張 虹，范婷婷（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海市 200065）

抑郁癥（Depression）是情感性精神障礙（Mood disorders）的主要類型，是一種以顯著而持久的心境低落為主要特征的綜合征，其主要表現(xiàn)有情緒低落，語(yǔ)言減少，精神遲緩，常自責(zé)自罪，甚至企圖自殺等。全世界范圍內(nèi)，現(xiàn)有3.4億抑郁癥患者；每年有1000萬(wàn)～2000萬(wàn)人有自殺企圖，而有自殺行為者約70%患有抑郁癥。抑郁癥造成的經(jīng)濟(jì)損失相當(dāng)巨大，給患者家庭也造成沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。中國(guó)目前抑郁癥患者已超過2600萬(wàn)，其中有10%～15%的人自殺。所以，抑郁癥的有效治療對(duì)社會(huì)、家庭及個(gè)人均意義重大。

抑郁癥的主要病理改變表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，突出表現(xiàn)為中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)特別是去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）的功能減低。其次可以出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌異常，如下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)和下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能不足。神經(jīng)影像學(xué)測(cè)量可發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦顳葉皮層特別是海馬部位下降，神經(jīng)元的樹突減少和神經(jīng)元的壞死。抑郁癥神經(jīng)系統(tǒng)功能異?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能的藥物治療且對(duì)大多數(shù)患者療效不錯(cuò)?？挂钟羲幊藗鹘y(tǒng)的三環(huán)類、四環(huán)類及單胺氧化酶抑制劑外，新型抗抑郁藥（如5-HT再攝取抑制劑、選擇性NE再攝取抑制劑和選擇性5-HT及NE再攝取抑制劑等）的不斷上市，為抑郁癥的治療提供了更為廣闊的前景，且療效好，不良反應(yīng)輕微[1]。但并非對(duì)所有患者都有效，在臨床上通過藥物治療約有2/3的患者可取得不同療效[2]，約1/3的患者對(duì)各種抗抑郁藥反應(yīng)不佳，甚至毫無(wú)作用。

近年來(lái)，人們對(duì)許多可能影響抗抑郁藥療效的基因多態(tài)性進(jìn)行了大量研究。家系研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者對(duì)抗抑郁藥的療效反應(yīng)具有遺傳異質(zhì)性[3]。隨著分子遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，關(guān)于抗抑郁藥療效差異的基因多態(tài)性的研究已取得了一定進(jìn)展?，F(xiàn)從抗抑郁藥代謝酶、神經(jīng)遞質(zhì)及受體基因三方面分別闡述影響抗抑郁藥療效的基因多態(tài)性。

1 細(xì)胞色素P450（CYP450）代謝酶系統(tǒng)

患者體內(nèi)的血藥濃度對(duì)藥物的效應(yīng)有重要作用，而CYP450酶的功能對(duì)血藥濃度有著重要影響，因此CYP450酶也會(huì)影響藥物療效。CYP450同工酶大部分分布在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其家系中有30多個(gè)相關(guān)酶，許多抗抑郁藥受1種或多種CYP450同工酶的代謝或受到其不同程度的抑制。CYP450酶活性高，藥物清除快，血藥濃度可能過低，療效欠佳；CYP450酶功能降低，藥物清除慢，容易蓄積，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)大，從而影響藥物療效。國(guó)外許多研究表明，CYP450酶與抗抑郁藥（如三環(huán)類、四環(huán)類和選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs））的代謝有較直接的相關(guān)性。與其它藥物代謝一樣，CYP450酶也是基因表達(dá)的產(chǎn)物，其表達(dá)受遺傳因素等影響。大量研究表明，CYP2D6、CYP2C19等酶活性的人群分布特征呈遺傳多態(tài)性，其中部分個(gè)體因其酶的編碼基因突變而表達(dá)為酶活性缺陷，表現(xiàn)為代謝相應(yīng)底物的能力減弱或速率變慢。

