王彥平,代麗萍,吳曉冰,王凱娟,呂全軍

1)河南農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院食品科學(xué)系鄭州 451450 2)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室鄭州 450001 3)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)教研室鄭州 450001

#通訊作者,男,1962年生,博士,教授,研究方向:營養(yǎng)相關(guān)疾病,E-mail:lqjnutr@zzu.edu.cn

細(xì)胞色素P4501A1(cytochrome P4501A 1, CYP1A 1)基因定位于15q22-q14,編碼芳烴羥化酶(aryl hydrocarbon hydroxyla,AHH)。AHH是一種肝外酶,它催化多環(huán)芳烴類致癌劑如香煙中的苯并芘、黃曲霉毒素等環(huán)境致癌物的氧化,形成酚類和環(huán)氧化物。Ile/Val多態(tài)性則為CYP1A1第7外顯子第4 889 bp的A被置換為G后導(dǎo)致所合成蛋白產(chǎn)物的第462位氨基酸的異亮氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔i氨酸Val所致[1]。CYP1A1 Ile/Val基因多態(tài)性與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)。食管癌是世界第六大常見惡性腫瘤,在特殊地區(qū)的發(fā)病率呈上升趨勢[2]。作者采用 meta分析的方法,對 1997至 2008年國內(nèi)外已發(fā)表的 14篇關(guān)于CYP1A1 Ile/Val基因多態(tài)性與食管癌關(guān)系的病例對照研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合定量分析,旨在評價2者之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 資料來源 以“細(xì)胞色素 P4501A1”、“食管癌”、“基因多態(tài)性”、“CYP1A 1”、“esophageal carcinoma”、“gene polymorphism”為檢索詞,檢索中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(萬方)、PubMed及Elsevier等數(shù)據(jù)庫,并輔以文獻(xiàn)追溯和手工檢索等方法,收集 1997年至 2008年公開發(fā)表的關(guān)于CYP1A1 Ile/Val基因多態(tài)性與食管癌危險性的文獻(xiàn)資料。

1.2 文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)包括:①病例對照研究。②研究對象為食管癌病例。③文中報告數(shù)據(jù)完整,有病例組和對照組的觀察人數(shù)、陽性率等指標(biāo)。對重復(fù)報告、質(zhì)量較差及報告信息太少等無法利用的文獻(xiàn)給予剔除。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

1.3.1 發(fā)表偏倚分析 應(yīng)用Stata 8.0繪制“漏斗圖”,并利用Egger's檢驗驗證漏斗圖的對稱性。

1.3.2 異質(zhì)性分析 應(yīng)用Stata 8.0對種族(亞洲/其他)、對照來源(醫(yī)院/社區(qū))、樣本量大小(100例為分界)、分子生物學(xué)技術(shù)[限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)/其他]、對照是否匹配和Hardy-Weinberg平衡(HWE)(平衡與無法計算)等影響因素進(jìn)行meta回歸。

1.3.3 統(tǒng)計分析 對多個獨(dú)立研究的OR值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,如果各研究的結(jié)果具有較好的同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型(M-H法)進(jìn)行加權(quán)合并;反之則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型(D-L法)。采用Review Manager軟件(RevMan 4.2.8)進(jìn)行合并分析,按組織學(xué)分型(鱗癌/腺癌)進(jìn)行亞組分析,計算合并效應(yīng) OR值及其95%CI,并給出meta分析結(jié)果,檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

1.3.4 敏感性分析 選用不同效應(yīng)模型并把按研究質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)納入的文獻(xiàn)中質(zhì)量相對較差的文獻(xiàn)剔除后分別重新進(jìn)行meta分析,考察結(jié)論有無變化,評價結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的 14篇文獻(xiàn)[3-16]中,累計食管癌病例 1 158例、對照 2 154例。各研究(除 3篇數(shù)據(jù)不完整無法計算)中各基因型分布在對照人群中均符合HWE,見表1。

2.2 發(fā)表偏倚 Egger's檢驗顯示納入的文獻(xiàn)無發(fā)表偏倚(P=0.73),漏斗圖見圖1。

圖1 漏斗圖

2.3 異質(zhì)性分析 結(jié)果未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致文獻(xiàn)間異質(zhì)性的來源。

表1 納入meta分析文獻(xiàn)的基本情況

2.4 M eta分析 異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,14篇文獻(xiàn)存在異質(zhì)性(χ2=25.35,P=0.01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析合并OR值為1.39(95%CI 1.07～1.80)。亞組分析結(jié)果顯示,CYP1A1 Ile/Val位點突變基因型能增加食管鱗癌發(fā)生的危險性,OR值為 1.43 (95%CI 1.07～1.91),但與食管腺癌發(fā)生的關(guān)系無統(tǒng)計學(xué)意義,OR值為1.20(95%CI 0.62～2.30)。

2.5 敏感性分析 對應(yīng)用固定效應(yīng)模型、去除小樣本資料[3,15]及去除質(zhì)量較差(HWE較差)的資料[13]分別進(jìn)行比較,結(jié)果見表 2。

