薛丹楓 陳建國(guó)

(中國(guó)石化集團(tuán)上海工程有限公司，上海 200120)

1 概述

固體制劑是我國(guó)制藥生產(chǎn)企業(yè)中的普遍劑型。對(duì)于固體制劑凈化車(chē)間而言，生產(chǎn)中的粉塵污染是其突出的特點(diǎn)[1]。因此，在固體制劑車(chē)間的設(shè)計(jì)中，除考慮區(qū)域劃分、人物流等問(wèn)題外，需格外重視粉塵控制問(wèn)題。本文通過(guò)對(duì)固體制劑廠(chǎng)房多個(gè)車(chē)間布置的討論和固體制劑生產(chǎn)流程中工藝布置和設(shè)備選型的討論，試圖對(duì)固體制劑車(chē)間的工藝布置設(shè)計(jì)提出一些可行的建議。

2 車(chē)間布置

2.1 車(chē)間工藝布置原則

(1) 為了縮短運(yùn)輸路線(xiàn)，可將固體制劑車(chē)間與倉(cāng)庫(kù)組合成一幢廠(chǎng)房設(shè)計(jì)，按不同防火分區(qū)考慮；并應(yīng)根據(jù)全廠(chǎng)區(qū)人物流的方向，將車(chē)間與倉(cāng)庫(kù)南北向或東西向布置，車(chē)間通過(guò)貨運(yùn)走廊與倉(cāng)庫(kù)加以聯(lián)系。

(2) 根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)有關(guān)要求，廠(chǎng)房?jī)?nèi)區(qū)域劃分清楚，便于管理。人物流分清，避免交叉污染。

(3) 固體制劑車(chē)間內(nèi)的潔凈區(qū)域，根據(jù)GMP有關(guān)要求，按十萬(wàn)級(jí)的潔凈度設(shè)計(jì)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

(4) 考慮到固體制劑車(chē)間的物料運(yùn)輸量較大，車(chē)間內(nèi)的物流宜按工藝流程順序進(jìn)行布置，以縮短運(yùn)輸路線(xiàn)，避免前后工序物料的交叉污染。

(5) 對(duì)于青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)、激素類(lèi)，以及低攝入量高效藥物等特殊藥品的生產(chǎn)車(chē)間，應(yīng)根據(jù)GMP要求，在工藝布局上將廠(chǎng)房或生產(chǎn)區(qū)域予以單獨(dú)設(shè)立，潔凈區(qū)人員進(jìn)入與退出的通道宜分別設(shè)置。

2.2 關(guān)于區(qū)域劃分——多中心與模塊化的討論

多中心設(shè)計(jì)的核心思路是將相同或相近的工藝、工序合并，以達(dá)到提高產(chǎn)能、節(jié)約人力的目的。對(duì)于固體制劑車(chē)間而言，可以合并片劑、顆粒劑、硬膠囊劑的制粒工序、再分別進(jìn)行顆粒分裝、壓片包衣、膠囊充填等工序，形成一頭三尾的模式[2]。例如，在一個(gè)年產(chǎn)20億片(粒)的車(chē)間中，可以考慮在三層設(shè)置制粒、總混等工序，顆粒通過(guò)垂直輸送由三層運(yùn)輸至二層，在二層經(jīng)過(guò)壓片、膠囊充填、包衣等工序，再通過(guò)垂直輸送將半成品由二層運(yùn)輸至一層的內(nèi)包及外包工序，物料在運(yùn)輸過(guò)程中不用出潔凈區(qū)。但是多中心設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)也是顯而易見(jiàn)的，其車(chē)間物流運(yùn)輸量較大，且在產(chǎn)能不飽和時(shí)，會(huì)帶來(lái)空調(diào)系統(tǒng)能耗的浪費(fèi)。

