柯昌毅

（重慶市第三人民醫(yī)院藥劑科，重慶市 400014）

藥品上市后再評(píng)價(jià)是通過(guò)藥品不良反應(yīng)（Adverse drug reactions，簡(jiǎn)稱(chēng)ADR）監(jiān)測(cè)、藥物流行病學(xué)調(diào)查和臨床試驗(yàn)等方法，對(duì)藥品在使用過(guò)程中的療效、ADR、藥物相互作用、特殊人群的用藥情況及藥物風(fēng)險(xiǎn)-效益比等進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)，其中包括藥品有效性研究（療效評(píng)價(jià)）、藥品ADR研究（安全性評(píng)價(jià)）、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究（經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)）等方面[1]。近幾十年來(lái)，隨著制藥工業(yè)的蓬勃發(fā)展，藥品在為人類(lèi)的健康保健提供更好的幫助的同時(shí)，也帶來(lái)了更大的風(fēng)險(xiǎn)。受我國(guó)整體社會(huì)環(huán)境、市場(chǎng)機(jī)制、企業(yè)誠(chéng)信建設(shè)、醫(yī)療供需矛盾以及管理水平等方面存在的各種復(fù)雜因素影響，我國(guó)正處于藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)的易發(fā)時(shí)期，“藥品不良事件”時(shí)有發(fā)生[2]。因此，我國(guó)有必要加強(qiáng)藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)工作。本文擬就相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)的意義[3，4]

藥品上市后再評(píng)價(jià)根據(jù)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策等各個(gè)方面，對(duì)已正式批準(zhǔn)上市的藥品在社會(huì)人群中使用是否符合安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、合理性原則作出科學(xué)的評(píng)議和估計(jì)。而藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)是藥品上市后再評(píng)價(jià)的一個(gè)非常重要的內(nèi)容，它需要在廣大人群中考察經(jīng)長(zhǎng)期應(yīng)用藥品發(fā)生的ADR、停藥后發(fā)生的ADR以及引起ADR發(fā)生的因素如機(jī)體因素、遺傳因素、給藥方法、藥物相互作用等。

在藥品上市前臨床研究過(guò)程中，由于所涉及的試驗(yàn)病例數(shù)較少、觀察期相應(yīng)較短、試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍較窄、用藥條件控制較嚴(yán)以及目的單純（觀察指標(biāo)只限于試驗(yàn)所規(guī)定內(nèi)容），一些發(fā)生頻率低于1%的ADR和一些需要較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用才能發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR往往未能發(fā)現(xiàn)。由于上市前研究的局限性，導(dǎo)致上市前安全性評(píng)價(jià)所獲得的信息有限，存在一定的偏倚，部分罕見(jiàn)的或長(zhǎng)期ADR發(fā)生情況無(wú)法得到充分提示，使得藥品上市后的應(yīng)用存在風(fēng)險(xiǎn)，因此盡管藥物被批準(zhǔn)上市時(shí)已經(jīng)作出了藥物給患者帶來(lái)的利益優(yōu)于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)，仍然需要進(jìn)行上市后安全性再評(píng)價(jià)。

2 上市后藥品安全性問(wèn)題[5，6]

上市后藥品安全性問(wèn)題包括：（1）發(fā)生不可預(yù)知的罕見(jiàn)ADR，對(duì)于一些罕見(jiàn)的ADR，受樣本量的限制很難在上市前發(fā)現(xiàn)或預(yù)見(jiàn)到；（2）上市后發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的嚴(yán)重毒性：（3）新的研究結(jié)果顯示臨床應(yīng)用存在風(fēng)險(xiǎn)；（4）更為安全的替代藥物上市；（5）與某些藥物聯(lián)合應(yīng)用可能產(chǎn)生危險(xiǎn)；（6）臨床應(yīng)用不當(dāng)，未按藥品說(shuō)明書(shū)使用藥物。通常認(rèn)為，臨床應(yīng)用不當(dāng)與藥品特性本身并無(wú)明顯的直接關(guān)聯(lián)，因而不包含在藥品上市后再評(píng)價(jià)范疇內(nèi)，但通過(guò)上市后再評(píng)價(jià)，可以規(guī)范臨床藥物使用，減少安全性問(wèn)題的產(chǎn)生。藥品上市后再評(píng)價(jià)的主要目的就是充分評(píng)價(jià)藥物在廣泛人群中使用的安全性、有效性、長(zhǎng)期使用效果、新的適應(yīng)證及在臨床實(shí)踐中存在的可影響療效的多種因素等，以促進(jìn)臨床合理用藥。其核心在于利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通過(guò)利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)上市后藥品采取撤消、限制使用和修改說(shuō)明書(shū)等手段，以保障合理用藥。

