常 蕓

運動員心臟的熱點問題與研究進展

常 蕓

概述了運動員心臟研究現(xiàn)狀,并針對運動性心律失常和運動性心臟猝死兩大熱點問題的最新進展進行了闡述和分析,其中包括了運動性心律失常發(fā)生過程心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中竇房結(jié)、房室結(jié)和浦氏纖維等三大結(jié)構(gòu)的電生理與分子病理學(xué)改變,運動性猝死的七大相關(guān)心血管疾病(肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、擴張型心肌病、長QT綜合征、短QT綜合征和兒茶酚胺介導(dǎo)的多形性室速)的遺傳學(xué)特征、相關(guān)基因標記以及運動性猝死早期基因診斷技術(shù)。

運動員心臟;運動性心律失常;運動性心臟猝死;基因標記;診斷芯片

1 概述

運動心臟研究可以追溯到19世紀末,1899年,瑞典醫(yī)生Henschen通過叩診發(fā)現(xiàn)越野滑雪運動員心臟肥大,認為大心臟是贏得比賽勝利的保證,并把這種運動員特有的大心臟稱為運動員心臟(athlete’s heart)。此后,諸學(xué)者通過X線影象技術(shù)、超聲心動圖及核磁共振圖象分析證實運動員確有心臟肥大,同時伴有心功能改變,因而,也有人稱之為運動員心臟綜合癥(athletic heart syndrome)。

研究表明,運動員心臟的特征主要表現(xiàn)在形態(tài)與機能兩個方面,其中,運動性心臟肥大是運動員心臟主要形態(tài)改變,可發(fā)生在左、右心室或/和心房,但以左心室肥大為主。其肥大程度在一定范圍內(nèi)與運動強度和運動持續(xù)時間呈正相關(guān),但通常運動員心臟肥大是中等程度肥大,運動員心臟重量一般不超過500 g。運動員心臟系數(shù)為7.5 g/kg體重。不同項目運動員心臟肥大類型各異,一般耐力項目運動員心臟為離心性肥大(Eccentric hypertrophy),以心腔擴大為主,也伴有心壁增厚;力量項目運動員心臟多為向心性肥大(Concentric hypertrophy),以心壁增厚為主。運動員心臟機能改變主要表現(xiàn)為:安靜時,運動員心率減慢,尤其耐力項目運動員心率可在30次/min左右,呈現(xiàn)竇性心動過緩,心臟每搏量增大,心輸出量變化不大;運動時,心力儲備充分動員,心率增快,心輸出量可達42.3 L/min。運動員心臟具有可恢復(fù)性,即一旦停止運動,運動員心臟結(jié)構(gòu)與功能的適應(yīng)性改變減退,有人可復(fù)原到常人水平。

對運動員心臟肥大性質(zhì)的討論一直存有爭議,盡管多數(shù)研究者認為,運動員心臟肥大屬生理性肥大范疇,但運動員的一些臨床表現(xiàn)和心律失?，F(xiàn)象又很難僅用生理性改變來解釋。為了進一步探討運動員心臟的性質(zhì),不少學(xué)者通過實驗病理學(xué)研究模擬不同類型運動心臟的組織細胞學(xué)變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)[1],運動心肌細胞體積增大,心肌纖維直徑增粗。心肌纖維之間毛細血管數(shù)密度增加,毛細血管與心肌纖維的比值增大。心肌細胞內(nèi)肌原纖維體積密度增加,肌節(jié)增長。線粒體體積密度與數(shù)密度增大,線粒體與肌原纖維的比值增大,線粒體到毛細血管的最大氧氣彌散距離縮小。橫小管擴張增大,閏盤連接出現(xiàn)不同程度的改變。心肌線粒體三磷酸腺苷酶(ATPase)和琥珀酸脫氫酶(SDH)活性增高。肌球蛋白類型優(yōu)化,V 1型肌球蛋白增多,肌球蛋白ATPase活性增強。肌漿網(wǎng)攝取和結(jié)合鈣離子的能力增強。心肌細胞膜上脂質(zhì)成份發(fā)生了改變,磷脂酰絲氨酸和不飽和脂肪酸含量增多,對鈣離子的通透性增強,有利于心肌細胞膜結(jié)合與攝取鈣離子。心房肌細胞內(nèi)特殊分泌顆粒增多,其中,心房肽免疫活性增強。心肌收縮時細胞內(nèi)收縮結(jié)構(gòu)鈣可獲得量增高。運動心臟的上述組織細胞學(xué)改變構(gòu)成了運動心臟肥大、氧化代謝增強、能量產(chǎn)生增多及收縮性增強的功能結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),對于機體最大攝氧量的增加、有氧耐力的提高具有重要作用。不同類型運動心臟的功能結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)及其發(fā)生機制各異,但其共同特點是運動心臟的功能與結(jié)構(gòu)的適應(yīng)性改變具有可復(fù)性,是區(qū)別于病理性心臟肥大的又一重要特征。值得注意的是,反復(fù)大強度運動可造成運動心臟某些功能與結(jié)構(gòu)的損傷,其中,右心房、右心室、室間隔及內(nèi)膜下心肌組織是易損部位,構(gòu)成了運動性心律失常的病因所在。

有關(guān)運動心臟的發(fā)生機制更是現(xiàn)代運動心臟研究的熱門話題。近年來,隨著細胞、分子生物學(xué)理論與技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用,運動心臟的研究日趨深入,尤其是心臟內(nèi)分泌功能的發(fā)現(xiàn),對于運動心臟結(jié)構(gòu)與功能的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有了新的認識。認為運動心臟肥大的發(fā)生已不僅僅是由于血液動力學(xué)超負荷所致的細胞體積增大及相應(yīng)亞細胞結(jié)構(gòu)改變的簡單過程,而是在神經(jīng)體液因素調(diào)節(jié)下,尤其在心臟自身的自分泌、旁分泌及胞內(nèi)分泌機制調(diào)控下的一類結(jié)構(gòu)、功能及代謝諸方面的心臟重塑(Cardiac Remodelling)過程。目前研究發(fā)現(xiàn),在運動心臟重塑過程中,心鈉素、腦鈉素、胰島素樣生長因子、內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、內(nèi)皮素、血管緊張素II、甲狀腺素,降鈣素基因相關(guān)肽,兒茶酚胺及其相應(yīng)受體起重要調(diào)節(jié)作用。上述調(diào)節(jié)因素經(jīng)過一系列信息傳遞過程,引起初始應(yīng)答基因(癌基因fos、myc等)和次級應(yīng)答基因(心肌收縮蛋白基因M HC、MLC-2、Actin等)以及各類細胞功能與代謝因子(NRF-1、m tTFA、CaN)在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平的表達,最終產(chǎn)生運動心臟結(jié)構(gòu)與功能的重塑。目前認為,血液動力學(xué)超負荷及心臟神經(jīng)內(nèi)分泌改變是運動員心臟形態(tài)與機能改變的發(fā)生機制,其中,由于耐力與力量訓(xùn)練引起的心臟前后負荷過載及心臟中α1腎上腺素能受體、兒茶酚胺、血管緊張素II、心鈉素、腦鈉素、胰島素樣生長因子、內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、內(nèi)皮素、降鈣素基因相關(guān)肽及胞內(nèi)鈣的改變是運動性心臟肥大發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因素,而心肌細胞內(nèi)游離鈣在運動心臟形態(tài)與機能改變的發(fā)生調(diào)節(jié)過程中起信使作用。

