李輝 綜述 李明 審校

耳鳴是臨床常見的癥狀或疾病，目前尚無比較客觀的判斷耳鳴存在與否及療效的方法。功能性磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)與正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)均屬于功能影像學(functional imaging，F(xiàn)I)檢查范疇，fMRI具有價廉、可操作性高的優(yōu)點，但其運行過程中可產生較大的噪聲(高達130 dB)，亦不能應用于人工耳蝸植入患者[1]，這兩點是限制其在聽力學研究中應用的瓶頸。PET于20世紀90年代初開始應用于聽力學研究[2]，此后逐漸滲透到耳鳴的研究中，本文對PET在耳鳴研究中的應用進展綜述如下。

1 耳鳴與PET示蹤劑

PET作為一種先進的核醫(yī)學影像手段,對于功能、代謝和受體分布的顯示等具有優(yōu)勢,被稱為“生化顯像”或“分子成像”[3]。耳鳴研究中常用的示蹤劑為18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)與15O標記的H2O，F(xiàn)DG是一種葡萄糖類似物，半衰期約110分鐘，是最廣泛采用的PET示蹤劑。它在糖酵解作用中與正常葡萄糖競爭，在預設通道運輸進入正常及腫瘤細胞過程中被磷酸化后不能代謝，且其胞膜滲透性低，被困于細胞內，若腫瘤細胞只有低濃度的葡萄糖6-磷酸，它就被積存起來，并同時發(fā)射正電子，PET藉此成像。15O-H2O作為示蹤劑主要是通過測量腦局部血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)變化來直接反映組織代謝情況[4]。

PET測定的生物學內容取決于所用的標記化合物，如18F-FDG用來測定器官組織的葡萄糖代謝，而15O-H2O則用來跟蹤因瞬間腦活動引起的血流變化[4]。耳鳴研究中采用15O-H2O作為示蹤劑，主要是對可通過口面運動[5]、眼球位置變化[6]、皮膚刺激[7]、靜脈注射利多卡因[8]來誘發(fā)耳鳴或改變耳鳴響度的類型進行研究，可通過示蹤劑隨血液分布直接了解腦局部血流量的變化，從而對耳鳴相關腦區(qū)進行研究；采用FDG作為示蹤劑主要用來研究大腦皮層葡萄糖代謝活動的變化，應用于用上述方法不能改變耳鳴響度的類型。

2 耳鳴的PET研究

Arnold[9]首次將PET用于研究耳鳴，發(fā)現(xiàn)11例耳鳴患者中大部分左側優(yōu)勢初級聽皮層(primary acoustic cortex，PAC)的代謝活動高于右側，僅1例右側高于左側，且代謝活動與耳鳴嚴重程度呈正比，由此認為耳鳴與左側優(yōu)勢初級聽皮層的異常代謝活動增加有關。其后Lockwood等[10]發(fā)現(xiàn)聽神經瘤手術后部分患者通過隨意口面運動(oral facial maneuver，OFM)可改變耳鳴響度，借助FDG為示蹤劑的PET對4例患者(2例可通過OFM降低耳鳴響度，2例可增大耳鳴響度)進行研究發(fā)現(xiàn)，耳鳴的響度增大時，對側聽皮層腦血流量增加，耳鳴響度減小時，對側聽皮層腦血流量減少。Mirz[11]用15O-H2O為示蹤劑的PET對12名右利手的嚴重耳鳴患者進行研究，其中3名左側耳鳴，4名右側耳鳴，5名雙側耳鳴。6名患者明確的耳鳴原因為噪聲暴露，2名分別為頸部揮鞭傷及潛水導致，4名患者無明確原因，病程1～12年，平均4年。試驗中采用耳鳴側給予聲音掩蔽及靜脈注射利多卡因的方法，發(fā)現(xiàn)異常增高的代謝活動主要位于右側半球的額中回以及顳中回，其結果與認為耳鳴與大腦皮層中主管記憶、情感區(qū)域活動有關的假說一致。作者認為耳鳴病因既可以在外周又可以位于中樞，但耳鳴的知覺、進一步的感受卻發(fā)生在中樞。Arnold[9]的研究認為耳鳴相關皮層位于左側，Mirz[11]卻認為位于右側半球的額中回以及顳中回，兩者研究結果存在差異，耳鳴與左側優(yōu)勢半球有關的假說似乎不成立，另外，這種現(xiàn)象是否與耳鳴的病因不同或樣本量過少有關，值得進一步研究。

