隨 力，任 杰

(上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200093)

甲狀腺激素(thyroid hormones，TH)是人和動(dòng)物正常生長(zhǎng)發(fā)育所必需的一類(lèi)激素。TH包括三碘甲腺原氨酸(3，5，3'-triiodothyronine，T3)和四碘甲腺原氨酸 (3，5，3'，5'-tetraiodothyronine，T4或甲狀腺素，thyroxine)。甲狀腺濾泡細(xì)胞所分泌的 T4在 I型、II型脫碘酶(deiodinases types 1 and 2，D1 and D2)作用下轉(zhuǎn)變成 T3，T3是 TH的生物活性成分。TH分泌水平受體內(nèi)激素和外來(lái)物質(zhì)的影響［1］。

TH進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的路徑和機(jī)制尚不完全清楚。一般認(rèn)為，腦內(nèi)T3的生物利用度取決于體內(nèi)TH的整體水平、TH穿越血腦屏障的能力、腦內(nèi)T4在脫碘酶(主要是D2)作用下轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)3和T3在Ⅲ型脫碘酶(D3)作用下的降解等一些因素。

1 TH在腦中的作用機(jī)制

已有的研究表明，TH在機(jī)體組織(包括腦)細(xì)胞中的作用機(jī)制分基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)?；蚪M效應(yīng)是在細(xì)胞核水平上發(fā)揮效應(yīng)，脂溶性的T3被動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞膜和核膜，在細(xì)胞核內(nèi)與甲狀腺激素的受體(thyroid hormone receptor，TR)結(jié)合，這一復(fù)合物可以單獨(dú)或者再與維甲酸受體(retinoic acid receptor，RAR)或維甲酸 X 受體(retinoid X receptor，RXR)形成異源二聚體，作用于靶基因啟動(dòng)子上的甲狀腺激素反應(yīng)元件(thyroid hormone－ responsive elements，TREs)，通過(guò)與轉(zhuǎn)錄共激活因子(transcriptional coactivators)、轉(zhuǎn)錄共抑制因子(transcriptional corepressors)等復(fù)合物的相互作用，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。TH的非基因組效應(yīng)是不依賴(lài)于核TR，而是通過(guò)細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞器膜而介導(dǎo)的，具體包括快速調(diào)控離子通道和激活幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［2，3］。

TH在腦中的作用體現(xiàn)在可以調(diào)控與髓鞘形成、神經(jīng)元遷移、分化及成熟相關(guān)的一些基因、蛋白的表達(dá)，比如，TH可調(diào)控神經(jīng)生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43(growth-associated protein 43，Neuromodulin)、神經(jīng)顆粒素(Neurogranin)、鈣/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)型蛋白激酶(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase)Ⅱ和Ⅳ及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)［4］等的表達(dá)。TH在腦學(xué)習(xí)、記憶中的重要作用是和TH可調(diào)控這些在學(xué)習(xí)、記憶及腦的突觸可塑性改變中起重要作用的基因、蛋白的表達(dá)密不可分。另一方面，TH在腦學(xué)習(xí)、記憶中的重要作用是在TH減低的患者或動(dòng)物模型上檢測(cè)到腦認(rèn)知功能受損而體現(xiàn)出來(lái)的。海馬腦區(qū)在認(rèn)知功能，包括學(xué)習(xí)、記憶功能中起到了重要作用，因此有不少的科學(xué)研究是采用了依賴(lài)于海馬的幾種不同的神經(jīng)行為學(xué)任務(wù)，如水迷宮實(shí)驗(yàn)［5，6］、場(chǎng)景式條件恐懼記憶、八臂迷宮及物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)等來(lái)揭示TH的降低可使腦學(xué)習(xí)和記憶功能受損。并且受損的程度取決于體內(nèi)TH降低或不足的程度、持續(xù)時(shí)間及發(fā)生TH降低或不足的年齡［7］?，F(xiàn)有的研究都表明了不論是幼年發(fā)育期，還是成年或老年期TH的減低或不足，甚至是孕期暫時(shí)性低甲狀腺素血癥(transient hypothyroxinemia)都會(huì)使個(gè)體或子代的腦學(xué)習(xí)、記憶功能受損，而且如果錯(cuò)過(guò)了治療的最佳時(shí)機(jī)，腦學(xué)習(xí)、記憶的受損往往是不可逆的。

