孫習(xí)鵬，萬麗麗，郭澄（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海市 200233）

多柔比星（Doxorubicin，DOX，又稱阿霉素）屬蒽環(huán)類抗生素[1]，是目前最有效的抗腫瘤藥物之一，但嚴(yán)重的劑量依賴性心臟毒性限制了其臨床應(yīng)用。首次使用DOX后就可能誘導(dǎo)心臟毒性的發(fā)生，開始沒有明顯的臨床癥狀，持續(xù)使用可以導(dǎo)致充血性心力衰竭，故臨床推薦累積劑量不大于450 mg·m－2。盡管臨床應(yīng)用多年，但DOX的抗腫瘤機(jī)制仍存在爭論，其心臟毒性產(chǎn)生機(jī)制亦不清楚。然而目前達(dá)成的共識(shí)是，DOX心臟毒性產(chǎn)生機(jī)制不同于其抗腫瘤機(jī)制，因此在不降低抗腫瘤活性的前提下有可能達(dá)到降低心臟毒性的目的。當(dāng)前普遍認(rèn)為，活性氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）和脂質(zhì)過氧化反映出的氧化應(yīng)激的增加以及抗氧化劑和巰基水平降低反映出的抗氧化能力減弱，在DOX誘導(dǎo)心臟毒性產(chǎn)生的過程中起重要作用，而細(xì)胞凋亡、特異性基因表達(dá)異常、誘導(dǎo)p53表達(dá)、鈣超載等在DOX心臟毒性產(chǎn)生中也起著重要的作用。DOX心臟毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)的研究也逐漸得到重視，大部分研究者傾向于認(rèn)為其代謝產(chǎn)物阿霉素醇（DOXol）在心臟毒性產(chǎn)生中具有一定作用。本文將從以上幾個(gè)方面闡述DOX心臟毒性機(jī)制的最新研究進(jìn)展，并闡明這些因素之間的關(guān)聯(lián)性。

1 心臟特異性分布

靜脈注射后，DOX迅速分布于心、腎、肝、脾、肺等組織中，心臟組織的消除半衰期明顯長于其他組織。Goormaghtigh等研究蒽環(huán)類抗生素對(duì)類膜磷脂（脂質(zhì)單層、脂質(zhì)體）和中性磷脂（卵磷脂、蛋磷脂）親和力時(shí)發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類抗生素對(duì)心肌磷脂有高親和力[1]。而心臟線粒體內(nèi)膜的心肌磷脂含量高，DOX可以特異性分布在心臟中。但也有研究認(rèn)為，與肝、腎等其他組織相比，DOX及其代謝產(chǎn)物在心臟沒有明顯的分布。盡管在心臟特異性分布的認(rèn)識(shí)上存在分歧，但體外分離的線粒體可以有效地蓄積DOX，小鼠心臟再灌注實(shí)驗(yàn)也證實(shí)DOX在細(xì)胞核和線粒體內(nèi)有特異蓄積[2]。DOX的心臟分布特性與年齡有關(guān)，與低齡大鼠相比，高齡大鼠心臟中DOX濃度明顯升高。DOX大量吸收進(jìn)入心臟是心臟毒性發(fā)生的重要因素，也是制訂降低毒性治療方案的基礎(chǔ)。比如其以脂質(zhì)體包合后，DOX在心臟中的分布減少、心臟毒性降低但抗腫瘤效果不受影響。DOX在心臟組織的特異性分布是不是其毒性產(chǎn)生原因還需要進(jìn)一步研究。此外，與其他組織相比，心臟僅僅含有少量的過氧化氫酶和超氧化物岐化酶（SOD）等抗氧化酶，這種弱的抗氧化能力也加劇了DOX心臟毒性。