近年,運動心臟的實驗性研究已有了長足的進展,整體水平已從心肌的組織細胞學(xué)研究發(fā)展到分子生物學(xué)研究,對于運動員停訓(xùn)綜合癥、運動員常見心血管疾病、運動員常見心律失常、運動性心臟猝死病理與發(fā)病機制,運動員心血管功能評定方法以及運動心臟損傷的快速檢測與早期診斷方法有了新的認識和體會,尤其在運動性心律失常與運動性猝死的病因、病理以及發(fā)病機制的研究方面取得了可喜的成果。

2 運動性心律失常

運動員心律失常發(fā)生率高于常人已是不爭的事實,專項訓(xùn)練年限長、成績優(yōu)秀的運動員更為常見,一些運動員因此而退賽甚至退役,運動性心律失常已經(jīng)成為影響運動員體能、健康以及正常訓(xùn)練比賽的重要原因之一,制約了一些優(yōu)秀運動員競技水平和比賽成績的提高。

2.1 運動性心律失常的常見類型

國內(nèi)、外研究發(fā)現(xiàn),運動員心電圖常見類型有竇性心動過緩、竇性心律不齊、交界性逸搏、房和室性早搏、房室傳導(dǎo)阻滯,右束支傳導(dǎo)阻滯、陣發(fā)性心動過速、預(yù)激綜合癥、心室復(fù)極異常等。

2.1.1 竇性心動過緩

運動員安靜時竇緩及不齊的發(fā)生率較高,特別從事耐力項目的運動員絕大多數(shù)心率都低于60次/min,優(yōu)秀運動員一般在40次/min,睡眠心率在30～40次/min。筆者的一項調(diào)查顯示[2],我國優(yōu)秀男運動員安靜心率平均值為58.95次/min,女運動員為59.02次/min;男、女運動員最低心率均為37.00次/min。運動員竇緩?fù)ǔＪ切呐K對長期的訓(xùn)練產(chǎn)生的適應(yīng)性生理變化。

2.1.2 房室傳導(dǎo)阻滯

I度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率國外報道為0.8%～8.7%,一般屬功能性,對訓(xùn)練和比賽無影響,少數(shù)為過度疲勞或病理因素如急性心肌炎、電解質(zhì)紊亂所引起。II度以上房室傳導(dǎo)阻滯心電圖檢出率2.4%～23%,高出同齡普通人5倍,多見于中長跑、馬拉松等耐力項目的運動員?？梢蜻^度訓(xùn)練、過度緊張而引起,常在夜間、臥位或閉氣時出現(xiàn),運動、心率加快、過度通氣時消失。

2.1.3 右束支傳導(dǎo)阻滯

運動員不完全右束支傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率較非運動員高,馬拉松和競走項目運動員中可高達51.11%。運動員完全性右束支傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率為0.22%,常無心臟病證據(jù),完全性右束支傳導(dǎo)阻滯和持久存在不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯,不能排除心臟病變的可能,應(yīng)定期檢查,進行隨訪觀察。

2.1.4 早搏

早搏是運動員中最常見的心律失常。運動員靜息心電圖檢出率為3.7%,在24 h心電圖檢出率為53.39%,以室性早搏最常見,房性和交界性早搏其次。一般認為,運動員發(fā)生早搏的原因多為過度疲勞、情緒波動、感染等,少數(shù)為心臟病所致。約為1/3不明確原因,且無不適主訴,可照常參加訓(xùn)練比賽,無須藥物治療。據(jù)但心電圖上出現(xiàn)具有以下特點特征時,有心臟病的可能,應(yīng)進行鑒別,如多源性室性早搏;室、房或交界性早搏同時存在,頻發(fā)或是呈聯(lián)律的早搏,并行心律性室性早搏;室性早搏發(fā)生較早與T波頂端重疊,QRS波群畸形錯折顯著,其時間≥0.16 s;早搏后第一個或最初幾個竇性心動的T波有改變,運動后早搏增加,伴有其他心電圖異常如房室傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、缺血性T波改變等應(yīng)全面檢查,尋找原因。感染引起者,要暫停訓(xùn)練和比賽,給予藥物治療。過度疲勞者,應(yīng)調(diào)整訓(xùn)練計劃,輔以藥物治療。如為心臟病,應(yīng)按心臟病治療原則處理。原因不明者,應(yīng)加強醫(yī)學(xué)監(jiān)督。

2.1.5 陣發(fā)性心動過速

運動員發(fā)生的陣發(fā)性心動過速,以功能性為多見,常因過度疲勞、情緒激動或用力過猛而誘發(fā),但不排除少數(shù)器質(zhì)性心臟病所致。運動員室上速、房顫、房撲、室速較少見。最近,筆者對部分現(xiàn)役和退役運動員的調(diào)查發(fā)現(xiàn),一些退役運動員留下了永久性的心律失常,尤其以心房纖顫、病竇綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率為高。

2.1.6 心室復(fù)極異常

心室復(fù)極異常與運動員心肌肥厚有關(guān),示QRS波電壓增高,可逆性ST段抬高和T波倒置、高大,ST-T改變有以下特點:1)偶然發(fā)現(xiàn),無心臟病癥狀和體征,運動能力良好;2)ST-T改變的易變性大,可自然消失;3)運動試驗常使ST-T改變消失或改善;4)心室肌收縮時限和心臟功能均正常;5)多年隨訪未見心血管系統(tǒng)病理表現(xiàn)。ST段下移較少見,一旦出現(xiàn)水平型ST段下移為病理現(xiàn)象。運動訓(xùn)練和比賽時,由于心臟負荷增加,心臟結(jié)構(gòu)、植物神經(jīng)功能和內(nèi)分泌激素水平發(fā)生的適應(yīng)性或一過性的心臟結(jié)構(gòu)與功能變化,這些必將影響心肌的電活動和心臟節(jié)律,即而影響運動員心臟射血功能與代謝功能。

2.1.7 預(yù)激綜合癥

預(yù)激綜合癥是一種既有沖動起源紊亂又有沖動傳導(dǎo)異常的混合性失常,發(fā)生率約為0.6%,可長期存在,也可間歇出現(xiàn)。發(fā)生預(yù)激綜合癥的運動員,如無心動過速發(fā)作,又無器質(zhì)性心臟病證據(jù),可照常參加訓(xùn)練和比賽,但對其功能狀態(tài)應(yīng)密切觀察。值得注意的是,預(yù)激綜合癥有出現(xiàn)陣發(fā)性心動過速、心房顫動或心房撲動的潛在危險。因此,盡量避免游泳、賽車、劃船、跳傘等運動項目[6]。

2.2 運動性心律失常發(fā)生的可能機制

我們知道,心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)主導(dǎo)心臟搏動的產(chǎn)生和協(xié)調(diào)傳導(dǎo)。傳導(dǎo)系統(tǒng)的三個主要結(jié)構(gòu),竇房結(jié)、房室結(jié)和希氏-浦肯野系統(tǒng),與心肌相比具有自發(fā)產(chǎn)生搏動的特性,其中,竇房結(jié)表現(xiàn)出最快速、穩(wěn)健的起搏活動,房室結(jié)稍慢,而希氏-浦肯野系統(tǒng)的起搏活動速度最慢、強度最弱。這一電活動的差異與心肌、骨骼肌等工作肌細胞膜電位產(chǎn)生的離子不同有關(guān),也是心律失常發(fā)生的可能機制。

