謝立 綜述 華清泉 審校

1 武漢大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(武漢 430060)

老年性聽力損失(age-related hearing loss，AHL)是由于年齡增長使聽覺器官衰老、退變而出現(xiàn)的雙耳對稱、緩慢進行性的感音神經(jīng)性聽力減退。隨著我國人口老齡化社會的到來，老年性聽力損失與耳病已成為影響老年人晚年生活質(zhì)量的重要因素。英國皇家聾人機構(gòu)資料顯示全球遭受年齡相關(guān)性感音神經(jīng)性聽力損害人數(shù)已超過3億，到2050年預(yù)計將達到9億[1]。各國研究報道老年人聽力障礙的患病率約在30%～60%之間，根據(jù)我國第二次殘疾人抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)，針對60歲及以上人群，無論是1987年還是2006年的全國調(diào)查中均顯示AHL為這一人群的最主要致殘原因[2]。

因此，對AHL患者及早診治，制訂和執(zhí)行科學(xué)的防治和康復(fù)計劃是十分迫切的。本文對AHL特點及診斷治療進展進行綜述如下。

1 AHL的發(fā)病機制

近些年來雖然在AHL的研究上取得了較大的進展，但其病因仍然不很明確，發(fā)病機制尚不清楚，但一致認為，AHL是遺傳因素及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[3，4]。隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，遺傳因素在AHL發(fā)生機制方面的作用越來越受到關(guān)注，據(jù)估計40%～50%的AHL與遺傳有關(guān)[5]。

近些年來，國內(nèi)外研究最多的是mtDNA與AHL的關(guān)系。Seidman等[6]從3例AHL患者顳骨切片標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)2例有mtDNA 4 977 bp缺失突變，提出AHL與線粒體基因突變有關(guān)。其中發(fā)生在線粒體基因組兩個13堿基重復(fù)序列之間的4 977 bp的缺失存在于多種衰老組織中，4 977 bp的缺失進一步影響線粒體的氧化磷酸化，最終產(chǎn)生線粒體功能缺陷的細胞。耳蝸組織線粒體含量豐富，對線粒體的缺陷特別敏感，部分AHL可能源于獲得性的mtDNA突變和這些突變在耳蝸的積累[7]。Markaryan等[8]應(yīng)用二倍實時PCR技術(shù)測定人耳蝸組織mtDNA普遍缺失含量并進行線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，mtDNA缺失定量化水平與AHL嚴(yán)重程度有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者Zhang[9]、劉俊[10]、魏雪梅[11]等近些年先后通過AHL的動物模型也驗證了mtDNA缺失與年齡相關(guān)性聽力損失的明顯相關(guān)性。必須指出的是，并非所有AHL患者均攜帶mtDNA 4 977 bp缺失突變，mtDNA缺失可能只是AHL的部分原因。

器官衰老是AHL的發(fā)病基礎(chǔ)，衰老與體內(nèi)氧自由基的大量堆積密切相關(guān)，其中膜學(xué)說即線粒體老化計時假說被認為與AHL密切相關(guān)。氧自由基及其它反應(yīng)活性物質(zhì)，統(tǒng)稱為活性氧族產(chǎn)物(reactive oxygen species，ROS)，是各種年齡相關(guān)性疾病的誘發(fā)因素，其中包括AHL。ROS介導(dǎo)的細胞膜結(jié)構(gòu)的損傷是膜學(xué)說的關(guān)鍵。氧自由基引起耳蝸毛細胞內(nèi)Ca2+濃度增加，毛細胞Ca2+濃度失衡必將發(fā)生一系列的病理改變，鈣超載可能是細胞死亡的最終原因，從而導(dǎo)致AHL的發(fā)生[12,13]。有研究表明ROS是耳蝸中Bax基因表達的觸發(fā)因素，ROS的產(chǎn)生導(dǎo)致Bax基因活化等基因表達的異常，細胞功能紊亂，以致?lián)p傷耳蝸組織，造成螺旋神經(jīng)節(jié)細胞、毛細胞的凋亡，并推想通過線粒體轉(zhuǎn)基因來抑制耳蝸中Bax表達，從而預(yù)防AHL[14]。