2 氧化應(yīng)激

2.1 ROS的生成

ROS是體內(nèi)一類來源于氧的自由基和非自由基分子，包括超氧陰離子（O－2）、過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（·OH）以及一氧化氮（NO）等。DOX醌基在還原型輔酶Ⅱ（NADPH）依賴性還原酶、細(xì)胞色素P450酶和黃嘌呤氧化酶等的作用下，被還原為相應(yīng)的半醌自由基，半醌自由基和氧氣作用又生成醌基，DOX衍生的醌-半醌氧化還原循環(huán)不斷地產(chǎn)生ROS。此外，ROS也可以產(chǎn)生于DOX與鐵離子反應(yīng)的非酶機(jī)制。Fe3+通過Haber-Weiss反應(yīng)生成羥基自由基，或與DOX發(fā)生氧化還原反應(yīng)，F(xiàn)e3+接受一個(gè)電子形成Fe2+-DOX自由基復(fù)合物。這種Fe2+-DOX復(fù)合物可以還原氧氣為過氧化氫和其它活性氧基團(tuán)。電子自旋共振光譜直接檢測到DOX生成的ROS，說明氧化應(yīng)激在心臟毒性產(chǎn)生中的作用。ROS引起的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛含量的升高，間接說明氧化應(yīng)激在心臟毒性產(chǎn)生中的作用。

2.2 線粒體損傷

線粒體損傷在DOX心臟毒性產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用。線粒體是DOX的靶目標(biāo)，其特異性蓄積DOX，DOX在線粒體酶的作用下生成ROS。線粒體內(nèi)生成的ROS可以滲透進(jìn)入其產(chǎn)生位點(diǎn)附近的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸中，使線粒體發(fā)生氧化損傷。

線粒體通透孔（Mitochondrial permeability transition pore，MPTP）是一種很重要的氧化還原敏感型蛋白復(fù)合物，氧化應(yīng)激可以調(diào)控MPTP的開放，使大分子通過線粒體膜并降低線粒體膜電位。Solem等長期給予大鼠DOX后發(fā)現(xiàn)，DOX誘導(dǎo)心臟線粒體MPTP敏感性增強(qiáng)[3]。MPTP調(diào)控細(xì)胞色素C及其它凋亡因子釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。Green等用DOX作用于線粒體發(fā)現(xiàn)，ROS的生成早于線粒體釋放的細(xì)胞色素C誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[4]，說明ROS與線粒體損傷存在因果關(guān)系，且線粒體的結(jié)構(gòu)損傷在凋亡過程中發(fā)揮著重要作用。早期研究線粒體功能異常時(shí)發(fā)現(xiàn)，DOX可以增加線粒體非磷酸化氧消耗，減少磷酸化氧消耗，這與DOX氧化還原循環(huán)過程消耗氧有關(guān)。這也意味著三磷酸腺苷（ATP）合成效率的降低，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)生物能量代謝失衡，引起心律失常等其他病理變化。

DOX長期心臟毒性可能與線粒體內(nèi)遺傳基因mtDNA改變有關(guān)。mtDNA是線粒體內(nèi)特有的遺傳基因，可以編碼電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物中的13個(gè)亞單位。Palmeira等通過單次大劑量給予大鼠DOX，檢測8-羥基脫氧烏苷（8OHdG）-DNA復(fù)合物的含量變化，發(fā)現(xiàn)DOX誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激很容易破壞mtDNA[5]。Zhou等長期給予大鼠DOX后發(fā)現(xiàn)DOX可以引起心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激持續(xù)增加，停藥后5周ROS的生成還持續(xù)上升，谷胱甘肽（GSH）含量下降。由于5周后體內(nèi)很難檢測到DOX，所以停藥后氧化應(yīng)激的持續(xù)，可能是由于線粒體內(nèi)mtDNA損壞引起其表達(dá)的蛋白亞單位功能改變所致[6]。

2.3 鐵離子在氧化應(yīng)激中的作用

如前所述，鐵離子可以與DOX反應(yīng)生成ROS，增加氧化應(yīng)激。同時(shí)，ROS又會(huì)引起鐵調(diào)控蛋白（IRP）的紊亂和鐵蛋白功能異常，引起鐵離子內(nèi)環(huán)境失衡。鐵離子螯合劑對(duì)鐵離子的高親和力，可以抑制鐵離子與DOX結(jié)合，減少ROS生成。右雷佐生（ICRF-187）是一種類似乙二胺四乙酸（EDTA）的二價(jià)螯合物，臨床治療晚期乳腺癌婦女時(shí)發(fā)現(xiàn)右雷佐生可以降低DOX心臟毒性，且?guī)缀醪唤档推淇鼓[瘤活性。雖然已經(jīng)得到FDA批準(zhǔn)上市，但是鐵離子螯合劑的作用機(jī)制仍不清楚。

