2):183-190.

[3]Kelsall CJ,Chester AH,Sarathchandra P,et al.Expression and localization of C-type natriuretic peptide in human vascular smooth muscle cells[J].Vascul Pharmacol,2006,45(6):368-373.

[4]Mendonca M C,Doi SQ,Glerum S,et al.Increase of C-type natriuretic peptide expression by serum and platelet-derived growthfactor-BB in human aortic smooth muscle cells is dependent on protein kinase C activation[J].Endocrinology,2006,147(9):4169-4178.

[5]朱妙章,袁文俊,吳博威,等.心血管生理學(xué)與臨床[M].北京:高等教育出版社,2004:138-459.

[6]Massion PB,Balligand JL.Modulation of cardiac contraction,relaxation and rate by the endothelial nitric oxide synthase(eNOS):Lessons from genetically-modified mice[J].J Physiol,2003,546(Pt 1):63-75.

[7]Hayashi M,Tsutamoto T,Wada A,et al.Intravenous atrial natriuretic peptide prevents left ventricular remodeling in patients with first anterior acute myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol,2001,37(7):1820-1826.

[8]Kasama S,Toyama T,Hatori T,et al.Effects of intravenous atrial natriuretic peptide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodeling in patients with first anterior acute myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol,2007,49(6):667-674.

[9]Kitakaze M,Asakura M,Kim J,et al.Human atrial natriuretic peptide and nicorandil as adjuncts to reperfusion treatment fo r acute myocardial infarction(J-WIND):Two randomized trials[J].Lancet,2007,370(9597):1483-1493.

[10]Laskowski A,Woodman O L,Cao AH,et al.Antioxidant actions contribute to the antihy pertrophic effects of atrial natriuretic peptide in neonatal rat cardiomy ocytes[J].Cardiovasc Res,2006,72(1):112-123.

[11]Mtairagel M,Houard X,Rais S,et al.Pharmacological potentiation of natriuretic peptide limits polymo rphonuclear neutrophil vascular cell interactions[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2002,22(11):1824-1831.

[12]O'Donoghue M,Kenney P,Oestreicher E,et al.Usefulness of amino terminal pro-brain natriuretic peptide testing for the diagnostic and prognostic evaluation of dyspneic patients with diabetes mellitus seen in the emergency department(from the P RIDE Study)[J].Am J Cardiol,2007,100(9):1336-1340.

[13]Januzzi JL,van Kimmenade R,Lainchbury J.NT-proBNP testing for diagnosis and sho rt-term prognosis in acute destabilized heart failure:An international pooled analysis of 1256 patients:The International Collaborative of NT-proBNP study[J].Eur Heart J,2006,27(3):330-337.

[14]Alibay Y,Beauchet A,Mahmoud R,et al.Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in assessment of acute dy spnea[J].Biomed Pharmacother,2005,59(1-2):20-24.

[15]Fox PR,Oyama MA,Reynolds C,et al.Utility of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide(N T-proBNP)to distinguish between congestive heart failure and non-cardiac causes of acute dyspnea in cats[J].J Vet Cardiol,2009,11(Suppl 1):S51-S61.

[16]雛雄,潘柏申.心臟標(biāo)志物[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:311.

[17]Ndrepepa G,Braun S,Mehilli J,et al.N-terminal pro-brain natriuretic peptide on admission in patients with acute myocardial in farction and correlation with scintigraphic infarct size,efficacy of reperfusion,and prognosis[J].Am J Cardiol,2006,97(8):1151-1156.

[18]Richards M,Nicholls MG,Espiner EA,et al.Comparison of B-type natriuretic peptides for assessment of cardiac function and prognosis in stable ischemic heart disease[J].J Am Coll cardiol,2006,47(1):52-60.

[19]Denzil G,Timothy S,Richard W,et al.Vigorous response in plas ma N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-BNP)to acute myocardial infarction[J].Clin Sci,2004,106(2):135-139.

[20]T alwar S,Squire IB,Downie PF,et al.Profile of plasma N-terminal pro-BNP following acute my ocardial infarction,correlation with left ventricular systolic dysfunction[J].Eur Heart J,2000,21(18):1514-1521.

[21]Khan SQ,Quinn P,Davies JE,et al.N-terminal proB-type natriuretic peptide is better than TIMI risk score at predicting death after acute my ocardial infarction[J].Heart,2008,94(1):40-43.

[22]Kleber FX,Nussberger J,Niemoller L,et al.Mechanisms involved in cardiac enlargement and congestive heart failure development after acute myocardial infarction[J].Cardiology,1992,81(4-5):213-220.

[23]Mollmann H,Weber M,Elsasser A,et al.NT-proBNP predicts rhy thm stability after cardioversion of lone atrial fibrillation[J].Circ J,2008,72(6):921-925.

[24]Daeicek V,Theodorovich N,Bar-Chaim S,et al.Sinus rhy thm restoration after atrial fibrillation:T he clinical value of N-terminal pro-BNP measurements[J].Pacing Clin Electrophy siol,2008,31(8):955-960.

[25]Rienstra M,Gelder IC,Berg M P,et al.Natriuretic peptides in patients with atrial fibrillation and advanced chronic heart failure:Determinants and prognostic value of(N T-)ANP and(NT-pro)BNP[J].Europace,2006,8(7):482-487.

[26]Asselbergs FW,Berg MP,Bakker SJ,et al.N-terminal proB-type natriuretic peptide levels predict newly detected atrial fibrillation in a population-based cohort[J].Neth Heart J,2008,16(3):73-78.

[27]Patton KK,Ellino r PT,Heckbert SR,et al.N-terminal proB-type natriuretic peptide is a major predictor of the development of atrial fibrillation:The Cardiovascular Health Study[J].Circulation,2009,120(18):1768-1774.

[28]Hwang HJ,Son JW,Nam BH,et al.Incremental predictive value of pre-procedural N-terminal proB-type natriuretic peptide for short-term recurrence in atrial fibrillation ablation[J].Clin Res Cardiol,2009,98(4):213-218.

[29]T veit A,Seljeflot I,G rundvold I,et al.Candesartan,NT-proBNP and recurrence of atrial fibrillation after electrical cardioversion[J].Int J Cardiol,2009,131(2):234-239.