2 發(fā)育期TH的降低或不足對(duì)腦學(xué)習(xí)和記憶功能的影響

嚙齒類(lèi)動(dòng)物自胚胎期14 d至出生后3～4 wk的腦發(fā)育階段需要足量的TH的供給，這一階段如發(fā)生TH減低或不足，大腦皮層、基底前腦、小腦、海馬等部位的正常發(fā)育就會(huì)受到影響，勢(shì)必使腦學(xué)習(xí)、記憶功能受損。許多研究就是以實(shí)驗(yàn)大鼠作為研究對(duì)象，于腦發(fā)育階段誘導(dǎo)出TH降低或不足來(lái)觀(guān)察發(fā)育期TH的降低或不足對(duì)腦功能的影響。母鼠在孕期和哺乳期喂食一種抗 TH合成的藥物——丙基硫氧嘧啶(6-n-propyl-2-thiouracil，PTU)就可以使子代在發(fā)育期處于TH降低或不足狀態(tài)。孕期的d 18至出生后21 d，母鼠喂食 PTU 1 ×10－6～25 ×10－6g·L－1［8］;母鼠孕期 d 3 至出生后 d 20 給予 PTU(10 mg·kg－1·d－1)［9］，孕期 d 6 至出生后 d 30 給予 PTU 3 ×10－6～ 10 × 10－6g·L－1［4，10－12］，出生后d 1到19 d給予母鼠 PTU(0.02 g·L－1)等不同的誘導(dǎo)方式均可以引起子代腦學(xué)習(xí)、記憶功能不同程度的受損，這種受損不僅在發(fā)育期能檢測(cè)到，待子代進(jìn)入成年期，體內(nèi)的TH已恢復(fù)到正常水平，但其學(xué)習(xí)、記憶功能依然是受損的［4，12］。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果從神經(jīng)行為學(xué)的研究角度揭示了發(fā)育期TH的降低或不足可造成腦學(xué)習(xí)、記憶功能受損。同樣，還有一些研究結(jié)果是從神經(jīng)電生理學(xué)、生化及分子生物學(xué)角度來(lái)揭示發(fā)育期TH的降低或不足導(dǎo)致腦學(xué)習(xí)、記憶功能受損機(jī)制。比如，海馬腦區(qū)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(long-term potentiation，LTP)是目前公認(rèn)的學(xué)習(xí)、記憶的分子基礎(chǔ)，研究結(jié)果表明發(fā)育期 TH 的降低或不足改變了海馬 CA1 區(qū)［4，10，13－14］及齒狀回區(qū)(dentate gyrus，DG)［12］LTP 的表現(xiàn)和特性，這些神經(jīng)電生理數(shù)據(jù)支持了發(fā)育期TH的降低或不足導(dǎo)致腦學(xué)習(xí)、記憶功能受損。

發(fā)育期TH的降低或不足動(dòng)物模型中的一個(gè)例子是孕期暫時(shí)性低甲狀腺素血癥，其母鼠體內(nèi)的T3在正常范圍內(nèi)，只是體內(nèi)的T4降低了，同時(shí)體內(nèi)的促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)升高了。其母鼠交配前3個(gè)月及整個(gè)孕期、哺乳期給予低碘飲食或孕期給予極低濃度的PTU可誘導(dǎo)出這樣的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型［4］，這種孕期暫時(shí)性低甲狀腺素血癥同樣可以使子代的腦學(xué)習(xí)、記憶功能降低［4］。