1.1 CYP2D6

CYP2D6是最具多態(tài)性的酶系，也是被認(rèn)識(shí)最清楚的一種，人類的CYP2D6基因存在于第22號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上。正常的CYP2D6基因含有9個(gè)外顯子，總長(zhǎng)4376 bp。研究發(fā)現(xiàn)，擁有野生型CYP2D6基因，表現(xiàn)為代謝快；若其9個(gè)外顯子和若干個(gè)等位基因發(fā)生變異，形成突變型CYP2D6基因，可使CYP2D6酶活性降低或喪失，從而表現(xiàn)為慢代謝[4]。利用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR），限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）等技術(shù)檢測(cè)CYP2D6基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同種族之間CYP2D6基因存在差異，最終導(dǎo)致酶活性的不同。5%～10%的白種人為CYP2D6基因突變慢代謝者，亞洲人中屬此類慢代謝的較少，約1%的中國(guó)人為此類慢代謝者[5]，印度人約為3%[6]，土耳其人約為3%[7]。有研究顯示，白種人為CYP2D6基因突變慢代謝者用推薦劑量的三環(huán)類治療時(shí)，可能發(fā)生不良反應(yīng)[8]；相反具有多倍CYP2D6基因的超快速代謝者，需要較高劑量才能得到好的療效。Chen等[9]在對(duì)161名志愿者包括74名抑郁癥患者CYP2D6的A、B、D、E和T等位基因研究中發(fā)現(xiàn)，這些基因與CYP2D6酶活性缺陷有關(guān)，18名服用三環(huán)類和非三環(huán)類抗抑郁藥時(shí)有不良反應(yīng)者的基因型檢測(cè)，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了CYP2D6酶活性，44%的基因含有上述等位基因，這種基因變異發(fā)生頻度是無(wú)不良反應(yīng)患者和健康人的2倍。Ozdemir等[10]報(bào)道氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀等SSRIs是CYP2D6的抑制劑，由于CYP2D6基因多態(tài)性的影響，使不同的患者盡管具有相近的血藥濃度，卻常導(dǎo)致不同的療效和不良反應(yīng)。

1.2 CYP2C19

CYP2C19是參與多種藥物代謝的另一種CYP450酶的亞型，CYP2C19參與三環(huán)類抗抑郁藥及SSRIs的去甲基化代謝。CYP2C19酶活性在種族之間和人群間都存在差異。另外一些非遺傳因素如年齡、性別、身體狀況、疾病、肝腎功能異常、吸煙、其它藥物的抑制或誘導(dǎo)等，也可影響該酶的活性。18%～23%的亞洲人無(wú)CYP2C19或活性很低，故這些人群即為慢代謝型（Poor metabolizer，Pm），而白種人和黑人僅3%～5%無(wú)CYP2C19或活性很低，故這些人群稱為快代謝型（Extensive metabolizer，Em）。對(duì)不同人種的研究結(jié)果顯示，CYP2C19慢代謝者在日本人群中的發(fā)生率約為25%，中國(guó)人群為13.6%，白種人為2%[11]。CYP2C19基因位于第10號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，具有9個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子，近年來(lái)已發(fā)現(xiàn)CYP2C19存在多種基因多態(tài)性。Moray等鑒定了突變等位基因CYP2C19*2（CYP2C19*1為野生型等位基因），其外顯子5的第681位處堿基發(fā)生變異（G→A），形成了一個(gè)異常剪接點(diǎn)，使轉(zhuǎn)錄在外顯子5的初始端丟失了一個(gè)含有Sma1限制性內(nèi)切酶位點(diǎn)的40個(gè)堿基對(duì)片段（634～682 bp），從而在翻譯時(shí)丟失了215～227氨基酸，使從215位氨基酸開始的閱讀框架發(fā)生移動(dòng)，因此在215位氨基酸下游第20個(gè)氨基酸提前產(chǎn)生1個(gè)終止密碼，使蛋白合成過早被終止，結(jié)果使合成的蛋白質(zhì)缺失血紅素結(jié)合區(qū)，喪失催化活性。另外還鑒定出CYP2C19*3等位基因，在外顯子4的第636位發(fā)生了GSA突變（鳥嘌呤→腺嘌呤），引起氨基酸改變，產(chǎn)生了一個(gè)提前的終止密碼。另外CYP2C19還有幾種突變型是由于某一位點(diǎn)發(fā)生突變導(dǎo)致氨基酸發(fā)生取代而使CYP2C19活性低或喪失。CYP2C19*2和CYP2C19*3這2種突變可解釋大于99%的東方人美芬妥因代謝缺陷。De Morais等研究發(fā)現(xiàn)CYP2C19的2個(gè)酶缺陷等位基因CYP2C19m1和CYP2C19m2，并且報(bào)道日本人慢代謝者中CYP2C19m1和CYP2C19m2的檢出率分別為83%和17%。另外Sim等[12]研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥對(duì)擁有CYP2C19*17基因的抑郁癥患者很可能沒有什么療效，原因是這些人群為超快代謝型（Ultrarapid drug metabolism）。