2.2.1 竇房結(jié)和房室結(jié)電生理改變

最近研究發(fā)現(xiàn),心房和心室肌靜息電位主要由Kir2通道攜帶K+產(chǎn)生IK,1。竇房結(jié)和房室結(jié)IK,1缺乏,就無法形成穩(wěn)定的靜息電位。與心房肌相比,竇房結(jié)和房室結(jié)中Kir2.1 mRNA表達少[18]。竇房結(jié)和房室結(jié)組織中IK,1和Kir2.1的缺乏可允許舒張期其他離子流使膜去極化,從而易化起搏活動的產(chǎn)生。竇房結(jié)和房室結(jié)組織中,其他Kir通道亞單位(Kir3.1、Kir3.4、Kir6.2和SUR2)的表達也少于工作心肌[19]。舒張期膜的緩慢去極化一旦達到閾電位便觸發(fā)自發(fā)的動作電位并最終產(chǎn)生起搏活動。一些離子活動參與起搏電位的產(chǎn)生,其中最重要的是由HCN(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)攜帶的If(funny current)。竇房結(jié)中HCN4 mRNA及蛋白的表達量均高于心房肌組織[10,19],房室結(jié)中,HCN 4 mRNA和蛋白也有較高表達[18,19]。此外,竇房結(jié)中HCN 1 mRNA的表達也高于心肌[11]。因此,竇房結(jié)和房室結(jié)具有起搏活動的兩個主要原因是Kir2.1的低表達和HCN的高表達,而上述離子通道分子結(jié)構(gòu)的改變也可以誘導(dǎo)竇房結(jié)和房室結(jié)組織電生理活動的異常,繼發(fā)心律失常。

早年把運動員心動過緩歸因于自主神經(jīng)系統(tǒng)的改變,然而,一些研究發(fā)現(xiàn),運動員心動過緩與自主神經(jīng)活動無關(guān),而是固有心率的減慢,在交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)被阻斷后,比較耐力運動員和非運動員竇房結(jié)電生理學(xué)改變時發(fā)現(xiàn),耐力運動員的最大SNRT/SCL(sinus node recovery time,SNRT;sinus cycle length,SCL)明顯長于常人,認為竇性心動過緩并不是由副交感神經(jīng)活性增強和交感神經(jīng)活性減弱造成的,而是與竇房結(jié)內(nèi)適應(yīng)有關(guān)。有研究認為,固有心率下降及竇房結(jié)功能下降是由于心臟纖維化所致,如竇房結(jié)細胞的減少和細胞外基質(zhì)的增生[38]。有研究推測,心動過緩可能與竇房結(jié)離子通道的改變有關(guān)。A llah等研究發(fā)現(xiàn),心動過緩可能是由于HCN4,Nav1.5,Cav1.3和Na+-Ca2+交換體NCX1的減少造成的。Yeh等研究發(fā)現(xiàn)[47],房性快速性心律失常竇房結(jié)恢復(fù)時間延長約70%, HCN通道的HCN 2和HCN 4亞單位減少超過50%,β亞單位minK減少42%,而HCN介導(dǎo)電流If和IKs分別下降48%和34%。研究提示,HCN4減少或是K+通道表達上調(diào)是引起竇房結(jié)功能障礙的主要原因。此外,心肌缺血也可導(dǎo)致竇房結(jié)功能障礙,且缺血導(dǎo)致的心臟自律性減慢不是由單一離子機制引發(fā)的,其離子通道活動變化也在某種程度上取決于心肌代謝狀況。目前認為,竇房結(jié)功能抑制促進房性心律失常的形成,而運動訓(xùn)練引發(fā)的心動過緩及其余竇房結(jié)功能的關(guān)系以及運動狀態(tài)下竇房結(jié)離子通道電生理學(xué)及分子結(jié)構(gòu)的改變尚無研究報道,有待深入研究。

Stein等(2002)曾發(fā)現(xiàn),耐力運動員的房室結(jié)Wenckebach周期及有效不應(yīng)期均明顯長于非運動員,認為房室結(jié)結(jié)構(gòu)功能改變是引發(fā)運動性心律失常的病理學(xué)基礎(chǔ)之一。實驗研究表明,房室結(jié)具有較慢的動作電位傳導(dǎo)速度,這一特性使心房和心室收縮間產(chǎn)生延遲,在心電圖中可以見到P-R間期延長[38]。而影響心臟動作電位傳導(dǎo)速度的兩個重要因素是相鄰心肌細胞間的耦聯(lián)電導(dǎo)和動作電位的上升速度。耦聯(lián)電導(dǎo)和動作電位上升速度越快,傳導(dǎo)速度越快。通常,心肌細胞間的電耦聯(lián)是由縫隙連接蛋白組成的縫隙連接(本質(zhì)上是非特異性離子通道),在心臟主要為CX43。CX43的mRAN和蛋白在心肌有豐富的表達,但在房室結(jié),特別是結(jié)延伸部分CX43表達很低[11],這會導(dǎo)致肌細胞和房室結(jié)間較差的電耦聯(lián)。在結(jié)組織間,也有縫隙連接,但連接稀少,主要由CX45組成。一般CX45形成小電導(dǎo)縫隙連接通道(單通道電導(dǎo)率20～40 pS),CX43形成大電導(dǎo)通道(單通道電導(dǎo)率60～100 pS[9]。CX43的缺少是房室結(jié)動作電位傳導(dǎo)速度低的原因之一。在心房和心室肌中,動作電位上升期(0期)的上升速度較快,但在竇房結(jié)和房室結(jié)中較慢,約為10 V/s。心肌細胞中,動作電位上升期較快的原因是由于Na+(INa)通道大而快。結(jié)組織動作電位上升速度慢是因為缺少或沒有INa,動作電位上升期主要由Ca2+電流產(chǎn)生,與INa相比,Ca2+電流小而慢。Nav1.5形成心肌Na+通道INa,Nav1.5 mRAN和蛋白在工作心肌均有豐富的表達,但在結(jié)組織中無表達[11]。因此,房室結(jié)動作電位傳導(dǎo)速度慢與CX43和Nav1.5的低表達有關(guān)。Pappas等(2006)報道[32],靜息狀態(tài)下的1∶1房室傳導(dǎo)在運動中發(fā)展為2∶1房室傳導(dǎo)。

2.2.2 浦肯野纖維電生理改變

浦肯野纖維位于心室壁心內(nèi)膜下,將左、右束支的電沖動快速適時地傳導(dǎo)至心室肌,同時也是心臟各種心律失常的高發(fā)部位。由于浦肯野細胞的糖元含量高于普通心肌細胞,有研究認為,浦肯野細胞比一般心肌細胞更能耐受組織缺氧,但這與筆者觀察到的內(nèi)膜下心肌組織更易受損的結(jié)果有所些不同。與普通心肌細胞相比,浦肯野纖維的電沖動傳導(dǎo)速率較高(2～3 m/s),部分原因是由于細胞間不同的縫隙連接。浦肯野纖維中支持高電導(dǎo)性通道的縫隙連接蛋白CX40的含量大約為心肌細胞中的3倍。作為傳導(dǎo)細胞,浦肯野細胞具有潛在自律性,通常狀態(tài)下被竇房結(jié)快速起搏活動抑制。一方面,負責(zé)動作電位1期快速復(fù)極化的瞬時外向鉀電流(Ito)在浦肯野纖維中占主要地位;另一方面,浦肯野纖維中的內(nèi)向整流鉀離子電流(IK1)和L型Ca2+通道密度低于心肌細胞,細胞中的Ca2+密度與其收縮性和傳導(dǎo)作用相關(guān),可能是造成浦肯野-心室連接部分單向傳導(dǎo)阻滯的原因。