IRP-1是一個(gè)重要的細(xì)胞鐵離子代謝調(diào)控因子，最近發(fā)現(xiàn)IRP-1與氧化應(yīng)激之間存在聯(lián)系。鐵離子應(yīng)答區(qū)有高含量的鐵傳遞蛋白受體，但只合成少量的鐵蛋白，細(xì)胞外過氧化氫或細(xì)胞內(nèi)ROS生成因子誘導(dǎo)IRP-1與鐵應(yīng)答區(qū)結(jié)合，加重細(xì)胞氧化應(yīng)激。這個(gè)結(jié)果有助于闡明鐵敏感元件/IRP-1系統(tǒng)在DOX心臟毒性產(chǎn)生中的作用。

盡管鐵離子在DOX心臟毒性中發(fā)揮重要作用，但Kaiserova等通過對(duì)比幾種鐵離子螯合劑如右雷佐生、去鐵敏等對(duì)降低DOX和過氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，螯合鐵離子可以降低DOX誘導(dǎo)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激，但并不降低其心臟毒性。說明鐵離子螯合劑除了清除鐵離子外，還發(fā)揮著其他作用[7]。van Acker等發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物monoHER可以降低DOX心臟毒性，除了其鐵離子螯合作用外，抗氧化及抗炎特性也發(fā)揮了重要作用[8]。鐵離子除了在氧化應(yīng)激中起作用外，可能還參與了其他一些重要的生理功能，但具體作用環(huán)節(jié)尚不清楚。

2.4 一氧化氮（NO）在氧化應(yīng)激中的作用

正常生理?xiàng)l件下，NO是一種重要的血管擴(kuò)張劑和神經(jīng)遞質(zhì)。同時(shí)，NO也是一種自由基分子，過量的NO通過調(diào)控其它因子直接或間接引起組織損傷，如大量的NO可引起心肌功能酶如肌原纖維肌酐激酶等硝化失活，致使心肌受損；激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的NO與O－2反應(yīng)生成活性更強(qiáng)的過氧化亞硝酸自由基（OONO·），增加氧化應(yīng)激等。

DOX可以誘導(dǎo)內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）的轉(zhuǎn)錄，增加內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)表達(dá)蛋白的活性。在eNOS還原酶區(qū)域內(nèi)DOX直接被單電子還原，合成超氧化物。事實(shí)上，DOX被eNOS代謝的Km比細(xì)胞色素P450還原酶和NADH脫氫酶低10到100倍。所以，其主要通過與O－2反應(yīng)生成活性更強(qiáng)的OONO·自由基，而間接地加重DOX誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激?？寡趸瘎┛梢越档虳OX引起的eNOS上調(diào)，減少細(xì)胞凋亡，從而降低心臟毒性。eNOS通過調(diào)控ROS介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡在DOX心臟毒性中發(fā)揮作用。也有文獻(xiàn)報(bào)道，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）在合成NO方面起重要作用。DOX可誘導(dǎo)體內(nèi)iNOS表達(dá)，iNOS的選擇性抑制劑氨基胍可以有效緩解DOX引起的心肌損傷，延長小鼠生存時(shí)間[9]。Qin等的研究也得到類似的結(jié)果，DOX引起血漿中NOS總活性的增強(qiáng)，并伴隨著肝臟和腎臟中的iNOS高表達(dá)。iNOS活性增強(qiáng)促進(jìn)NO的合成，引起全身的氧化應(yīng)激[10]。

總之，多項(xiàng)研究表明氧化應(yīng)激的增加和抗氧化能力的不足在DOX心臟毒性產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用。但是氧化應(yīng)激在DOX心臟毒性產(chǎn)生中的作用也存在爭議，如維生素E或N-半胱氨酸等抗氧化劑不僅對(duì)其無抑制作用，甚至不能延緩心臟毒性發(fā)病過程?？寡趸瘎?、自由基清除劑和鐵離子螯合劑在降低DOX心臟毒性產(chǎn)生中效果存在差異。這些結(jié)果說明氧化應(yīng)激的增加可能僅僅是心臟毒性產(chǎn)生的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，降低氧化應(yīng)激后，其他因素也可能引起心臟毒性。