2 神經(jīng)遞質(zhì)基因:5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（5-HTT）

5-HTT通過調(diào)節(jié)5-HT能神經(jīng)反應(yīng)的強(qiáng)度和持久性來(lái)改變大腦5-HT能神經(jīng)傳遞，5-HTT在5-HT神經(jīng)遞質(zhì)傳遞中起著重要作用，同時(shí)5-HTT也是SSRIs的重要靶標(biāo)。它是具有12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)血小板及神經(jīng)元5-HT的清除。SSRIs與5-HTT結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)5-HT的活性，從而調(diào)節(jié)5-HT的活性。人類5-HTT由染色體17G12上的單基因編碼，近期有研究報(bào)道在5-HTT編碼序列的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域上游存在一功能多態(tài)性[13]，該多態(tài)性位于5-HTT基因轉(zhuǎn)錄初始位點(diǎn)的上游大約1 kb處，從by-1.212至by-1.255，由44個(gè)堿基對(duì)插入或缺失組成。Lesch等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將該多態(tài)性基因植入人胎盤絨毛膜腫瘤細(xì)胞，5-HTT基因鏈接多態(tài)區(qū)域（5-HTTLPR）的長(zhǎng)（LL）、短（SS）片段具有不同的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)，LL片段的轉(zhuǎn)錄活性比SS片段約高2倍。S/S基因型抑郁癥患者5-HTTm-RNA的濃度比L/L基因型的患者低30%～40%。Smeraldi等首次報(bào)道L/L、L/S基因型的患者對(duì)伏氟沙明的療效優(yōu)于S/S基因型的患者。Rausch等的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)氟西汀治療12周后，L/L基因型的抑郁癥患者漢密爾頓抑郁量表（HAMD）減分率為48%，而S/S基因型患者減分率31%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且L等位基因攜帶者起效較快。該研究還發(fā)現(xiàn)，帶L等位基因（L/L、L/S基因型）的患者和S/S基因型的患者對(duì)安慰劑的反應(yīng)也存有差異，在第1周安慰劑治療期，前者減分率比后者大7%。目前認(rèn)為，可能是由于帶有L等位基因的患者對(duì)細(xì)胞外5-HT濃度改變引起的5-HTT活性變化有更強(qiáng)的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。L等位基因?qū)?dòng)結(jié)合因子更敏感，從而更好地調(diào)節(jié)細(xì)胞外5-HT，所以療效較好。5-HTTLPR這一區(qū)域的基因型可能成為抑郁癥患者實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的一個(gè)參考指標(biāo)。