浦肯野纖維與快速性心律失常的產(chǎn)生有關(guān)。Bogun等[7]研究發(fā)現(xiàn),浦肯野系統(tǒng)可能是心肌缺血后單一形室性心動過速中折返循環(huán)形成的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。而Szumow ski等指出[40],多形性室性心動過速中,浦肯野信號早于第一個早搏,對浦肯野信號位點采用消融術(shù)后可消除早搏,并在術(shù)后的一年多無心律失常出現(xiàn)。有研究報道,浦肯野纖維在一些心臟結(jié)構(gòu)正常的病人中也可引發(fā)室顫、Brugada綜合癥、長QT間期綜合癥[21]和缺血性心肌病。Sinha等(2008)研究指出[37],浦肯野纖維可在非缺血心肌病中引發(fā)室顫,對非缺血性心肌病人進行電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),非缺血性心肌病人植入心律轉(zhuǎn)復(fù)器對心室顫動無治療作用。病理研究發(fā)現(xiàn),浦肯野纖維離子通道的改變可能是心律失常產(chǎn)生的基礎(chǔ)。心肌梗塞后存活的浦肯野纖維中,Ito和ICaT明顯減少,浦肯野細胞的鈣釋放異常也可導(dǎo)致心律失常[8]。目前,大強度運動導(dǎo)致機體內(nèi)環(huán)境的變化,如心肌缺血、血鉀過高、組織缺氧和酸中毒也會損害浦肯野-心室連接部分的電耦聯(lián),有可能引起傳導(dǎo)阻滯和快速性心律失常的發(fā)生,具體的病理與發(fā)病機制還有待深入研究。

3 運動性心臟猝死

運動猝死定義為“有或無癥狀的運動員或進行體育鍛煉的人在運動中或運動后24 h內(nèi)的意外死亡”。運動猝死作為運動醫(yī)學(xué)中最為嚴重的問題,一直備受各國學(xué)者關(guān)注。研究表明,多數(shù)運動性猝死都由心血管異常所致,其病理變化主要涉及心肌組織血液動力學(xué)和電生理學(xué)方面的改變,致使心肌耗氧量增加,冠狀血管供血不足。如果運動員存在潛在的心血管異常,那么,上述改變則會誘發(fā)缺血性心臟病和各類嚴重的心律失常,有可能導(dǎo)致運動場上猝死事件的發(fā)生[4,5,39,45]。近年來,國內(nèi)外學(xué)者針對運動性猝死病因和病理變化展開一系列研究[14,15,20,28,27,35]。目前發(fā)現(xiàn),導(dǎo)致運動性猝死的主要心血管問題包括由冠狀動脈疾病以及冠狀動脈畸形導(dǎo)致的缺血性心臟病和心肌梗塞,先天性血管結(jié)構(gòu)發(fā)育異常所致的血管破裂,心臟電生理異常所致的心律失常,如長QT綜合癥、室性心律失常、預(yù)激綜合癥、病竇綜合癥,以及病毒性心肌炎和藥物濫用導(dǎo)致的其他疾病等。導(dǎo)致運動猝死的心源性疾病因年齡不同而不同。大多數(shù)年輕運動員(小于35歲)猝死的主要原因是先天性心血管畸形,其中,36%猝死的年輕運動員患有肥厚性心肌病。對于年老運動員(大于35歲)而言,如果存在潛在的心臟疾患,在參加大強度運動和比賽時有可能發(fā)生猝死。年老運動員心源性猝死的通常原因是冠心病,偶爾為肥厚性心肌病和瓣膜性心臟病。

3.1 運動性心臟意外相關(guān)遺傳性疾病

3.1.1 肥厚型心肌病(HCM)

肥厚型心肌病是常染色體顯性遺傳性疾病,以左心室(或)右心室肥厚為特征,常為不對稱肥厚并累及室間隔,左心室血液充盈受阻、舒張期順應(yīng)性下降為基本病變。根據(jù)左心室流出道有無梗阻又可分為梗阻性肥厚型和非梗阻性肥厚型心肌病。發(fā)病年齡為20～50歲,男、女發(fā)病比例2∶1,有明顯家族史(約占60%),我國患病率為8/ 10 000,最后由于心力衰竭進行性加重而死亡或因心律心常而猝死,是運動性猝死的主要病因。在年輕無癥狀個體中,由肥厚型心肌病導(dǎo)致的猝死通常發(fā)生在中等或高強度的運動或比賽中。其可能的機制是因為大強度的訓(xùn)練和比賽時,機體所發(fā)生的一系列內(nèi)環(huán)境變化(如血流量、水分和電解質(zhì)的改變)增加了猝死的危險性或構(gòu)成猝死的誘因。此外,反復(fù)大強度運動形成的心肌纖維化和心肌細胞排列紊亂所致的電生理異常以及致命性的室性心動過速的發(fā)作也是原因之一。

研究發(fā)現(xiàn),合并有以下因素時,HMC導(dǎo)致猝死的危險性增加:1)曾發(fā)生過心臟停搏或者持久室性心動過速;2)有HCM相關(guān)性疾病死亡的家族史或高危險基因型個體; 3)HOLTER記錄有多次或發(fā)作過室性心動過速;4)有勞力性暈厥史,尤其是在與疲勞有關(guān)的年輕人中;5)嚴重的左心室肥大(最大壁厚≥30mm);6)運動后低血壓反應(yīng)。

本病的預(yù)后因人而異,可從無癥狀到心力衰竭、猝死。心房顫動可促進心力衰竭的發(fā)生。少數(shù)患者可并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎或栓塞等。一般成人病例10年存活率為80%,小兒病例為50%。成人死亡多為猝死,而小兒則多為心力衰竭,其次為猝死。猝死在有陽性家族史的青少年中尤其多發(fā)。猝死原因多為室性心律失常,特別是室顫。

3.1.2 致心律失常性右室心肌病(ARVD)

致心律失常性右室心肌病(ARVD)為常染色體顯性遺傳性疾病,發(fā)病率為2‰～4‰,主要病理改變?yōu)樾募〗M織脂肪化和纖維化,病變主要發(fā)生于右心室,嚴重者可累及左心室。ARVC以致命性室性心律失常為主要表現(xiàn),是運動員猝死的主要原因之一。診斷依據(jù)為右心室結(jié)構(gòu)與功能改變,心肌細胞除極與復(fù)極異常、呈左束支傳導(dǎo)阻滯圖形,心內(nèi)膜活檢顯示心肌被脂肪組織取代。致心律失常性右室心肌病50%～70%有家族史,大多數(shù)死亡年齡小于40歲,甚至發(fā)生于兒童期。主要臨床表現(xiàn)為心悸、頭暈、暈厥、氣急胸悶等。