Barnay于1935年首次發(fā)現(xiàn)靜脈注射利多卡因可降低耳鳴響度，利多卡因作用機理的闡明對于研制治療耳鳴的藥物有很大影響[12]。Andersson等[13]用PET對1名左側偏重的雙側耳鳴患者進行研究，利多卡因可使患者耳鳴明顯減輕，PET圖像中可發(fā)現(xiàn)左側顳頂皮層(Brodmann區(qū)39、 41、 42、21、22)與右額葉、旁邊緣系統(tǒng)(Brodmann區(qū)47、49、15)局部血流量明顯減少。Reyes[14]的研究共有10名耳鳴患者和3名非耳鳴志愿者參加，PET掃描時分為三種狀態(tài)：①注射利多卡因之后；②注射安慰劑之后；③安靜休息時。注射利多卡因后，12名受試者中(1名患者脫落)9名耳鳴患者中4人耳鳴加重，4人耳鳴響度下降，另外1人無變化，3名志愿者中1人注射利多卡因之后出現(xiàn)耳鳴并持續(xù)15分鐘左右。通過PET圖像分析作者認為耳鳴與右側聽覺皮層相關，耳鳴響度增大時腦局部血流量輕度增加，耳鳴響度減弱時腦局部血流量明顯減少，耳鳴響度下降較響度增大所引起的局部血流量變化大。耳鳴時單側大腦血流量的變化與正常人單耳受聲刺激時雙側皮層興奮的情況不同，表明耳鳴起源于中樞而非耳蝸。

王洪田等[15]采用18F-FDG PET研究17例耳鳴患者的腦葡萄糖代謝活動，并與15例無耳鳴者對照。按有無聽力損失將所有受試者分為4組：第1組耳鳴伴聽力損失,13例;第2組耳鳴但聽力正常,4例;第3組無耳鳴有聽力損失,2例;第4組無耳鳴且聽力正常,13例。用專門圖像統(tǒng)計分析軟件(Statistical parameters mapping， SPM)進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)耳鳴相關腦區(qū)位于左側顳橫回(BA41)、左側顳上回(BA42、22)、左側顳中回前部(BA38)和左側海馬,這一結果不依賴于耳鳴的側別,而且與優(yōu)勢半球無關。聽力損失相關的腦區(qū)主要是雙側顳上回后部(BA42、22)、顳中回中部(BA21)、聯(lián)合聽區(qū)(BA39)、左側額中回(BA8、9)、左側額下回(BA45)等。作者認為不論耳鳴側別，其所涉及的腦區(qū)一致，同時與左右利手無明顯相關。

張金赫等[16]應用18F-FDG-PET/CT對20例長期嚴重耳鳴患者進行研究，對照組為健康無耳鳴者，檢查前采用耳塞、眼罩對患者進行視聽隔絕。圖像分析采用SPM軟件，結果發(fā)現(xiàn)兩組具有顯著性差異的腦區(qū)主要位于左顳橫回(BA41)、左顳上回(BA42、22)、左顳中回中部(BA21)和前部(BA38)、左海馬、扣帶回、丘腦后部。此外還有右顳橫回(BA41)、右顳上回(BA42、22)、左額中回(BA8、9)和左額下回(BA45)、左右側視區(qū)(BA18),故認為耳鳴與左側半球的顳葉(顳橫回、顳上回中部、顳中回前部)和海馬有關，耳鳴側別所涉及的腦區(qū)可能是一致的，與王洪田等[15]的結論基本一致。