模塊化設(shè)計(jì)的特點(diǎn)是將劑型按模塊來(lái)設(shè)計(jì)，模塊內(nèi)包含全部的工序，使模塊能獨(dú)立成一個(gè)體系。如固體制劑車(chē)間中，就包括了粉碎稱(chēng)量、制粒總混、壓片包衣、膠囊充填、內(nèi)包裝、外包裝等各個(gè)工序，將中間站設(shè)置于模塊的中部位置，縮短運(yùn)輸路線(xiàn)，提高生產(chǎn)效率。模塊化設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是可以使生產(chǎn)具有一定的柔性，而且每個(gè)模塊的空調(diào)系統(tǒng)是相互獨(dú)立，即最大程度上節(jié)約了空調(diào)能耗，也不會(huì)影響到其他模塊不同產(chǎn)品的生產(chǎn)。

典型的模塊化固體制劑車(chē)間布置如圖1所示。

2.3 關(guān)于人物流途徑

《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠(chǎng)房設(shè)計(jì)規(guī)范》中在工藝布局上，對(duì)防止人流和物流之間的交叉感染，提出了明確的要求：

(1) 應(yīng)分別設(shè)置人員和物料進(jìn)出生產(chǎn)區(qū)域的出入口。對(duì)在生產(chǎn)過(guò)程中易造成污染的物料應(yīng)設(shè)置專(zhuān)用出入口。

(2) 應(yīng)分別設(shè)置人員和物料進(jìn)入醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）前的凈化用室和設(shè)施。

(3) 醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）內(nèi)工藝設(shè)備和設(shè)施的設(shè)置，應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。生產(chǎn)和儲(chǔ)存的區(qū)域不得用作非本區(qū)域內(nèi)工作人員的通道。

(4) 輸送人員和物料的電梯宜分開(kāi)設(shè)置。電梯不應(yīng)設(shè)置在醫(yī)藥潔凈室內(nèi)。需設(shè)置在醫(yī)藥潔凈區(qū)的電梯，應(yīng)采取確保醫(yī)藥潔凈區(qū)空氣潔凈度等級(jí)要求的措施。

(5) 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠(chǎng)房?jī)?nèi)物料傳遞路線(xiàn)宜短。

在圖1所示的固體制劑車(chē)間布置中，就很好地做到了人物流分開(kāi)。進(jìn)入廠(chǎng)房的員工，在廠(chǎng)房北側(cè)的總更衣區(qū)內(nèi)經(jīng)過(guò)換鞋、存包、脫去外衣、換上車(chē)間的工作衣后進(jìn)入人員走廊，分別經(jīng)過(guò)人員更衣區(qū)進(jìn)入十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)或外包區(qū)域的各個(gè)生產(chǎn)崗位。原輔料及包材則經(jīng)過(guò)廠(chǎng)房南側(cè)的貨運(yùn)走廊，經(jīng)外清、緩沖進(jìn)入十萬(wàn)級(jí)潔凈生產(chǎn)區(qū)域。南北分開(kāi)，避免了交叉污染的可能性。

2.4 其他需要考慮的問(wèn)題

2.4.1 建筑方面

固體制劑車(chē)間在土建方面有三個(gè)比較重要的因素需要考慮，一是廠(chǎng)房伸縮縫的設(shè)置，二是消防安全出口的設(shè)置，三是如果生產(chǎn)涉及有機(jī)溶媒，則需要考慮丙類(lèi)生產(chǎn)廠(chǎng)房的局部甲類(lèi)生產(chǎn)區(qū)設(shè)計(jì)。

圖1 典型的固體制劑車(chē)間布置

由于固體制劑的生產(chǎn)區(qū)域普遍較大，例如：一個(gè)年產(chǎn)量為10億片的固體制劑車(chē)間，其建筑面積可達(dá)2000－3000 m2。這樣，以多個(gè)車(chē)間組成的固體制劑廠(chǎng)房就存在一條或多條伸縮縫的問(wèn)題。以某固體制劑廠(chǎng)房為例，該廠(chǎng)房南北向長(zhǎng)度為135 m，東西向長(zhǎng)度為60 m。在南北向設(shè)置了兩條伸縮縫，將車(chē)間由北至南劃分成42 m，48 m和44 m三段，分別為固體制劑車(chē)間A（建筑面積約1800 m2）、固體制劑車(chē)間B（建筑面積約2800m2）和配套的倉(cāng)庫(kù)區(qū)域（建筑面積約1800m2）。既滿(mǎn)足了混凝土框架結(jié)構(gòu)的規(guī)范設(shè)計(jì)要求，也符合GMP 規(guī)范的要求，伸縮縫避開(kāi)了有潔凈要求的生產(chǎn)區(qū)域。且相對(duì)較大的固體制劑車(chē)間與倉(cāng)庫(kù)相鄰，減少了物料輸送的強(qiáng)度。