根據(jù)病情的進展可分為四個階段:1)隱匿期:右心室僅有輕度的結(jié)構(gòu)改變,伴有或不伴有輕度的室性心律失常,猝死往往是其第一臨床表現(xiàn),常發(fā)生在劇烈運動或比賽時;2)心電生理異常期:常表現(xiàn)為右心室性心律失常,有明顯的右心室結(jié)構(gòu)及功能異常,易發(fā)生運動猝死;3)右心室衰竭期:由于病程進展和病變范圍擴大,引起右心室彌漫性運動減弱和心功能不全;4)終末期或雙心室衰竭期:隨著病情的不斷擴展,左心室逐漸受累擴大,以至發(fā)生心衰、心房纖顫及栓塞事件發(fā)生。盡管心力衰竭是疾病晚期的重要并發(fā)癥,但臨床主要表現(xiàn)為室性心律失常和心臟性猝死。

3.1.3 馬凡氏綜合癥

馬凡氏綜合癥(Marfan’s syndrome)是一種先天性全身性結(jié)締組織疾病,男女均可發(fā)生,是一種常染色體顯性遺傳病。父母一方有病,子女患病風(fēng)險為50%。馬凡氏綜合癥患病率為7～17/100 000。馬凡氏綜合癥患者主要表現(xiàn)為體型瘦長,如長頸、長臂、長腿,尤以手指、腳趾更為明顯。下半身長于上半身;頭顱前后徑長,呈狹長臉;胸廓畸形,胸骨內(nèi)陷呈雞胸;關(guān)節(jié)囊和韌帶松弛、軟弱,關(guān)節(jié)活動范圍較正常人大,甚至有的病人可做反向延伸動作。大約40%～60%的病人伴有先天性心血管畸形,以主動脈病變?yōu)樽疃嘁?尤其是升主動脈及無名動脈,少數(shù)可波及降主動脈。病理檢查發(fā)現(xiàn),動脈中層呈囊性壞死,升主動脈呈瘤狀膨出,導(dǎo)致主動脈瓣擴張及主動脈瓣關(guān)閉不全。一旦病人的心血管系統(tǒng)發(fā)生上述改變,或形成主動脈夾層動脈瘤,病情則迅速惡化,甚至危及生命。某些患有馬凡氏綜合癥的運動員可能成功的參加了很多劇烈的運動訓(xùn)練和比賽并未出現(xiàn)猝死情況,有的猝死前僅出現(xiàn)主動脈擴張。目前認為,主動脈擴張是主動脈出現(xiàn)嚴重破裂的重要先兆和標記。因此,主動脈擴張是患有馬凡氏綜合癥的運動員是否有資格參加劇烈運動和比賽的重要決定因素。

3.1.4 擴張型心肌病(DCM)

擴張型心肌病是原發(fā)性心肌病中最常見的類型,以左心室或兩側(cè)心室擴張和收縮功能障礙為特征的臨床綜合征,屬常染色體顯性遺傳、伴X連鎖遺傳(2%～5%),發(fā)病率為7/100 000,20%～48%為家族,30～50歲最多見,男多于女,發(fā)病緩慢,可以無癥狀的心臟擴大多年,檢測發(fā)現(xiàn)有左室短軸縮短率<25%和左室射血分數(shù)<45%,各種類型的心律失常,10%患者血壓增高,5年和10年死亡率約為35%和70%,其中三成為SCD所致,患者常合并有癥狀或無癥狀的室性心律失常。暈厥和猝死是擴張型心肌病較為罕見的首發(fā)癥狀。左室功能不全是擴張型心肌病患者死亡的最強預(yù)測因子,心室壁中層纖維化程度是擴張型心肌病獨立預(yù)測因子。暈厥是擴張型心肌病患者猝死危險性的強預(yù)測因子。

3.1.5 長QT綜合征(LQTS)

LQTS綜合征是組有遺傳傾向、以心室復(fù)極延長(QT間期延長)特征易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速(TdP)、室顫和心源性猝死的綜合征,發(fā)病率為2/10 000,非治療情況下,發(fā)生第一次暈厥后第一年死亡率21%,10年內(nèi)50%～80%。按病因可分為獲得性和遺傳性兩種類型。獲得性LQTS通常與心肌局部缺血,心動過緩,電解質(zhì)紊亂和藥物有關(guān)。遺傳性LQTS患病率美國約為1/7 000,澳大利亞為1/5 000,我國的患病率目前尚不十分清楚。遺傳性LQTS有兩種形式:Romano-Ward(RWS)綜合征和Jervell and Lange-Nielsen(JLN)綜合征。RWS綜合征患者只有ECG上QT間期延長。臨床表現(xiàn)為暈厥、猝死、癲癇。RWS綜合征最常見,多數(shù)RWS呈常染色體顯性遺傳,后代患病的幾率為50%。JLN綜合征相對少見,為常染色體隱性遺傳。其臨床表現(xiàn)除了RWS綜合征的癥狀外,還有神經(jīng)性耳聾。JLN綜合征患者QT間期比RWS綜合征患者長,發(fā)生暈厥和猝死事件的概率也高。從ECG特點看, LQT1患者具有平滑、基底部較寬的T波;LQT2患者ECG上常見低振幅和有切跡的T波;而LQT3患者ECG更突出地以延遲出現(xiàn)的高尖T波為特征。然而,在各型LQTS患者中,這些ECG形態(tài)的差異有一定程度的交叉重疊,并且在一些家系中可以觀察到T波形態(tài)的極度異質(zhì)性。

3.1.6 短QT綜合征(SQTS)

SQTS則是近年來才引起人們關(guān)注的一種新的臨床癥候群。呈家族聚集性,同一家系男女均可患病,發(fā)病年齡從嬰幼兒到老年均有報道,偶見散發(fā)病例,提示為常染色體顯性遺傳疾病。常無心臟器質(zhì)性病變,各項血生化檢查正常,主要臨床表現(xiàn)為發(fā)作性心悸、頭暈、暈厥和猝死,除Q-T間期縮短外,心電圖多為快速心律失常,如頻發(fā)房性期前收縮、室性期前收縮、房性心動過速、心房撲動、心房顫動和室性心動過速、心室顫動等,也有緩慢心律失常的文獻報道。一般以一種心律失常為主,常有多種心律失常并存。Garta F等2003年報告了2個家系的6個成員具有暈厥、心悸、心臟驟停伴心源性猝死家族史。尸檢未發(fā)現(xiàn)任何心臟結(jié)構(gòu)病變。所有患者心電圖上均顯示恒定不變的短QT間期。對來自2個家系的6個患者廣泛的有創(chuàng)和無創(chuàng)檢查,包括系列靜息ECG、彩色多譜樂超聲心動圖、心臟MRI、運動試驗、Holter動態(tài)心電圖、信號平均心電圖等,其中4個患者進行了電生理學(xué)評估,包括程序心室刺激。所有患者均無器質(zhì)性心臟病,ECG均表現(xiàn)為QT間期≤280 ms(QTc≤300 ms)。在電生理研究中發(fā)現(xiàn),所有4人心房、心室有效不應(yīng)期(ERP)都縮短,其中3人的心室顫動易損性增加。

3.1.7 兒茶酚胺介導(dǎo)的多形性室速(CPVT)