有人曾提出耳鳴與聽到的令人厭惡的聲音刺激有相同的神經生理機制，Mirz等[17]對這種假設進行了研究，他對12名健康志愿者耳部給予聲音刺激，使其產生類似患者感受耳鳴時的反應，PET掃描發(fā)現(xiàn)主要激活雙側初級、次級聽覺皮層、背外側額葉以及與情感相關的邊緣系統(tǒng)。作者認為耳鳴的感受在功能上與次級聽皮層、背外側額葉和邊緣系統(tǒng)有密切關系，此結果與Jastreboff[18]提出的耳鳴神經生理學模式一致。

Langguth等[19]通過PET研究不同性別耳鳴患者的特點，83名慢性耳鳴患者(男59例，女24例)，平均年齡48.8±12歲，病程6.5±7年，結果發(fā)現(xiàn)女性耳鳴患者大腦顳、頂區(qū)域代謝活動較男性耳鳴患者明顯增高，而男性耳鳴患者雙側大腦額、枕區(qū)域較女性耳鳴患者代謝增高。

目前隨著技術的發(fā)展出現(xiàn)了可用于耳鳴動物研究的高分辨率微型PET(MicroPET)設備，2008年Paul等[20]首次借助FDG-PET以及MRI對水楊酸鈉誘發(fā)耳鳴SD大鼠進行了研究，15只雄性成年大鼠共分為三組，第一組3只大鼠用來獲得小動物PET最佳掃描參數，第二組3只大鼠進行PET掃描圖像可重復性的驗證，第三組9只大鼠分別進行無耳鳴及腹腔注射水楊酸鈉誘發(fā)耳鳴后的PET掃描，結果發(fā)現(xiàn)大鼠有無耳鳴時大腦額葉代謝無明顯變化，表明其非耳鳴相關區(qū)域；耳鳴發(fā)生時下丘與顳葉FDG代謝活動分別增高17%±21%與29%±20%，耳鳴時丘腦部位的代謝活動亦有增高，但無統(tǒng)計學意義。這是首次對耳鳴動物進行的腦部PET研究，水楊酸鈉誘發(fā)大鼠耳鳴的機理與人類的耳鳴機理是否一致目前尚不明了。

首先，上述研究大多屬于耳鳴機理的研究，國外也有研究者初步將PET檢查結果作為評價重復經顱磁刺激治療耳鳴療效的指標[21]，但研究樣本量均較小，無大樣本量的研究報道。其次通過PET發(fā)現(xiàn)的耳鳴異常興奮區(qū)域使耳鳴治療出現(xiàn)了新的切入點。將低頻重復經顱磁刺激(low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LFRTMS)這種神經科學基礎研究及治療神經精神疾病的方法開始運用到耳鳴的治療中[22]，這種不同于以往藥物、生物反饋及耳鳴再訓練療法的治療方式，推動了耳鳴的治療進程。第三可用于耳鳴動物模型的驗證。以往耳鳴動物造模是否成功主要依靠行為學方法進行驗證，較為繁瑣，隨著微型PET的出現(xiàn)，耳鳴動物模型的驗證就可客觀評價。目前PET檢查費用昂貴，在很大程度上限制了它在臨床和科研方面的應用。

3 問題與展望

當前耳鳴研究中比較明確的是耳鳴與聽覺皮層、邊緣系統(tǒng)、大腦額葉有密切關系，但耳鳴與相關腦區(qū)之間的關系，即異常興奮灶是耳鳴的原因還是長期耳鳴的結果目前尚不明了，如果異常興奮灶是耳鳴的結果，那么需要多久的時間才可以使其形成也值得探討?？陀^性耳鳴亦是一種耳鳴類型，長期的客觀性耳鳴是否也能夠在中樞系統(tǒng)產生某些可塑性的變化，PET能否在其研究中發(fā)揮作用，目前尚無報道。此外，將來可以設想PET借助特殊的示蹤劑尋找出明確的神經遞質通路與受體來幫助研制出治療耳鳴的新藥，目前小動物耳鳴的PET研究主要關注于水楊酸鈉誘發(fā)的耳鳴，未來可著眼于其它耳鳴造模方法后的PET研究，相信會對探索人類耳鳴機理提供幫助。因此隨著基礎醫(yī)學研究的進一步發(fā)展，PET對于耳鳴的研究作用還需繼續(xù)深入。

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