為了確保藥品安全性評(píng)價(jià)的嚴(yán)肅性和科學(xué)性，不少?lài)?guó)家在藥物研制過(guò)程中的各個(gè)階段均制定了藥品安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，而且以立法的形式加以強(qiáng)化，從而大大加強(qiáng)了此項(xiàng)工作執(zhí)行的力度。我國(guó)于2001年12月1日公布實(shí)行的《藥品管理法》第三十三條就明確規(guī)定：“國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他技術(shù)人員，對(duì)新藥進(jìn)行審評(píng)，對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)?！边@從法規(guī)角度確認(rèn)了藥品上市后再評(píng)價(jià)的重要性和必要性。目前，我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)已經(jīng)建立，但由于藥品上市后再評(píng)價(jià)相關(guān)法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則等的欠缺，加之上市后藥品信息來(lái)源以及評(píng)價(jià)手段的匱乏，對(duì)ADR的評(píng)估缺乏系統(tǒng)資料收集和歸納整理，缺乏上市后藥品安全監(jiān)測(cè)意識(shí)，對(duì)發(fā)現(xiàn)的ADR僅作臨床處理而未上報(bào)，導(dǎo)致藥品上市后再評(píng)價(jià)工作受到限制，僅僅依靠藥監(jiān)部門(mén)的力量顯然難以完成藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)工作。

3 藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)方法

3.1 ADR監(jiān)測(cè)[7～10]

ADR系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。加強(qiáng)上市后藥品ADR監(jiān)測(cè)有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種類(lèi)型的ADR，特別是嚴(yán)重和罕見(jiàn)的ADR，并了解其發(fā)生頻率，以保障公眾用藥安全。我國(guó)藥品ADR監(jiān)測(cè)工作有了快速的發(fā)展，但仍相對(duì)落后，特別是我國(guó)有悠久的中藥應(yīng)用史及目前普遍存在的中西藥共用特點(diǎn)，對(duì)此項(xiàng)工作的開(kāi)展提出了更高的要求。

《藥品管理法》奠定了我國(guó)開(kāi)展ADR監(jiān)測(cè)工作的法律依據(jù)，而在2004年《藥品ADR監(jiān)測(cè)管理辦法》頒布后，我國(guó)國(guó)家、省、市、縣食品藥品監(jiān)督管理局組成的藥品監(jiān)管系統(tǒng)履行對(duì)ADR監(jiān)測(cè)工作的全面管理職責(zé)，并以ADR監(jiān)測(cè)協(xié)調(diào)領(lǐng)導(dǎo)機(jī)構(gòu)為補(bǔ)充，形成了ADR監(jiān)測(cè)工作行政管理體系。同時(shí)，我國(guó)初步建成由國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心、省級(jí)ADR監(jiān)測(cè)中心和省級(jí)以下ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)組成的ADR監(jiān)測(cè)技術(shù)體系。

目前，我國(guó)ADR報(bào)告制度主要是自發(fā)報(bào)告制度（SRS）、法定報(bào)告制度和集中監(jiān)測(cè)（國(guó)際上ADR監(jiān)測(cè)方法主要有SRS、醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、病例對(duì)照研究、前瞻性隊(duì)列調(diào)查、記錄聯(lián)結(jié)系統(tǒng)和記錄應(yīng)用系統(tǒng)等）。自藥品ADR監(jiān)測(cè)實(shí)施以來(lái)，ADR報(bào)告數(shù)呈逐年上升之勢(shì)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)了一些藥品存在的安全性問(wèn)題，對(duì)提高醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療水平，推動(dòng)醫(yī)療單位的科研發(fā)展和減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)藥品質(zhì)量問(wèn)題，加強(qiáng)醫(yī)藥人員間的合作，合理利用醫(yī)療衛(wèi)生與藥品資源，保證人民的用藥安全、有效發(fā)揮了重要作用。

3.2 藥物流行病學(xué)調(diào)查[11，12]