3 凋亡

DOX誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是有益的，但其對(duì)心肌和血管細(xì)胞的促凋亡作用可能與心臟毒性有關(guān)，因?yàn)檩^輕的心肌細(xì)胞凋亡都足以引起心肌病。DOX通過內(nèi)在的（線粒體介導(dǎo)）和外在的（Fas/Fas L介導(dǎo)）2種凋亡途徑在細(xì)胞內(nèi)和體內(nèi)模型中誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生，然而還不清楚這2種途徑是相互獨(dú)立還是存在關(guān)聯(lián)性。Fas L中和抗體阻斷Fas/Fas L凋亡途徑后可以抑制DOX心肌細(xì)胞毒性[11]。與對(duì)腫瘤的細(xì)胞抑制效應(yīng)相反，DOX誘導(dǎo)心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。Bax基因有一個(gè)p53結(jié)合位點(diǎn)，p53的激活可直接引起B(yǎng)ax基因活化，而超氧化物和過氧化氫可以誘導(dǎo)p53，調(diào)控Bax/Bad從細(xì)胞質(zhì)易位到線粒體。另外，氧化應(yīng)激可以激活A(yù)SK1（一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，MAPKKK家族成員），活化的ASK1激活c-Jun氨基端激酶（JNK）和p38促分裂原活化蛋白激酶途徑而引起細(xì)胞凋亡，這個(gè)過程的機(jī)制可能是通過活化的JNK引起14-3-3蛋白磷酸化而使Bax易位到線粒體。線粒體產(chǎn)生的ROS和鈣離子在促進(jìn)DOX在心肌細(xì)胞中激活的2種凋亡途徑中發(fā)揮著重要作用。DOX可以刺激鈣/神經(jīng)鈣蛋白依賴的轉(zhuǎn)錄因子NFAT活化，ROS和鈣離子在NFAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用，而Fas L的表達(dá)依賴NFAT信號(hào)機(jī)制[11]。另外，DOX可以誘導(dǎo)LOX-1的表達(dá)，這種受體的表達(dá)與凋亡相關(guān)，并且氧化應(yīng)激在LOX-1的表達(dá)中發(fā)揮著重要作用。

目前，凋亡在DOX心臟毒性發(fā)生過程仍存在的爭議主要集中在沒有直接的病理學(xué)指標(biāo)，大多數(shù)研究僅僅通過DNA碎片、半胱天冬酶等生化指標(biāo)來反映細(xì)胞凋亡，并且大量的病理檢查也沒能夠在DOX致心臟毒性的患者心臟組織解剖中檢測到心肌凋亡。

4 誘導(dǎo)p53表達(dá)

p53基因又稱人體抑癌基因。該基因編碼一種分子量為53 kDa的蛋白質(zhì)，命名為p53，是細(xì)胞生長和死亡的一個(gè)重要調(diào)控因子。研究表明，p53在缺氧、局部缺血和心力衰竭等因素誘導(dǎo)的心肌凋亡中調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。而DOX可以誘導(dǎo)p53的表達(dá)，表明p53可能在DOX心臟毒性中發(fā)揮作用。Liu等發(fā)現(xiàn)p53抑制劑Pifithrin-α可以有效抑制DOX引起的心肌細(xì)胞凋亡，降低DOX心臟毒性，并且Pifithrin-α不影響p53及其磷酸化形式的體內(nèi)水平[12]。p53在DOX心臟毒性中的作用在p53基因敲除小鼠模型上得到了證明。Shizukuda等研究發(fā)現(xiàn)，p53基因敲除小鼠可以抑制DOX引起的左心室舒張功能降低和心肌細(xì)胞凋亡，降低DOX急性心臟毒性；且與正常小鼠相比，心肌中谷胱甘肽和Cu/Zn SOD含量維持正常。這個(gè)結(jié)果表明，p53在DOX急性心臟毒性和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用[13]。Liu等的研究第1次發(fā)現(xiàn)ERK/p53信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在DOX誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中起作用。在DOX引起細(xì)胞Bcl-2族蛋白改變、線粒體膜能量降低和凋亡等變化之前，ERKs和p53發(fā)生磷酸化并易位到細(xì)胞核[14]。Zhu等研究發(fā)現(xiàn)，DOX通過p53依賴性抑制mTOR信號(hào)引起急性心臟功能損傷和心臟重量降低，并且認(rèn)為，DOX急性心臟毒性的主要原因是心臟重量的降低而不是心肌細(xì)胞凋亡[15]。這些研究結(jié)果都闡明了p53在DOX心臟毒性中的重要作用，參與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等多個(gè)環(huán)節(jié)。p53可能是降低DOX心臟毒性新的治療靶點(diǎn)。