同樣以該固體制劑車(chē)間為例，該車(chē)間設(shè)有四部樓梯和兩臺(tái)貨梯作為垂直疏散，且四個(gè)的封閉樓梯間均可直通室外。由于樓梯間的設(shè)計(jì)牽涉整體建筑的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，一旦定位后不宜修改，故在設(shè)計(jì)之初就應(yīng)當(dāng)予以重視，進(jìn)行全面考慮。潔凈生產(chǎn)區(qū)除設(shè)置正常通道外，還設(shè)置安全門(mén)，與疏散走道相通，使疏散距離滿(mǎn)足建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范的要求。

2.4.2 空調(diào)機(jī)房的設(shè)置

空調(diào)機(jī)房設(shè)置通常有兩種形式，一是對(duì)于二層廠(chǎng)房，將一層設(shè)置為生產(chǎn)區(qū)域，二層設(shè)置為空調(diào)機(jī)房和工藝機(jī)房，風(fēng)管直接從二層穿下至相應(yīng)的生產(chǎn)區(qū)域；二是對(duì)于單層廠(chǎng)房，在生產(chǎn)區(qū)域的一側(cè)設(shè)置空調(diào)機(jī)房，風(fēng)管平行出空調(diào)機(jī)房進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。前者的好處是節(jié)約風(fēng)管，減少風(fēng)管中空氣污染的可能性，但是對(duì)國(guó)內(nèi)大多數(shù)廠(chǎng)家來(lái)說(shuō)，將整個(gè)二層劃分為空調(diào)機(jī)房，勢(shì)必造成廠(chǎng)房建筑面積的浪費(fèi)。若采用后者，對(duì)于固體制劑車(chē)間而言，則要考慮空調(diào)機(jī)房的具體位置，因?yàn)楣腆w制劑車(chē)間的制粒、總混房間的吊頂高度較高，對(duì)風(fēng)管走向有一定的影響。建議可以在生產(chǎn)區(qū)對(duì)應(yīng)的二層區(qū)域局部設(shè)置空調(diào)機(jī)房，且將空調(diào)機(jī)房設(shè)置在車(chē)間外包區(qū)域的上方，這樣結(jié)合了兩種方案各自的優(yōu)缺點(diǎn)，在盡量減少風(fēng)管長(zhǎng)度的同時(shí)，制?？偦旆块g位于空調(diào)風(fēng)管的末端，可避免較大風(fēng)管穿越時(shí)帶來(lái)的麻煩。

3 工藝布置與設(shè)備選型

以片劑為例的固體制劑工藝流程如圖2所示。根據(jù)固體制劑的流程，對(duì)制粒工序、總混工序、壓片/膠囊充填工序、內(nèi)包裝工序的工藝布局及設(shè)備選型分別進(jìn)行闡述。

3.1 制粒工序

除某些結(jié)晶性藥物或可供直接壓片的藥粉外，一般粉末狀藥物均需事先制成顆粒才能進(jìn)行壓片[4]。由于固體制劑制粒工序的生產(chǎn)時(shí)間較長(zhǎng)，是固體制劑生產(chǎn)中的瓶頸工序，所以在設(shè)備選型的時(shí)候，要充分考慮工藝的要求，合理選型，為生產(chǎn)能力留有一定的余量。制粒工序一般分為四種形式，分別是濕法混合制粒加沸騰干燥、濕法混合制粒加烘箱干燥、一步制粒和干法制粒。其中一步制粒較常見(jiàn)于西藥制劑，濕法混合制粒加烘箱干燥則多見(jiàn)于中藥制劑。