藥物流行病學(xué)是把流行病學(xué)的方法、知識(shí)和推理應(yīng)用到臨床藥理學(xué)中，并以此為基礎(chǔ)對(duì)特定人群或特定藥品的使用情況、有效性及安全性進(jìn)行集中研究。藥物流行病學(xué)用于藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)具有以下作用：①能快速并準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)用藥人群中出現(xiàn)的ADR，保證用藥人群安全；②在眾多藥品中為人群挑選和推薦經(jīng)過(guò)科學(xué)評(píng)價(jià)的藥品，保障合理用藥；③使藥品上市后監(jiān)測(cè)方法規(guī)范化與實(shí)用化，尤其是計(jì)算機(jī)應(yīng)用于用藥人群數(shù)據(jù)庫(kù)的建立；④研制實(shí)用的藥物ADR因果關(guān)系判斷程序圖或邏輯推理流程圖；⑤研究處方者用藥的決策因素，改善其處方行為，提高處方質(zhì)量；⑥通過(guò)擴(kuò)大用藥人群，對(duì)常見(jiàn)病、多發(fā)病的用藥（如抗癌藥、抗感染藥、解熱鎮(zhèn)痛藥）進(jìn)行重點(diǎn)研究，推動(dòng)合理用藥；⑦對(duì)抗菌藥合理應(yīng)用與控制病原菌耐藥性的研究與成果以社會(huì)、人群為基礎(chǔ)進(jìn)行系統(tǒng)、深入、有效的推動(dòng)與實(shí)踐。

由于我國(guó)藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)是對(duì)上市后真實(shí)世界（Real world）的情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，而真實(shí)世界的用藥情況是非常復(fù)雜的，往往不能使用隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，所以，藥物流行病學(xué)的研究就成為藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)的主要研究方法。如果方法學(xué)正確，關(guān)于藥物治療的流行病學(xué)研究結(jié)果將會(huì)比一般的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)更為有力，尤其是在藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)方面。

數(shù)據(jù)庫(kù)的分析是藥物流行病學(xué)研究的基本方法和資料。建立數(shù)據(jù)庫(kù)是藥物流行病學(xué)首先需要考慮的問(wèn)題，也是開(kāi)展藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)必行的工作。藥物流行病學(xué)涉及大量數(shù)據(jù)信息的收集、存儲(chǔ)、加工、分析、統(tǒng)計(jì)等操作，不但研究結(jié)果直接產(chǎn)生自這些數(shù)據(jù)信息，而且結(jié)果的可靠性也取決于這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量以及處理技術(shù)和方法的科學(xué)性。計(jì)算機(jī)在信息儲(chǔ)存容量、信息處理速度、信息管理能力、信息傳遞效率各方面都顯示了極大的優(yōu)越性，因而藥物流行病學(xué)采用計(jì)算機(jī)建立數(shù)據(jù)庫(kù)是其研究方法和技術(shù)發(fā)展的必然趨勢(shì)。藥物流行病學(xué)有6種基本的研究設(shè)計(jì)與方法用于藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)，分別是：提出假設(shè)、病例序列、長(zhǎng)期相關(guān)趨勢(shì)分析、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

3.3 循證醫(yī)學(xué)方法[13～16]

循證醫(yī)學(xué)是指謹(jǐn)慎、明確、明智地應(yīng)用當(dāng)前最佳證據(jù)，對(duì)個(gè)體患者的醫(yī)療作出決策，就是把最好的研究證據(jù)與醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)、專(zhuān)業(yè)技能以及患者的自身價(jià)值相結(jié)合。循證醫(yī)學(xué)直接來(lái)源于臨床，所收集的證據(jù)包括：有質(zhì)控的數(shù)據(jù)和被普遍承認(rèn)的有效模型、明確的實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)、經(jīng)篩選患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所得的患病率和死亡率、評(píng)價(jià)治療措施對(duì)整個(gè)人群中選擇患者風(fēng)險(xiǎn)-效益比預(yù)后的研究。循證醫(yī)學(xué)與藥品上市后再評(píng)價(jià)密不可分，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)原理與方法綜合分析上市后分散的藥物臨床研究證據(jù)，進(jìn)行大樣本、隨機(jī)對(duì)照（Randomized controlled trial，RCT）、多中心試驗(yàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)其臨床有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)學(xué)特性和適用性，其結(jié)果被公認(rèn)為藥物臨床有效性和安全性評(píng)價(jià)的最佳證據(jù)。為實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，需要建立全面的藥物安全性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，隨時(shí)公布發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重ADR，對(duì)藥物的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和及時(shí)更新，進(jìn)行大樣本的RCT，并確保其獨(dú)立性不受其他因素干擾，RCT和系統(tǒng)評(píng)價(jià)需由無(wú)利益沖突的第三方完成。