5 抑制基因表達(dá)

DOX下調(diào)多種基因表達(dá)，這些基因調(diào)控心肌特異性蛋白的合成，包括可收縮蛋白（α-輔肌動(dòng)蛋白、輕鏈和重鏈肌球蛋白、肌鈣蛋白I、索蛋白）、肌漿網(wǎng)蛋白（Ca2+-ATP酶、斯里蘭卡肉桂咸受體RyR2）、線粒體蛋白（鐵-硫蛋白、ADP/ATP易位酶、磷酸果糖激酶）和其它蛋白（肌酸激酶、受磷蛋白、隱鈣素、磷脂酶A2、腦鈉素[BNP]）[16]。心肌收縮功能異常直接與心肌蛋白表達(dá)的減少有關(guān)，這可以解釋DOX心臟毒性所表現(xiàn)出的心肌纖維損傷等病理學(xué)特征。近來研究發(fā)現(xiàn)，DOX可以減少GATA-4，GATA-4是心臟發(fā)育過程中的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因子，可以調(diào)控心肌肌節(jié)蛋白如重鏈肌球蛋白和肌鈣蛋白I的表達(dá)。DOX心臟毒性引起細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶失活的原因，可能是GATA-4和肌節(jié)蛋白表達(dá)負(fù)向調(diào)控的信號(hào)逆流。另外，DOX可抑制線粒體mtDNA表達(dá)，減少心肌能量供應(yīng)[5]。DOX還可以抑制肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶，阻礙收縮后期細(xì)胞質(zhì)內(nèi)游離Ca2+多價(jià)螯合，引起舒張期功能障礙。但還不清楚特異蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)改變是否直接由ROS介導(dǎo)。

6 鈣超載

Ca2+是生物體內(nèi)的重要物質(zhì)，在維持心肌細(xì)胞興奮-收縮偶聯(lián)中起重要作用，同時(shí)又是多種死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信使。缺血、缺氧等因素可引起鈣平衡系統(tǒng)功能失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度異常升高，即鈣超載。鈣超載可導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和代謝功能障礙。盡管與氧化應(yīng)激理論相比受到的關(guān)注度低，但很多研究認(rèn)為DOX介導(dǎo)心肌細(xì)胞鈣超載是其心臟毒性產(chǎn)生的原因之一。DOX通過增加肌漿網(wǎng)鈣釋放孔開放頻率、抑制Na+-Ca2+交換、激活L型心肌鈣通道等途徑引起心肌細(xì)胞鈣超載。這些途徑還可能引起線粒體鈣超載，導(dǎo)致能量代謝異常，并生成ROS增加氧化應(yīng)激[17]。

Ca2+與線粒體功能、ROS生成和細(xì)胞凋亡之間存在著錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系。細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高可以刺激ROS的生成，調(diào)控MPTP的開啟，釋放細(xì)胞色素C，激活凋亡信號(hào)。Kalivendi等發(fā)現(xiàn)Ca2+螯合劑可以降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平、抑制細(xì)胞凋亡、減少ROS的產(chǎn)生[18]。Kim在小鼠心臟離體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，肌漿網(wǎng)鈣通道阻滯藥可以減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，同時(shí)明顯降低ROS的生成且抑制細(xì)胞凋亡[17]。Park等發(fā)現(xiàn)木蘭科植物厚樸的種子脂肪油提取物可以明顯降低心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和ROS的生成，減少心肌細(xì)胞的凋亡[19]。這些結(jié)果表明，ROS的生成是DOX和Ca2+共同作用的結(jié)果，Ca2+在心肌細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。