圖2 以片劑為例的固體制劑工藝流程

沸騰干燥器（又稱(chēng)流化床）是由空氣過(guò)濾器、加熱器、沸騰床主機(jī)、加料器、旋風(fēng)分離器、布袋除塵器、高壓離心風(fēng)機(jī)等組成[3]。除沸騰床主機(jī)和加料器必須布置在十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)外，通常其余輔機(jī)均放置在與之相鄰的機(jī)械室內(nèi)。如果空氣過(guò)濾器是吸取房間內(nèi)風(fēng)的話(huà)，會(huì)對(duì)潔凈區(qū)域內(nèi)的風(fēng)量平衡帶來(lái)一定的影響。且作為流化床的輔機(jī)，機(jī)械室是粉塵相對(duì)比較多的功能間，同時(shí)也是配管和動(dòng)力集中布置的區(qū)域，再加上考慮到空氣過(guò)濾器的管道有一定的長(zhǎng)度要求，建議可以將機(jī)械室設(shè)置在普通區(qū)域內(nèi)，通過(guò)相應(yīng)的管道與主機(jī)相連即可。這樣即相對(duì)減少了潔凈區(qū)域的面積，減輕了空調(diào)的負(fù)荷，也減少了粉塵對(duì)潔凈區(qū)域的影響（附注：考慮到國(guó)產(chǎn)設(shè)備的現(xiàn)有情況，可將機(jī)械室仍設(shè)置在制粒干燥房間的隔壁，普通區(qū)域?yàn)榧?；若采用進(jìn)口設(shè)備，則也可將機(jī)械室設(shè)置在制粒干燥區(qū)域上的二層工藝機(jī)房?jī)?nèi)）。

對(duì)于中藥制劑中較常用的烘箱干燥，傳統(tǒng)的水平流廂式干燥器，氣流只在物料表面流過(guò)，其特點(diǎn)是傳熱系數(shù)低、熱利用率差、物料干燥時(shí)間長(zhǎng)，且其結(jié)構(gòu)不盡合理。醫(yī)藥潔凈廠(chǎng)房?jī)?nèi)推薦使用的穿流式廂式干燥器先由風(fēng)機(jī)將一部分新鮮空氣經(jīng)初、中、高三效過(guò)濾，達(dá)到十萬(wàn)級(jí)凈化，經(jīng)蒸汽熱交換器，使空氣升溫至一定溫度，通過(guò)過(guò)濾器使熱空氣凈化后，再由分流板分至各層，使熱風(fēng)平均通過(guò)每層被干燥的物料，濕空氣從烘盤(pán)底下的傾斜風(fēng)道抽出后，經(jīng)離心風(fēng)機(jī)使一部分濕空氣排出烘箱，另一部分濕空氣繼續(xù)循環(huán)加熱，達(dá)到干燥的目的[3]。烘箱干燥的另一個(gè)問(wèn)題是干燥后物料倒料時(shí)的粉塵控制問(wèn)題，建議可以采用物理隔離的方式，在局部配置單向流的負(fù)壓保護(hù)罩，通過(guò)氣流控制來(lái)防止局部的粉塵散發(fā)問(wèn)題。

