常 影 姜 新

1.吉林醫(yī)藥學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院藥理教研室，吉林 吉林 132013;2．吉林醫(yī)藥學(xué)院護(hù)理學(xué)院基護(hù)教研室，吉林 吉林 132013

VEGF受體 (VEGFR)只存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，具有酪氨酸激酶活性。目前已確認(rèn)的VEGFR有2種，即：胎－肝激酶－1/含激酶插入?yún)^(qū)受體 (flk－1/KDR)及fms樣酪氨酸激酶 (flt－1)共屬于酪氨酸激酶受體［1]。KDR具有強(qiáng)烈的酪氨酸激酶活性，是血管形成的主要信號(hào)傳遞［2]，Habeck等人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)［3]，它具有明顯的趨化作用和促有絲分裂活性，活化后可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖和遷移，說(shuō)明KDR是血管形成的主要調(diào)控因子。flt－1對(duì)VEGF的親和力強(qiáng)于KDR10倍，但其酪氨酸激酶活性卻大大弱于前者，對(duì)生理?xiàng)l件下胚胎血管的形成具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用。但是，Hiratsuka等人研究發(fā)現(xiàn)［2]，不同條件下，flt－1具有促進(jìn)或抑制血管生成的雙重活性。而且，這兩類受體在血管發(fā)育及血管通透性調(diào)節(jié)中可能起協(xié)同作用［4]。

1 VEGF在生物學(xué)中的功能

1.1 增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性 VEGF是已知最強(qiáng)的血管通透劑，主要作用于毛細(xì)血管后靜脈和小靜脈，增加血管內(nèi)皮的通透性，使血漿蛋白溢出血管外，致纖維蛋白凝結(jié)，形成血管生成的臨時(shí)基質(zhì)，同時(shí)促間質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步形成成熟的血管基質(zhì)，從而促血管生成。其機(jī)制可能是血管內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)中存在一引起VVO(Vascular－vascular organelle)的作用［5]。其增加血管通透的作用比組織胺強(qiáng)5000倍，快速 (5min)而短暫 (持續(xù)30min)且不伴有肥大細(xì)胞的顆粒減少，不為組織胺抑制劑所阻斷，并使血漿蛋白包括纖維蛋白原外滲，形成纖維素網(wǎng)絡(luò)，為毛細(xì)血管芽延伸生長(zhǎng)提供良好基質(zhì)。

1.2 維持血管功能 VEGF是一種局部?jī)?nèi)生性血管調(diào)節(jié)劑，具有維護(hù)血管正常狀態(tài)及完整性的作用。通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，使其濃度呈劑量依賴性升高，從而起到血管維持作用［6]。

1.3 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成 VEGF作為特異內(nèi)皮細(xì)胞分裂素，能夠刺激體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖(有絲分裂)、遷移和體內(nèi)血管的形成，是一個(gè)特殊的促內(nèi)皮細(xì)胞分裂素，已經(jīng)明確促內(nèi)皮細(xì)胞分裂的主要是VEGF121和VEGF165，其機(jī)制可能是通過(guò)激活細(xì)胞上的磷脂酶C，短暫的誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流而實(shí)現(xiàn)的。另外，VEGF可改變內(nèi)皮細(xì)胞基因的活化形式，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)蛋白水解酶、間質(zhì)膠原酶和組織因子來(lái)促進(jìn)血管形成。VEGF是血管形成的主要調(diào)控因子，但血管形成過(guò)程復(fù)雜，還需要其它因子如bFGF、EGF、PDGF等的參與［7]。

1.4 對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的影響 靜脈滴注VEGF可增加心率及心輸出量，降低血管外周阻力，對(duì)心肌收縮力無(wú)明顯的影響。VEGF劑量依賴性降低平均動(dòng)脈壓。

1.5 VEGF對(duì)組織愈合的影響 在機(jī)體的某些生理過(guò)程中，VEGF均發(fā)揮了極其重要的作用［8]。創(chuàng)傷發(fā)生后，VEGF是傷口部位通透性增加和血管生成的主要調(diào)節(jié)因子，并與傷口部位肉芽組織的形成有關(guān)。Frank等研究表明［9]，VEGF在傷口部位濃度明顯增高，和正常動(dòng)物相比，患糖尿病小鼠傷口部位VEGFmRNA表達(dá)水平明顯降低，因此VEGF的調(diào)節(jié)缺陷可能與傷口愈合障礙有關(guān)。Assy等研究發(fā)現(xiàn)［10]，VEGF165對(duì)肝臟的再生具有明顯的促進(jìn)作用，并認(rèn)為其促進(jìn)肝臟的再生作用可能與VEGF增加了肝臟的血液供應(yīng)，為其再生提供了充足的營(yíng)養(yǎng)有關(guān)。

2 小結(jié)

VEGF是目前國(guó)外研究的熱點(diǎn)之一，VEGF及其受體具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，加速新生血管形成，增加血管通透性，抗血栓，促進(jìn)組織愈合等特點(diǎn)，注定了其在心血管、燒傷、腫瘤的防治等各醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景。

［1]Fan TP．Angiosuppressive therapy for cancer，Trends Pharmacol Sci，1994;Feb;15：33－36．

［2]Hiratsuka S，Maru Y，Okada A，et al．Involvement of flt－1tyrosine kinase(vascular endothelial growth factor receptor－1)in pathological angiogenesis．Cancer Res，2001，61(3)：1207 －1213．

［3]Habeck H，Odenthal J，Walderich B，et al．Analysis of a zebrafish VEGF receptor mutant reveals specific of angiogenesis．Curr Biol，2002，12(16)：1405－1412．

［4]Millauer B，Wizigmann－Voos S，Schnurch H，Martinez R，Moller NP，Risau W，Ullrich A．High affinity VEGF banding and developmental expression suggest flk － las a major regulator of vasculogenesis and angiogenesis．Cell，1993;Mar26;72：835－846．

［5]Vonder ZR，Murohara T，Lou Z，et al．VEGF/VPF augments NO release from quiescent rabbit and human vascular endothelium．Circulation，1997;95(4)：1030．

［6]Schmidt N，WestphalM，Hagel C，etal．Levels of VEGF，HGF/SF and bFGF in human gliomas and their relation to angiogenesis．Int JCancer，2004，84(1)：10－18．

［7]Frank S，Hubner G，Breier G，et al．Regulation of vascular endothelial growth factor expression in cultured keratinocytes．Implications for normal and impaired wound healing．JBiol Chem，1995，270(21)：12607－12613．

［8]Li QF，Reis ED，ZhangWX，et al．Accelerated flap prefabri cation with vascular end othelisl growth factor．JReconstr Microsurg，2000，16(1)：45．

［9]Sammii A，Unger J，LangeW．Vascular endothelial growth factor expression in peripheral nerves and dorsal rootganglia in diabetic neuropathy in rats．Neurosci Lett，2002，10(7)：1117 －28．

［10]Rosengert TK，Lee LY，PateISR，etal．Angiogenesis gene therapy Phase l assessment direct intrayocardial administration of an adenovirus vector expressing VEGF121 cDNA to individuals with clinically significant severe coronary artery dsease．JCirculation，2003，l00：468－474．