3 成年期開(kāi)始的TH的降低或不足對(duì)腦學(xué)習(xí)、記憶功能的影響

成年期開(kāi)始的TH的降低或不足的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型通常是通過(guò)給成年動(dòng)物喂食PTU［15］或動(dòng)物進(jìn)行甲狀腺的次全切除術(shù)［16－17］而建立的。神經(jīng)行為學(xué)的檢測(cè)表明這種成年期開(kāi)始的TH降低或不足同樣會(huì)引起腦學(xué)習(xí)、記憶功能的受損，并且這種受損可以通過(guò)補(bǔ)充TH而部分或完全得到恢復(fù)［18］。神經(jīng)電生理學(xué)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也支持了成年期開(kāi)始的TH降低或不足可引起腦學(xué)習(xí)、記憶功能的受損，具體表現(xiàn)為海馬 CA1區(qū)的 LTP［17］、海馬 CA1區(qū)至前額葉皮層通路上誘導(dǎo)的 LTP［15］及海馬 CA1區(qū)的長(zhǎng)時(shí)程壓抑(long-term depression，LTD，學(xué)習(xí)、記憶的分子基礎(chǔ)之一)的誘導(dǎo)及維持特性［16］發(fā)生了改變，這些改變同樣可以通過(guò)補(bǔ)充 TH部分或完全地逆轉(zhuǎn)［15，17］。成年期開(kāi)始的 TH的降低或不足對(duì)腦學(xué)習(xí)、記憶功能的受損作用是和一些與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的受損［13，17］、神經(jīng)再生能力的下降［19］及膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂［20］等因素有關(guān)。

4 TR在腦學(xué)習(xí)、記憶功能的作用

TH的基因組效應(yīng)是通過(guò)細(xì)胞核內(nèi)的TR介導(dǎo)的，哺乳動(dòng)物的TR是由兩個(gè)基因，即 α和 β基因編碼的，這兩個(gè)基因的初級(jí)轉(zhuǎn)錄子經(jīng)過(guò)選擇性剪切可產(chǎn)生不同的TR亞型，分別為 TRα1、TRα2、TRβ1 和 TRβ2。通過(guò)基因突變或基因敲除方法可以研究出這4種 TR亞型在腦學(xué)習(xí)、記憶中的作用。現(xiàn)有的一些研究結(jié)果表明 TRα1的突變可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)小鼠處于異常的焦慮狀態(tài)，其認(rèn)知記憶功能和運(yùn)動(dòng)功能受損［21］;小鼠 TRα1的缺失，動(dòng)物自由探索行為下降，場(chǎng)景式條件恐懼反應(yīng)增強(qiáng)［22］，這些研究結(jié)果表明 TRα1和腦認(rèn)知功能，包括學(xué)習(xí)、記憶功能是關(guān)聯(lián)的。TRα1和TRα2同時(shí)缺失的小鼠表現(xiàn)為活動(dòng)度減低，焦慮程度加劇，水迷宮實(shí)驗(yàn)中學(xué)習(xí)和記憶功能均受損［23］。單純 TRα2和學(xué)習(xí)、記憶之間的關(guān)系尚未有報(bào)道。TRβ的突變會(huì)導(dǎo)致T3和TR的結(jié)合力下降，因此血循環(huán)中T3、T4及TSH均升高，小鼠表現(xiàn)為過(guò)度活躍，學(xué)習(xí)能力下降［24］。單純 TRβ1及 TRβ2和學(xué)習(xí)、記憶之間的關(guān)系尚沒(méi)有報(bào)道。這些數(shù)量有限的研究結(jié)果提示TRα和TRβ可能和腦學(xué)習(xí)、記憶功能有關(guān)系，但是突變或失活TR各個(gè)亞型，甚至α和β受體同時(shí)突變或失活，所引起的癥狀和體內(nèi)TH降低或不足所導(dǎo)致的癥狀并不相同。通常突變或失活TR所導(dǎo)致的癥狀相對(duì)較輕，一種可能的解釋就是體內(nèi)TR功能的缺失使TH調(diào)控的基因處于一種相對(duì)“中立”狀態(tài)，相反，體內(nèi) TH的降低或不足使 TH調(diào)控的基因的表達(dá)處于長(zhǎng)期、持久的抑制狀態(tài)。另外一種可能的解釋是TH的作用并不是完全由TR介導(dǎo)的，TH的效應(yīng)之一是非基因組效應(yīng)，不需要核TR的參與。

TH的功能異常對(duì)人腦結(jié)構(gòu)和功能影響的臨床研究報(bào)道非常多，TH在人腦認(rèn)知功能，包括學(xué)習(xí)、記憶功能中的作用有了相關(guān)的一些總結(jié)［25］，在此不重復(fù)敘述。

綜上，采用不同的誘導(dǎo)方式誘導(dǎo)出的TH降低或不足、TR缺失的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上，神經(jīng)行為學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)及一些生化、分子機(jī)制的研究均表明TH在腦學(xué)習(xí)、記憶功能中起到了重要作用。

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