3.2 總混工序

目前比較常見(jiàn)的總混機(jī)有自動(dòng)提升料斗混合機(jī)、單臂提升料斗混合機(jī)、對(duì)夾式料斗混合機(jī)、柱式料斗混合機(jī)等。無(wú)論使用何種料斗混合機(jī)，其料斗的回轉(zhuǎn)軸線(xiàn)與其幾何對(duì)稱(chēng)軸線(xiàn)均成一夾角，料斗中的物料除隨回轉(zhuǎn)體翻動(dòng)外，亦同時(shí)做沿斗壁的切向運(yùn)動(dòng)，物料產(chǎn)生強(qiáng)烈的反轉(zhuǎn)和較高的切向運(yùn)動(dòng)，可達(dá)到最佳的混合效果[3]。它的另一優(yōu)點(diǎn)是可以?shī)A持大小不同容積的幾種料斗，自動(dòng)完成夾持、提升、混合、下降、松夾等全部動(dòng)作，能滿(mǎn)足藥廠(chǎng)大批量、多品種的混合要求。若同時(shí)配以提升翻轉(zhuǎn)機(jī)、料斗提升加料機(jī)，則可使物料從整粒開(kāi)始，經(jīng)總混、暫存、至壓片的整個(gè)工藝過(guò)程中，都在同一料斗中，不需要經(jīng)過(guò)頻繁轉(zhuǎn)料，從而有效地防止了交叉污染和藥物粉塵問(wèn)題，優(yōu)化了生產(chǎn)工藝。

在總混工序中，需要予以特別關(guān)注的是承擔(dān)物料轉(zhuǎn)運(yùn)重任的料斗的清洗問(wèn)題。長(zhǎng)期反復(fù)使用的料斗，若僅僅采用人工清洗的方法是無(wú)法達(dá)到對(duì)料斗清潔的高標(biāo)準(zhǔn)要求的。建議可以采用料斗清洗機(jī)對(duì)料斗進(jìn)行徹底的清洗，即可以減輕勞動(dòng)強(qiáng)度，又能符合驗(yàn)證要求。料斗清洗機(jī)由清洗系統(tǒng)、泵站系統(tǒng)、空氣處理系統(tǒng)、控制系統(tǒng)等組成。將料斗推入清洗站內(nèi)后，根據(jù)特定的清洗程序?qū)α隙愤M(jìn)行清洗。容器的外表面由清洗站內(nèi)四周的噴頭進(jìn)行加壓噴淋清洗；內(nèi)表面則由可伸縮的旋轉(zhuǎn)噴頭進(jìn)行加壓噴淋清洗；底部噴頭對(duì)下料口蝶閥加壓噴淋清洗。清洗完成后，設(shè)備自動(dòng)進(jìn)入設(shè)定的烘干程序。清洗完畢的料斗可存放于器具貯存?zhèn)溆谩Ｇ逑凑镜牟贾迷斠?jiàn)圖3。

3.3 壓片/膠囊充填工序

圖3 清洗站的布置

相對(duì)于固體制劑生產(chǎn)的制粒工序而言，壓片/膠囊充填工序的設(shè)備壓力就要小很多。對(duì)于普通非異型片劑而言，雙出料的高速壓片機(jī)的生產(chǎn)能力可達(dá)到35萬(wàn)片/h，且片重精度高、操作簡(jiǎn)便、保養(yǎng)自動(dòng)化、全封密、噪音低、對(duì)工藝顆粒的適應(yīng)性強(qiáng)[3]。另外，膠囊充填機(jī)的生產(chǎn)能力也在近年來(lái)得到了大幅度的提高，可達(dá)15-20萬(wàn)粒/h。因此，對(duì)于一個(gè)年產(chǎn)10億片(粒)的固體制劑車(chē)間而言，配備2臺(tái)高速壓片機(jī)或者4臺(tái)膠囊充填機(jī)就可以滿(mǎn)足生產(chǎn)要求。當(dāng)然，考慮到生產(chǎn)的靈活性，可適當(dāng)增加壓片機(jī)或膠囊充填機(jī)的數(shù)量，以應(yīng)對(duì)不同的產(chǎn)品需要。