在不同文獻[15～17]中通過對純種鼠系進行AHL相關(guān)基因研究，發(fā)現(xiàn)了幾個與AHL有關(guān)的核基因：ahl、ahl2、ahl3。由于人和鼠的聽覺系統(tǒng)相似，推測人類也存在相似的AHL基因[17]。mtDNA獨立存在于核染色體基因組之外，但受到核基因的調(diào)控，作為遺傳物質(zhì)的細胞核DNA和mtDNA之間一定存在相互作用以影響聽力損失表型[18]。核-線粒體DNA相互作用機制特別是核修飾基因[19]對mtDNA的調(diào)控可能在線粒體DNA相關(guān)耳聾發(fā)病中起著重要作用, 尤其是在基因型和表現(xiàn)型的關(guān)系上有著重要的研究意義。但其調(diào)控機制非常復(fù)雜，仍待更詳細、更深入的研究。

2 AHL的臨床表現(xiàn)

2.1 癥狀 AHL典型癥狀是進行性緩慢的雙耳聽力下降，以高頻首發(fā)，言語交往困難成為主要特征。眾所周知，生活中高頻聲音占有相當(dāng)一部分，因此哪怕是輕度的高頻聽力下降也會嚴(yán)重的影響言語認知。再者，Maryanne等[20]的一項臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示，有相當(dāng)一部分老年人存在聽覺中樞處理障礙(central auditory processing disorder，CAPD)，2 015名55歲以上老年人中CAPD患病率高達76.4%，是導(dǎo)致AHL患者交往能力下降的重要因素?；颊呗犛X中樞功能衰退，言語識別能力明顯下降，常常出現(xiàn)答非所問的現(xiàn)象。

多數(shù)AHL患者伴有耳鳴，環(huán)境越安靜耳鳴越重；常有耳蝸重振現(xiàn)象，以致患者“小聲聽不到，大聲嫌吵”；同時表現(xiàn)出對外界聲響來源位置判斷遲鈍，在噪聲環(huán)境中的言語交往更加困難。溝通困難嚴(yán)重降低了AHL患者的生活質(zhì)量，往往令他們孤獨焦慮，進而有可能導(dǎo)致其他的一系列疾病[21]。

2.2 體征 外耳和中耳可有相應(yīng)老年退行性病理改變，如皮膚粗糙、松弛和軟骨彈性降低，鼓膜無特征性改變，可有內(nèi)陷、萎縮、鈣化斑。以上表現(xiàn)作為老齡的表現(xiàn)，并不會影響聲音的傳導(dǎo)[22]。

2.3 聽力學(xué)檢查 純音聽力圖以高頻緩降型、高頻陡降型或平坦型曲線為常見，其他的如盆型、馬鞍型及輕度上升型少見,常見的三型比率國內(nèi)外報道不一[23,24]。老年男性較女性更易發(fā)生高頻聽力下降，而女性低頻受損超過男性，也稱為“性別倒置”現(xiàn)象[7]，作者認為其原因通常是男性工作和娛樂環(huán)境噪聲較大；亦有研究表明吸煙與高頻聽力下降有關(guān)[25]。但女性低頻聽力易受損不易解釋，Demeester等[24]報道女性AHL患者以平坦型曲線多見，更符合血管紋性AHL(Schuknecht，1964)的特點，但最近Nelson[26]對平坦型曲線的AHL患者進行血管紋定量研究卻發(fā)現(xiàn)該類患者血管紋萎縮現(xiàn)象并不多見。

言語識別率和純音聽閾常不一致，言語識別率可有不同程度降低。Gates等[27]報道，AHL患者言語識別率及言語清晰度指數(shù)降低，HINT(噪聲下言語測試)得分更低。鼓室導(dǎo)抗圖以低A型為常見，也可見到與中耳病理相應(yīng)的其他類型。由于聽閾提高，中耳鐙骨肌反射可引不出，閾上功能測驗可有半數(shù)受檢者重振試驗陽性，而音衰試驗陽性者并不多見，由此推論，AHL患者的聽力損害似以耳蝸病變?yōu)橹鱗28]。耳聲發(fā)射能早期發(fā)現(xiàn)老化過程中的耳蝸損害，也有助于鑒別耳蝸性及蝸后性AHL[7]。測試表明，AHL患者的瞬態(tài)耳聲發(fā)射(TEOAE)檢出率明顯降低，Namyslowski等[29]報道，AHL患者畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)振幅明顯低于年輕正常聽力者。