CPVT是一種惡性室性心律失常,無器質(zhì)性心臟病,但有導(dǎo)致多形性室速/心室顫動發(fā)生的危險因素存在,運動可誘發(fā)該病。ECG上應(yīng)與Brugada綜合征、短聯(lián)律間期的尖端扭轉(zhuǎn)型室速相區(qū)別。一項來自118個家庭的30個CPVT先癥者的報道發(fā)現(xiàn),有14個CPVT先癥者表現(xiàn)為雙向室速、12個CPVT先癥者表現(xiàn)為多形性室速、4個CPVT先癥者為特發(fā)性心室顫動;其中14個先癥者和9個家系成員有ryanodine受體(RyR2)基因的突變。在RyR2突變的患者中,男性暈厥是高危因素(RR=4.2)。另一項來自日本對29個CPVT患者跟蹤隨訪6.8±4.9年的研究顯示,CPVT首發(fā)癥狀為暈厥(79%)和心臟驟停(7%),有家族史的占14%。ECG顯示竇性心動過緩,QTc正常。CPVT發(fā)作期間的心率平均為192±30 bpm,。大多數(shù)室速是非持續(xù)性的(72%),持續(xù)性室速占21%,心室顫動占7%。CPVT的形態(tài)有多形性(62%)、多形和雙向性(21%)、雙向性(10%)或多形伴心室顫動(7%)。運動誘發(fā)CPVT的成功率100%,兒茶酚胺誘發(fā)率75%,程序刺激不能誘發(fā)CPVT。50%CPVT起源于右室流出道。6.8 ±4.9年猝死24%,其中,7%有腦缺氧損傷。8%的家系可見到常染色體顯性遺傳。b-阻斷劑完全控制的病例只占31%,鈣拮抗劑可抑制部分常染色體顯性遺傳的CPV T病例,鈉通道阻斷劑單獨或與b-阻斷劑合用使用可引起猝死,猝死的患者中早搏QRS波寬比無猝死發(fā)生的CPVT患者要寬(112.9±16∶97.7±17.7 ms,P=0.047)。

3.2 運動性心臟猝死相關(guān)疾病的遺傳學(xué)標記

3.2.1 肥厚型心肌病(HCM)

近年,肥厚型心肌病的病因?qū)W研究取得了突破性的進展。研究發(fā)現(xiàn),60%～70%肥厚型心肌病是由于基因突變引起,其中,β-肌球蛋白重鏈(M YH 7)基因突變致病的占35%～50%,M YBPC3基因突變者約占20%～30%,肌鈣蛋白T(TNNT)缺陷(錯義突變、小片段缺失、信號剪接部位突變)導(dǎo)致的HCM約占15%,肌鈣蛋白I(TNN I3)基因突變致病的占5%,其余基因突變致病只占很少一部分[16,22,29,43]。宋雷等人報道[3],M YH 7、TNNT2、TNNI三種基因突變所占比例分別為40%(24/60)、2%(1/60)和5% (3/60),說明中國人M YH 7、TNN I基因突變與國外比例一致,M YH7基因突變也是中國肥厚型心肌主要類型,但TNNT基因突變所占比例較低,與國外報道有明顯差異。

研究發(fā)現(xiàn),同一突變位點的基因表達和外顯率不盡相同,可能與致病位點突變、調(diào)節(jié)基因、高血壓和生活方式有關(guān)。目前,已有一些研究發(fā)現(xiàn)某些結(jié)構(gòu)蛋白突變位點或缺失與肥厚型心肌病的不良預(yù)后有關(guān)。M YH 7突變的疾病幾乎完全外顯且猝死率高,只有少數(shù)突變者疾病不外顯且預(yù)后較好,TNNT2基因突變的病例有很高的猝死發(fā)生率,預(yù)后不良,屬高危人群,而M YBPC3、TPM 1及ACTC基因突變的家系成員猝死發(fā)生率均較低,預(yù)后良好。研究已發(fā)現(xiàn)M YH7基因惡性突變?nèi)?A rg403Gln、A rg719Trp等的家系成員室間隔均重度肥厚并梗阻,45歲以前50%發(fā)生猝死,家族成員預(yù)期壽命僅38歲。有研究人員調(diào)查了我國86例HCM患者,發(fā)現(xiàn)4例M YH7基因Ala26Val突變,歐美人群未發(fā)現(xiàn),該突變位點。宋雷等人發(fā)現(xiàn),中國人肥厚型心肌病家系中M YH 7基因A rg663Cys突變外顯率100%,其心功能不全及心律失常較嚴重。迄今,TNNT2的2種突變(Ile79Asn、A rg92Gln)猝死率高。病理改變?yōu)橹卸茸笫曳屎窦袄w維化,嚴重的心肌細胞排列紊亂,但并非所有的TNNT2突變均預(yù)后較差,如Phe110 Ile突變預(yù)后較好。Doolan等[16]對澳大利亞120個HCM家族進行篩查發(fā)現(xiàn),TNN I基因中的A rg145Gln、Lys206Gln、Asp196Asn、Pro82Ser、Asp190Gly 5種突變臨床表現(xiàn)惡性度較強。α-原肌球蛋白基因(TPM 1)的Asp175Asn突變的患者表現(xiàn)有致命性的心律失常。

綜上所述,肥厚型心肌病中M YH 7基因突變致病比例最高,其次是M YBPC基因,再次是TNNT2基因和TNNI基因,其余基因突變所占比例極小。在我國肥厚型心肌病中TNNT基因突變率較國外低。在HCM致病基因中, M YH7、TNNT2基因突變有很高的猝死發(fā)生率,而M YBPC3、TPM 1及ACTC基因突變猝死風(fēng)險較低。國外M YH7基因中A rg403Gln、A rg453Cys、A rg719Trp、A rg723Gly突變惡性程度高,猝死發(fā)生風(fēng)險大;國內(nèi)A rg403Gln少見,而Ala26Val、A rg663Cys突變外顯率高,心律失常與猝死風(fēng)險大。TNNT2基因中,Ile79Asn、A rg92Gln突變惡性程度高,猝死發(fā)生風(fēng)險大,我國TNNT基因中A rgl30Cyc突變惡性程度高。TNNI基因中, A rg145Gln、Lys206Gln、Asp196Asn、Pro82Ser、Asp190Gly臨床表現(xiàn)相對惡性。此外,TPM 1的Asp175Asn。

目前,人類孟德爾遺傳病數(shù)據(jù)庫(OM IM)收集的比較明確的HCM相關(guān)致病基因已達20個,相關(guān)基因突變位點93個。

3.2.2 致心律失常性右室發(fā)育不良心肌病(ARVD)

致心律失常性右室發(fā)育不良心肌病為常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳性疾病,其中,常染色體顯性遺傳較常見,30%～50%的ARVD有家族史(Corrado D, 2000)?；蚍治鲲@示,變異主要位于第1、2、3和14對染色體,分別命名為ARVC1(14q23-q24)、ARVC2(1q42-q43)、ARVC3(14q12-q22)、ARVC4(2q32)。有6個基因位點與ARVD/C有關(guān),其中3種基因已界定,為RyR2、JUP和DSM基因突變。RyR2為編碼心臟ryanolin受體的基因,與鈣離子釋放及心律失常的發(fā)生有關(guān)。盤狀球蛋白(plakoglobin)和橋粒斑蛋白(desmoplakin)突變亦與ARVD/ C相關(guān)[17,31,23,24,26,42,44,46]。目前,OM IM數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)收錄了13種ARVD亞型,其中已經(jīng)明確與9種基因有關(guān)。