目前壓片/膠囊充填房間也是產(chǎn)生粉塵較多的房間，其主要原因是加料方式。由于國(guó)內(nèi)壓片/膠囊充填以前普遍采用人工加料的方式，若料粉較輕，粉塵飄揚(yáng)的現(xiàn)象就比較嚴(yán)重。如果是老廠(chǎng)房改造層高受限，建議可以采用增加壓片前室，對(duì)壓差進(jìn)行控制，以避免房間內(nèi)的粉塵對(duì)潔凈走廊造成影響[5]；也可以改進(jìn)上料方式，采用真空上料的方式。需要指出的是，真空上料方式需要解決以下三個(gè)問(wèn)題：一是防止粉粒分層，二是保證料斗中料位落差恒定，三是消除物料的靜電[6]。如果是新建廠(chǎng)房，建議可以考慮提升機(jī)上料的方式，這樣出料口和進(jìn)料口密閉對(duì)接，可以極大地減少粉塵源。提升機(jī)上料的吊頂高度一般不小于4 m。此外，通常的壓片/膠囊充填房間隔壁都配有除塵房間，每臺(tái)壓片機(jī)都配有單機(jī)除塵系統(tǒng)。與制粒工序的機(jī)械室相同，除塵間是粉塵相對(duì)比較多的區(qū)域。將除塵間歸入十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)域，會(huì)給空調(diào)排風(fēng)系統(tǒng)帶來(lái)一定的壓力。建議可以在普通區(qū)域建立獨(dú)立的除塵系統(tǒng)，通過(guò)管道將壓片機(jī)的除塵接口逐一相連，進(jìn)行統(tǒng)一的除塵操作。

3.4 內(nèi)包裝工序

以塑瓶包裝線(xiàn)為例，塑瓶包裝線(xiàn)由全自動(dòng)理瓶機(jī)、電子自動(dòng)數(shù)粒機(jī)、干燥劑投入機(jī)、直線(xiàn)式旋蓋機(jī)、電磁感應(yīng)封口機(jī)、圓瓶貼標(biāo)機(jī)、裝盒機(jī)、熱收縮薄膜包裝機(jī)及包裝工作臺(tái)等組成。通常在旋蓋后經(jīng)皮帶輸送機(jī)送出潔凈區(qū)進(jìn)入外包裝區(qū)域進(jìn)行封口。但是考慮到封口之前可能對(duì)產(chǎn)品造成的影響，可將封口機(jī)設(shè)置在十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)，避免引起不必要的污染。這樣，塑瓶包裝線(xiàn)在潔凈區(qū)內(nèi)的長(zhǎng)度就會(huì)達(dá)到或超過(guò)15 m，加上外包區(qū)域的設(shè)備，布置上為塑瓶包裝線(xiàn)預(yù)留的長(zhǎng)度建議在30 m左右。如果長(zhǎng)度不夠，可采取轉(zhuǎn)彎布置，以縮短整條生產(chǎn)線(xiàn)的長(zhǎng)度。塑瓶包裝線(xiàn)轉(zhuǎn)彎布置示例如圖4。

圖4 塑瓶包裝線(xiàn)轉(zhuǎn)彎布置

4 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，雖然固體制劑車(chē)間的工藝布置有一定的模式可以遵循，但是考慮到不同生產(chǎn)廠(chǎng)房的不同要求與其自身?xiàng)l件限制，在工藝布置上還是有許多可以商榷與探討的地方的。相信在工藝布置設(shè)計(jì)中通過(guò)與建筑、結(jié)構(gòu)、通風(fēng)等各專(zhuān)業(yè)的協(xié)作，可以得到最適合的車(chē)間布置。

[1] 馮勇兵，陳金輝. 固體制劑車(chē)間除塵問(wèn)題的探討[J]. 醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2007， 28 (4): 22.

[2] 楊云. 現(xiàn)代制藥企業(yè)設(shè)計(jì)模式的探討[J]. 醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2009，30 (4): 21.

[3] 中國(guó)石化集團(tuán)上海工程有限公司編.化工工藝設(shè)計(jì)手冊(cè)[M]. (第三版). 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社，2003.

[4] 候婷，南亞森. 固體制劑造粒技術(shù)的研究進(jìn)展[J]. 天津藥學(xué)，2008， 20 (4): 69.

[5] 胡大文. 認(rèn)真解讀國(guó)外GMP咨詢(xún)方案，提升高標(biāo)準(zhǔn)藥廠(chǎng)的設(shè)計(jì)能力[J]. 醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)， 2009， 30 (4): 28.

[6] 裴晉平. 粉體真空輸送在固體制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用[J]. 醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2009， 30 (1): 17.