表2 14個研究的敏感性分析結(jié)果

3 討論

作者利用meta分析綜合定量分析1997至2008年國內(nèi)外14篇探討CYP1A1與食管癌關(guān)系的病例對照研究資料,結(jié)果表明CYP1A1 Ile/Val基因多態(tài)性位點突變基因型與食管癌存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián),攜帶CYP1A 1突變基因型(Ile/Val+Val/Val)的個體患食管癌危險性是野生基因型Ile/Ile的1.39倍。Yang等[17]合并分析了 9篇病例對照研究認(rèn)為攜帶(Ile/Val+Val/Val)基因型的個體患食管癌危險性是野生型Ile/Ile的1.44倍,該研究結(jié)果與其基本一致。亞組分析結(jié)果表明,攜帶CYP1A1(Ile/Val+ Val/Val)基因型的個體患食管鱗癌危險性是Ile/Ile的1.43倍,但與食管腺癌沒有關(guān)聯(lián)。

Meta分析屬觀察性研究,在整個文獻(xiàn)搜索、選擇、評價及分析的過程中每一步都有可能產(chǎn)生偏倚。可能異質(zhì)性來源有地區(qū)差異、對照來源、樣本量大小、組織學(xué)分型、分子生物學(xué)技術(shù)和文獻(xiàn)發(fā)表年限等,雖然meta回歸并沒有顯示有統(tǒng)計學(xué)差異,但這些因素都有可能對meta分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。所以該研究還存在一定的局限性,但該研究經(jīng) Egger's檢驗無發(fā)表偏倚、不同角度的敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定,可認(rèn)為結(jié)果較準(zhǔn)確有效,能夠為進(jìn)一步開展食管癌的遺傳易感性研究提供重要的理論依據(jù)。

[1]Tan W,Song N,Wang GQ,et al.Impactof genetic polymorphisms in cytochrome p 450 2E1 and glutathione S-transferasesM 1,T1,and P1 on susceptibility to esophageal cancer among high-risk individuals in China[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2000,9(6):551

[2]Xing D,Tan W,Lin D.Genetic polymorphisms and susceptibility to esophageal cancer among Chinese population [J].Oncol Rep,2003,10(5):1 615

[3]Casson AG,Zheng Z,Chiasson D,et al.Associations between genetic polymorphisms of PhaseⅠandⅡmetabolizing enzymes,p 53 and susceptibility to esophageal adenocarcinoma[J].Cancer Detect Prev,2003(27):139

[4]Morita S,Yano M,Shiozaki H,et al.CYP1A1,CYP2E 1 and GSTM 1 polymorphisms are not associated with susceptibility to squamous-cell carcinoma of the esophagus[J]. Int JCancer,1997,71(2):192

[5]Wang LD,Zheng S,Liu B,et al.CYP1A 1,GSTs and mEH polymorphisms and suscep tibility to esophageal carcinoma:study of population from a high-incidence area in north China[J].World JGastroenterol,2003,9(7):1 394

[6]Wu MT,Lee JM,Wu DC,et al.Genetic polymorphisms of cytochrome P4501A 1 and oesophageal squamous-cell carcinoma in Taiwan[J].Br JCancer,2002,87(5):529

[7]Wideroff L,Vaughan TL,Farin FM,et al.GST,NAT1, CYP1A1 polymorphisms and risk of esophageal and gastric adenocarcinomas[J].Cancer Detect Prev,2007,31(3):233

[8]Abbas A,Delvinquiere K,Lechevrel M,et al.GSTM 1, GSTT1,GSTP1 and CYP1A 1 genetic polymorphisms and susceptibility to esophageal cancer in a French population: different pattern of squamous cell carcinoma and adenocarcinoma[J].World JGastroenterol,2004,10(23):3 389

[9]Wang AH,Sun CS,Li LS,et al.Genetic susceptibility and environmental factors of esophageal cancer in Xi'an [J].World JGastroenterol,2004,10(7):940

[10]楊靖,楊瑞森,李會慶,等.細(xì)胞色素P1A1氧化酶基因型與食管癌易感性的研究[J].中國腫瘤臨床與康復(fù), 2004,11(1):9

[11]韓艷波,馮向先,李佩珍,等.CYP1A1、GSTM 1基因多態(tài)性與食管癌遺傳易感性[J].中國公共衛(wèi)生,2005,21(1):3

[12]邵根澤,蘇艷蓉,黃革,等.CYP1A 1、GSTM1基因多態(tài)性與食管癌遺傳易感性的關(guān)系[J].中華流行病學(xué)雜志, 2000,21(6):420

[13]張宏艷,閆明曉,孫長生,等.西安地區(qū)食管癌的遺傳流行病學(xué)[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,1999,20(10):841

[14]Hori H,Kawano T,Endo M,et al.Genetic polymorphisms of tobacco-and alcohol-related metabolizing enzymes and human esophagealsquamous cell carcinoma susceptibility[J].JClin Gastroenterol,1997,25(4):568

[15]van Lieshout EM,Roelofs HM,Dekker S,etal.Polymorphic expression of the glutathione S-transferase P1 gene and its susceptibility to Barrett's esophagus and esophageal carcinoma[J].Cancer Res,1999,59(3):586

[16]Nimura Y,Yokoyama S,FujimoriM,etal.Genotyping of the CYP1A 1 and GSTM 1 genes in esophageal carcinoma patients with special reference to smoking[J].Cancer, 1997,80(5):852

[17]Yang CX,Matsuo K,Wang ZM,et al.PhaseⅠ/Ⅱenzyme gene polymorphisms and esophageal cancer risk:a meta-analysis of the literature[J].World JGastroenterol, 2005,11(17):2 531