ARVC的基因突變首先在ARVC的一種特殊類型(ARVC2)患者中發(fā)現(xiàn),研究者發(fā)現(xiàn)此類患者心臟RyR2基因突變致使離子通道特別是鈣通道的調(diào)節(jié)異常,導(dǎo)致交感興奮時肌漿網(wǎng)鈣離子滲出,從而誘發(fā)與運動相關(guān)的單形性室性心動過速。Rampazzo等在意大利的典型ARVC顯形遺傳患病家系中發(fā)現(xiàn)DSP基因變異,提示,橋粒血小板溶素蛋白異常導(dǎo)致ARVC。Gerull等研究發(fā)現(xiàn)家族性ARVC患者plakophilin-2(PKP2)的基因突變,提示,橋粒蛋白異?？赡苁茿RVC的原因。Peter vanTintelen研究發(fā)現(xiàn),德國家族性ARVC患者幾乎都有PKP2變異,證明PKP2基因突變在家族性ARVC的發(fā)生中具有普遍意義。研究表明, ARVC所有的突變基因均與橋粒蛋白有關(guān),ARVC很可能就是一種橋粒疾病,PKP2是ARVC的主要致病基因。Frank Marcus在2001—2008年間,對來自美國和加拿大17個研究中心142例先證者和177個家庭進行注冊,研究分析了108例先證者,其中33%被發(fā)現(xiàn)為橋粒突變基因的攜帶者(PKP2 22%,DSC2 3%,DSG2 1%,JUP 4%)。其中,PKP2是最常見的基因突變,27%的基因攜帶者存在兩個甚至多個基因突變。Kannankeril等建議將PKP2基因突變作為重要的診斷標準。2009年,Xiaoliang Qiu等人報道,在18名中國漢人ARVD患者中有35%患者攜帶有PKP2基因突變,發(fā)現(xiàn)了5個新的突變R158K、Q211X、L 419S、A 793D和N 852fsX930。N 852fsX930是突變熱點,攜帶者具有較重的ARVD/C表型,且發(fā)病較早,有家族猝死病史。2009年,WU Shu-li等人報道,在34名中國南方漢人ARVD患者中發(fā)現(xiàn)有18%患者攜帶有PKP2基因突變,其中男性C.1 45 l 48 del GACA缺失突變攜帶者具有較高的ARVD/C發(fā)病風(fēng)險。

Kalliopi Pilichou等人(2006)研究發(fā)現(xiàn)[24],80例臨床明確診斷的ARVC患者,就診年齡為11～63歲,篩查結(jié)果表明,80例中DSP突變26例(16%)、PKP2突變11例( 14%)、TGFβ3基因突變2例(2.5%),其余54例患者通過高效液相色譜法及直接測序法篩查出DSG2基因突變8例(男5例、女3例),其中5例錯義突變Y87C(260A→G)、G100R(298G→C)、N 266S(797A→G)、K294E( 877A→G)及E331K(991G→A),2例插入突變( 125321257ATGA),1例反義突變(1672C→T),1例為剪切位點突變(188122A→G),5例右室心內(nèi)膜心肌活檢顯示廣泛的心肌缺失、心肌組織纖維化合脂肪化,3例患者心肌電鏡觀察顯示閏盤蒼白、橋粒數(shù)目減少、細胞間間隙增寬。研究結(jié)果顯示,42.5%的ARVC患者存在橋粒蛋白編碼基因突變,其中DSG2基因突變此前尚無報道。以上結(jié)果表明,ARVC的發(fā)病可能與橋粒復(fù)合體的改變有關(guān)。

3.2.3 馬凡氏綜合癥(Marfan’s syndrome)

最近研究發(fā)現(xiàn),馬凡氏綜合癥由編碼原纖維蛋白-1 (原纖蛋白-1,FIBRILL IN-1)的基因FBN 1的突變引起,這個基因調(diào)控著主要保持結(jié)締組織彈性的膠原蛋白的質(zhì)和量。原纖蛋白基因突變使生產(chǎn)的膠原蛋白異常。這種異常主要影響患者骨骼、心血管系統(tǒng)、眼等?；颊叩谋硇蛷?fù)雜,變異性大,即使同一家族中的不同患者,其表型差異也很大,可能與FBNl的基因突變差異較大有關(guān)。

3.2.4 長Q T綜合征(LQ-TS)

目前,已發(fā)現(xiàn)7個基因與LQTS有關(guān),它們分別是KCNQ 1(LQT1)、KCNH 2(LQT2)、SCN 5A(LQT3)、Ankyrin-B(LQT4)、KCNE1(LQT5)、KCNE2(LQT6)、KCNJ2 (LQT7)。LQ-TS是由于編碼心臟離子通道的基因突變導(dǎo)致相應(yīng)的離子通道功能異常而引起的一組綜合征。遺傳性LQ-TS又有兩種形式:Romano-Ward(RWS)綜合征和Jervell and Lange-Nielsen(JLN)綜合征[12,13,25,30,36,41,48,33]。目前OM IM數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)收錄了12種ARVD亞型,其中已經(jīng)明確與12種基因94個致病突變位點有關(guān)。

一般認為,KCNQ1的雜合突變引起RWS(只有LQT),而KCNQ1的純合或復(fù)合的雜合突變引起JLN(LQT和耳聾)。李翠蘭等人曾對54個LQTS家系進行基因型分析,結(jié)果顯示,LQT1占25.9%、LQT2占51.9%、LQT3占3.7%,其余18.5%心電圖特征不明顯,無法預(yù)測。提示,中國的LQTS患者可能以LQT2為主。Schwartz等2001年曾報告,特異基因型多在特定情況下發(fā)病。多數(shù)LQT1患者的心臟意外事件(62%)發(fā)生在運動時,而39%發(fā)生在睡眠和休息時。LQT2患者介于中間,有13%的心臟意外事件發(fā)生在運動時,而多數(shù)(43%)是在情緒緊張時發(fā)作。

3.2.5 短Q T綜合征(SQTs)

短Q T綜合征為常染色體顯性遺傳性的心電失調(diào)綜合征,至今,已發(fā)現(xiàn)了SQTs的3個致病基因:KCNH2、KCNQ1、KCNJ2。按照基因發(fā)現(xiàn)的先后秩序,分別將SQTS命名為SQT1、SQT2及SQT3。