7 代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的心臟毒性

代謝產(chǎn)物在急性和長期心臟毒性中起重要作用。DOX側(cè)鏈C13位羰基經(jīng)過還原生成DOXol。Olson等研究發(fā)現(xiàn)[20]，DOXol對(duì)心臟舒張期和收縮期功能影響比DOX更大，并且DOXol可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵、Na+/K+泵和線粒體的F0F1質(zhì)子泵，但DOXol對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用遠(yuǎn)低于DOX。有研究也認(rèn)為DOX心臟毒性可能與其特異性代謝物DOXol有關(guān)，DOX在NADPH依賴的醛糖、醛基和羰基還原酶的作用下生成DOXol，DOXol可以與鐵離子反應(yīng)生成ROS，加重氧化應(yīng)激[21]。

DOXol介導(dǎo)心臟毒性的藥動(dòng)學(xué)證據(jù)總結(jié)為以下幾方面[22]：（1）長期心臟毒性的發(fā)病過程往往伴隨著DOXol在心臟中的蓄積；（2）缺少側(cè)鏈羰基還原酶或?qū)13還原酶親和力低的蒽環(huán)類抗生素，產(chǎn)生較輕的心臟毒性；（3）心臟高表達(dá)特異性羰基還原酶的動(dòng)物DOXol的轉(zhuǎn)化率升高，心臟毒性加重；（4）羰基還原酶基因敲除動(dòng)物DOXol的生成減少，心臟毒性降低。心臟中DOXol濃度增加的原因可能是DOX在心肌中特異性代謝，而不是肝臟代謝后分布到心臟引起毒性。DOX對(duì)心肌磷脂有很高的親和力，在心臟內(nèi)代謝為DOXol，由于其高極性而很難透過細(xì)胞膜，表現(xiàn)為DOXol在心肌細(xì)胞中蓄積。關(guān)于DOXol在心臟毒性中的作用也存在異議，因?yàn)槿梭w大部分組織都含有醛-酮和羰基還原酶，很難理解為什么在心臟中代謝生成DOXol產(chǎn)生毒性而在其他組織不產(chǎn)生毒性。

抑制DOX在心臟中代謝為DOXol可以起到降低心臟毒性的效果，如巴比妥通過抑制醛-酮還原酶，降低大鼠心臟中的DOXol含量，減輕心臟毒性。因此，特異的、安全的醛-酮或羰基還原酶抑制劑可能是一類新的降低DOX心臟毒性的藥物。

8 其他機(jī)制

DOX心臟毒性其他機(jī)制包括：抑制核酸和蛋白質(zhì)合成；釋放血管活性胺，如組織胺、兒茶酚胺類、前列腺素等；改變腎上腺素功能和腺苷酸環(huán)化酶活性；降低腺苷酸環(huán)化酶、Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶等活性；心肌電解質(zhì)失衡；膜黏性和線粒體激酶活性降低等。

9 結(jié)語

DOX就像一把雙刃劍，其高效抗腫瘤活性伴隨著嚴(yán)重的心臟毒性，臨床應(yīng)用過程中，主要通過控制其累積劑量、改變給藥途徑或方案、使用抗氧化劑或鐵離子螯合劑等來降低其心臟毒性的發(fā)病率，但這些方法的效果并不明顯。從上面的闡述來看，氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、相關(guān)基因表達(dá)異常、鈣超載、毒性代謝產(chǎn)物等許多因素交織成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，共同在心臟毒性產(chǎn)生過程中發(fā)揮作用。僅僅通過單獨(dú)抑制一個(gè)發(fā)病環(huán)節(jié)，并不能有效降低DOX心臟毒性。因此，今后研究的熱點(diǎn)應(yīng)該集中在尋找一種能夠發(fā)揮多靶點(diǎn)、多重作用，抑制上述多種因素的藥物，從而最大程度地降低DOX的心臟毒性。

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