3 受體基因:5-HT受體基因

5-HT神經(jīng)傳遞與調(diào)節(jié)情緒、睡眠、記憶、學(xué)習(xí)等有關(guān)，這些功能在抑郁癥患者中均有不同程度改變。5-HT受體被假設(shè)在焦慮、抑郁和其他精神失常中起主要作用。這一受體調(diào)節(jié)5-HT神經(jīng)元的激活，并在調(diào)節(jié)抗抑郁藥的臨床效應(yīng)方面起重要作用。迄今，已發(fā)現(xiàn)5-HT受體家族有7個(gè)成員，即5-HT 1～7。其中5-HT1受體又有5-HT1A、1B、1D、1E、1F 5個(gè)亞型，5-HT2受體分為5-HT2A、2B、2C，5-HT5受體分為5-HT5A、5B。除5-HT2A、2B受體外，其它受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）都有分布，每個(gè)腦區(qū)又具有自己獨(dú)特的5-HT受體亞型。5-HT受體中與抗抑郁藥療效密切相關(guān)的是5-HT1A、5-HT2A受體。5-HT1A受體由于其具有抗抑郁藥治療作用的重要位點(diǎn)而備受關(guān)注[14]。有研究顯示SSRIs長(zhǎng)期治療使體內(nèi)樹突5-HT1A受體脫敏，導(dǎo)致5-HT釋放增加。一項(xiàng)微透析研究己證實(shí)SSRIs和5-HT1A受體拮抗藥結(jié)合應(yīng)用，由于加速產(chǎn)生5-HT1A受體的亞敏感性，使突觸間隙5-HT大量增加；基于這一假設(shè)的臨床實(shí)驗(yàn)也顯示SSRIs與5-HT1A受體拮抗藥聯(lián)合治療可改善抑郁患者的療效。5-HT1A受體基因由于與抗抑郁藥效應(yīng)和控制突觸間5-HT釋放有關(guān)，因而是抑郁癥的重要侯選基因。5-HT1A基因的遺傳改變可能與抑郁癥相關(guān)的受體存在關(guān)聯(lián)。5-HT1A受體基因位于15號(hào)染色體長(zhǎng)臂11區(qū)（15G11），編碼422氨基酸蛋白。己發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體基因的一些低頻單核苷酸多態(tài)性，其主要改變受體氨基酸組成，如22位的甘氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻z氨酸、28位的異亮氨酸變?yōu)轭R氨酸，但均未見與抑郁癥及精神異常存在關(guān)聯(lián)的報(bào)道。近期發(fā)現(xiàn)在5-HT1A受體基因的啟動(dòng)子區(qū)域有一C1019G多態(tài)性，而且發(fā)現(xiàn)氟伏沙明對(duì)C/C型抑郁患者的療效比G/G型患者的療效要好[15]。另外研究發(fā)現(xiàn)5-HT1A Gly272 Asp的多態(tài)性也與氟伏沙明的療效有關(guān)[16]。

5-HT2A受體屬于G蛋白偶聯(lián)的受體族，主要分布在額葉皮質(zhì)。5-HT2A受體的基因位于第13號(hào)染色體長(zhǎng)臂14～21區(qū)（13g 14～21），由3個(gè)外顯子、2個(gè)內(nèi)顯子組成，包括5種多態(tài)性，其中T102C、C516T為靜態(tài)突變，C25A、C452A、A447C為結(jié)構(gòu)突變，T102C多態(tài)性是其中最常見的多態(tài)性。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)一種新的5-HT2A受體基因多態(tài)性，即G-1438A，Sato等研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥氟伏沙明對(duì)具有這個(gè)多態(tài)性基因G/G、G/A、A/A基因型的抑郁癥患者無(wú)明顯療效[17]。

總之，基因功能水平是影響抗抑郁藥療效的重要因素，對(duì)藥物反應(yīng)不同的患者其相關(guān)基因本身的不同，可造成其療效的差異，這將是今后研究的主要方向之一。

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