SQTl是由編碼Ikr通道a亞基的KCNH2基因突變引起,鉀通道有明顯增加的Ikr電流,提示鉀通道為持續(xù)開放狀態(tài),從而導(dǎo)致動作電位時間縮短,在心電圖上表現(xiàn)為QT間期縮短。SQT2是與編碼Iks通道a亞單位KCNQl基因突變有關(guān),Iks增強,縮短心室復(fù)極時間,引起QT間期縮短。SQT3是由編碼延遲整流通道蛋白Kir2.1 KCNJ2基因突變引起,它以非對稱T波形為特征。Gaitatz對2個SQTS家系4例患者進行了電生理檢查,發(fā)現(xiàn)其心房和心室的不應(yīng)期均縮短,其中3例容易誘發(fā)出單形性室速或室顫,在心房程序刺激時有自發(fā)性房性心律失常病史者可誘發(fā)出房顫。各成員的臨床表現(xiàn)各不相同,心悸、頭昏、暈厥、猝死均有發(fā)生,伴SQTS的猝死發(fā)生在各個世代,男女均有,呈常染色體顯性遺傳方式。排除了心率加快、高熱、血清高鈣離子或高鉀離子、酸中毒、自主節(jié)律改變等縮短QT間期的誘發(fā)因素,短Q T綜合征病人QT縮短和心律失常的原因可能和膜離子通道的功能改變有關(guān),根據(jù)突變基因的不同,將其分為3型:SQTS1、SQTS2和SQTS3,突變基因分別為KCNH 2、KCNQ 1和KCNJ2,影響的離子通道分別為Ikr、Iks和Ik1。根據(jù)心電圖表現(xiàn)的不同,SQTS又可以分為3種類型[9]:1)A型:ST段與T波均縮短,同時有T波不對稱高尖、降支陡峭,易發(fā)房性和室性心律失常;2)B型:以T波高尖和縮短為主,ST段改變不明顯,以伴發(fā)房性心律失常為主;3)C型:以ST段縮短為主,T波縮短不明顯,以室性心律失常為主現(xiàn)。需要指出的是,上述兩種分型與基因改變并不存在一一對應(yīng)關(guān)系,同一個基因突變可以出現(xiàn)不同類型的心電圖,原因不明。2004年初發(fā)現(xiàn)SQTS還可由HERG基因的N 588K突變所引起。與引起LQT2的突變機制相反,N 588K突變導(dǎo)致Ikr電流的功能放大,從而引起復(fù)極相外向電流的增加。另外還發(fā)現(xiàn),KCNQ1基因上的V 307L也能引起SQTS,提示,SQTS的發(fā)病機制有遺傳異質(zhì)性。

目前,人類孟德爾遺傳病數(shù)據(jù)庫(OM IM)只收集了上述3個相關(guān)致病基因及其突變位點。

3.2.6 兒茶酚胺依賴性多形性室性心動過速(CPVT)

兒茶酚胺依賴性多形性室性心動過速為常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳,發(fā)生于沒有結(jié)構(gòu)性心肌病的心臟。目前,人類孟德爾遺傳病數(shù)據(jù)庫(OM IM)收集了2個相關(guān)致病基因與突變位點。

兒茶酚胺依賴性多形性室性心動過速與編碼心肌細胞肌漿網(wǎng)受體RyR2和貯鈣蛋白的CASQ2的基因突變有關(guān)。RyR2基因突變引起了CPVT的顯性遺傳形式, CASQ2基因突變引起CPVT的隱性遺傳。該基因突變引起細胞內(nèi)Ca+濃度增高,尤其是在心臟腎上腺受體被激活時,從而引起的延遲后除極的發(fā)生,觸發(fā)多形性室性心動過速或心室顫動。Tester對49例尸體解剖陰性猝死者,進行心臟離子通道研究表明,7例(14%)檢測到與cPVT相關(guān)的突變基因RyR2。Priori等對30例CPVT先證者和其118名家庭成員進行了研究并篩查了RyR2基因,發(fā)現(xiàn)患者的首次癥狀也可發(fā)生在成年,而不是像以前認為的只在青少年期發(fā)病。有RyR2突變的患者,首次出現(xiàn)癥狀的年齡比沒有RyR2突變者早,而且男性發(fā)生心臟事件的危險性更高。有RyR2突變的患者發(fā)生猝死的平均年齡多小于30歲,如果未能及時診斷和治療,患者多在青壯年期死亡。

貯鈣蛋白CASQ2位于心肌細胞肌漿網(wǎng)終未池腔內(nèi),是心肌細胞內(nèi)主要的鈣離子庫。Postma等在對3個CpVT家系進行研究首次發(fā)現(xiàn)了在CASQ 2基因位點發(fā)生3種無意突變,使得提前產(chǎn)生終止密碼子。其中2個為純合子基因攜帶的患者,完全缺失CASQ2蛋白,在其7歲時開始發(fā)生暈厥癥狀;一個患者CASQ 2基因是終止密碼子雜合體,從11歲時開始出現(xiàn)暈厥。除了CASQ2基因突變的不同,這些患者CPVT表型幾乎沒有任何不同。在16位不同突變基因雜合子攜帶者中,14人沒有任何臨床或心電圖的表現(xiàn),2人在進行運動負荷試驗時在心電圖上出現(xiàn)室性心律失常的改變。研究進一步證實,CASQ2基因突變并不罕見,可致嚴重的CPVT。CPVT的臨床診斷依賴運動負荷實驗和鑒別診斷。凡有交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮誘發(fā)的多形性室速,心臟結(jié)構(gòu)正常且沒有QT問期延長,都應(yīng)考慮CPV T的診斷。Bauce等研究發(fā)現(xiàn),超過1/3的RyR2突變攜帶者首發(fā)癥狀即致死性的室性心律失常。

4 結(jié)束語

最近,筆者選擇了肥厚性心肌病、致心律失常性右室發(fā)育不良、遺傳性LQT綜合癥、短QT綜合癥、兒茶酚胺依賴性多形性室性心動過速5種猝死相關(guān)疾病,通過生物信息學(xué)方法從人類基因組數(shù)據(jù)庫和相關(guān)人類遺傳疾病數(shù)據(jù)庫中篩選運動性心臟意外相關(guān)SNP標志,建立了運動性心臟意外相關(guān)的基因標記數(shù)據(jù)庫。并與上海聯(lián)合基因合作,采用國際先進Beckman GenomeLab SNPstream UHT Genotyping System SNP分型技術(shù),研制開發(fā)出了一次檢測37個SNP位點的運動性心臟意外早期基因診斷芯片,目前已通過運動員和普通健身人群中進行應(yīng)用和隨機抽樣測序驗證,準確率達100%,證實了該基因診斷技術(shù)的快速、準確和可靠性。希望這項研究工作對于運動員和健身人群的運動性心臟意外的診斷、預(yù)防以及預(yù)警機制的建立有所貢獻。

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Hot Issue and Research Progress of Athlete’s Heart

CHANG Yun

The sudden death of athlete on the p laying field remains the most devastating medical event in spo rts.This paper summarized the p rogress of research on athlete’s heart,introduced the recent developments in Exercise-induced arrhythmias and Exercise-induced Sudden cardiac death,including the changes of electrophysiological and molecular pathology during the developmental p rocess of Exercise-induced arrhythmias in the cardiac conduction system,w hich is consisting of sino-atrial node,atrioventricular node and Purkinje fibers network,and the genetics p roperties,gene markers and early genetic diagnosis of 7 Cardiovascular disease that related Exercise-induced arrhythmias:Hypertrophic cardiomyopathy,A rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,Dilated Cardiomyopathy,Long-QT syndrome,Short-QT syndrome,Catecholaminergic Polymo rphic Ventricular Tachycardia.

athlete’sheart;arrhythmias;suddencardiacdeath;genemarkersgeneticdiagnosischip

G804.5

A

1000-677X(2010)10-0070-10

2010-08-30;

2010-09-23

國家科技部基本科研業(yè)務(wù)課題(2010-01)。

常蕓(1957-),女,內(nèi)蒙古呼和浩特人,研究員,博士,博士研究生導(dǎo)師,主要研究方向為運動心臟研究和運動員醫(yī)學(xué)監(jiān)督,Tel:(010)87182526,E-mail:changyun@ciss. cn。

國家體育總局體育科學(xué)研究所運動健康與恢復(fù)研究中心,北京100061 China Institute of Sport Science,Beijing 100061,China.