循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)是在全面收集資料（包括發(fā)表的和未發(fā)表的研究）的基礎(chǔ)上完成的，并經(jīng)過(guò)專(zhuān)家嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)，因而可信度最高。一般按以下步驟進(jìn)行評(píng)價(jià)：提出問(wèn)題；尋找證據(jù)（即查閱文獻(xiàn)）；評(píng)價(jià)證據(jù)；使用證據(jù)。其中第3步則是幾個(gè)步驟中最為關(guān)鍵的，因?yàn)橹挥袑?duì)證據(jù)的正確評(píng)價(jià)才能為臨床提供正確的信息指導(dǎo)。我國(guó)的藥物臨床研究在不斷發(fā)展，每年有大量論文發(fā)表在各類(lèi)學(xué)術(shù)期刊，為藥品上市后安全性評(píng)價(jià)提供了豐富的資源。循證醫(yī)學(xué)通過(guò)形成可系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)，提高藥物系統(tǒng)再評(píng)價(jià)的質(zhì)量，為指導(dǎo)臨床合理用藥發(fā)揮著不可替代的作用。

循證醫(yī)學(xué)在藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)中已得到具體應(yīng)用。例如，非甾體抗炎藥物是臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物，由于該藥確切的療效和ADR之間的矛盾，長(zhǎng)期以來(lái)一直受到研究者的關(guān)注。2004年9月底，美國(guó)默克公司主動(dòng)從市場(chǎng)召回選擇性COX-2抑制劑羅非昔布（商品名為“萬(wàn)絡(luò)”），因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)每日25 mg長(zhǎng)期使用（大于18個(gè)月）羅非昔布與安慰劑相比，可以增加心血管事件的危險(xiǎn)性；更高劑量（50 mg）的羅非昔布被懷疑可增加血栓事件的危險(xiǎn)性。而在此之前，羅非昔布作為特異性COX-2抑制劑，被普遍認(rèn)為是具有良好胃腸安全性的新型非甾體抗炎藥品種之一，廣泛應(yīng)用于治療關(guān)節(jié)炎和止痛。又如，對(duì)于普通感冒人們習(xí)慣于服用感冒藥外加維生素C或鋅制劑。那么，到底大劑量補(bǔ)充維生素C能否減少感冒的發(fā)生率?在感冒期間服用大劑量維生素C是否有治療作用?通過(guò)收集隨機(jī)和非隨機(jī)對(duì)照服用維生素C來(lái)預(yù)防或治療普通感冒的試驗(yàn)并進(jìn)行系統(tǒng)分析，結(jié)果顯示，長(zhǎng)期大劑量服用維生素C沒(méi)有顯示出對(duì)感冒的預(yù)防作用，但是在有感冒癥狀期間大劑量服用維生素C，可縮短癥狀持續(xù)時(shí)間。通過(guò)對(duì)鋅制劑治療感冒癥狀的效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，其并未減少癥狀持續(xù)時(shí)間，其治療感冒癥狀的作用有待于進(jìn)一步研究。這些研究成果避免了藥物浪費(fèi)和可能對(duì)患者產(chǎn)生的進(jìn)一步傷害。

4 展望[17，18]

目前的藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)方法多為回顧分析，雖然是發(fā)現(xiàn)藥物安全性問(wèn)題較為有效的方法，但需要投入大量的人力和時(shí)間，無(wú)法作為常規(guī)評(píng)價(jià)方式開(kāi)展。近30年來(lái)，隨著醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospitalinformation system，HIS）的建立和發(fā)展，患者的檢查和診療過(guò)程已經(jīng)逐步電子化，并且在HIS中各項(xiàng)數(shù)據(jù)均有相應(yīng)的時(shí)間標(biāo)記，這使得利用計(jì)算機(jī)技術(shù)評(píng)價(jià)藥物安全性成為可能，這樣就能及時(shí)、準(zhǔn)確地對(duì)藥品進(jìn)行上市后安全性再評(píng)價(jià)。該領(lǐng)域的研究主要集中在利用合適的檢索策略和計(jì)算模型發(fā)現(xiàn)并暴露藥物安全性問(wèn)題，所使用的自動(dòng)監(jiān)測(cè)技術(shù)主要有觸發(fā)器技術(shù)和文本信息提取技術(shù)，這些技術(shù)的實(shí)施使藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)更為及時(shí)、準(zhǔn)確。對(duì)我國(guó)今后藥品上市后的療效、ADR、藥物相互作用、特殊人群的用藥情況及藥物風(fēng)險(xiǎn)-效益比等都具有極其重要的意義。

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