近年來，高頻測聽?wèi)?yīng)用日益廣泛，已有報道證實AHL患者早期聽力學(xué)改變表現(xiàn)為高頻聽力下降[30,31]，有些老年人雖然在常規(guī)純音測聽時不表現(xiàn)出任何聽力損失，然而在用高頻聽力計檢查時，可能在10和12 kHz處的純音聽閾明顯升高。也有學(xué)者[32]指出，高頻聽力減退與DPOAE幅值有高度相關(guān)性，DPOAE檢查能精確反映聽覺系統(tǒng)尤其是耳蝸外毛細胞的功能和細微變異，AHL患者在純音聽閾出現(xiàn)變化之前，DPOAE已有異常表現(xiàn)，并且一直在持續(xù)發(fā)展中，達到一定程度后純音聽閾才發(fā)生改變。因此可以認為高頻測聽、DPOAE在老年人聽力篩查及AHL的早期診斷中有很好的應(yīng)用前景[33]。

3 AHL的診斷

60歲以上老年人雙耳漸進性聽力損失，應(yīng)考慮AHL。AHL患者年齡并不固定，未老先衰、老而不衰者生活中亦可見到。但由于AHL病因機制不明，病理變化復(fù)雜，且人的一生中影響因素眾多，導(dǎo)致在實際的臨床診斷上存在一定困難，線粒體基因、常染色體等相關(guān)基因的研究為我們提供了一個新的診斷思路。有專家指出，mtDNA 4 977缺失突變的檢測是實驗中用于衰老的檢測指標(biāo)之一，在AHL的臨床診斷中具有可行性[7]。

4 AHL的治療

臨床上目前還沒有任何藥物能制止或逆轉(zhuǎn)聽力衰老過程，AHL患者聽覺器官的退行性改變目前尚無有效的治療藥物，恢復(fù)聽力的科學(xué)研究正在加緊進行之中。適當(dāng)使用中醫(yī)中藥、能量合劑、抗氧化劑等，對延緩AHL發(fā)生有一定作用。

陳望燕等[34]將落葉藤本植物葛根應(yīng)用于老年豚鼠,通過檢測豚鼠聽性腦干反應(yīng)及耳蝸基底膜免疫熒光染色,發(fā)現(xiàn)用藥組豚鼠基底膜毛細胞扭曲、倒伏、缺失現(xiàn)象明顯減少,病變以內(nèi)毛細胞較為明顯,外毛細胞無顯著改變,其ABR反應(yīng)閾仍較用藥前提高,但其提高值較對照組明顯減少(P<0.05),表明葛根對耳蝸毛細胞有一定的保護作用,可延緩老年性聽力損失的發(fā)展進程?；谘踝杂苫c機體老化之間的密切關(guān)系，目前很多嘗試性治療手段圍繞各種抗氧化劑、自由基清除劑的使用，來增強細胞的抵抗力。動物實驗中，喂養(yǎng)硫辛酸后的DBA小鼠氧誘導(dǎo)因子1a水平降低，能有效預(yù)防早期AHL[35]。Kashio發(fā)現(xiàn)維生素C缺乏會加速AHL的發(fā)展[36]。23名AHL患者每天口服300 mg抗酸藥瑞巴派特和600 mg維生素C至少8周后，125、250、500和 8 000 Hz聽力明顯提高，但1 000、2 000和4 000 Hz聽力無改善[37]。雖然研究報道某些藥物和療法對已經(jīng)發(fā)生的AHL起一定的作用，但目前為止，這些治療方法的臨床療效尚不能肯定。

為了保持AHL患者現(xiàn)有的言語交流能力，并防止其言語分辨功能繼續(xù)衰退，對AHL應(yīng)實施早期干預(yù)、早期康復(fù)的原則。Sprinzl[38]通過Pubmed進行文獻檢索后對431篇有關(guān)AHL患者聽力康復(fù)干預(yù)治療的文獻進行分析發(fā)現(xiàn)，助聽器和人工耳蝸是治療AHL使用最多的兩種裝置，對于積極要求治療且懂得使用助聽器的輕-中度AHL患者，助聽器干預(yù)效果滿意；極重度AHL患者可通過人工耳蝸植入來獲益，甚至獲得超乎預(yù)期的生活質(zhì)量和言語認知能力；對有足夠殘余低頻聽力的患者，聲電聯(lián)合刺激可能有效。人工中耳植入避免了耳道堵塞，音質(zhì)更好，可能也是吸引患者的另一種治療方法。截至目前，針對聲電聯(lián)合刺激、植入式的助聽裝置如振動聲橋、骨錨式助聽器等在AHL患者使用后的效果國內(nèi)外還沒有專門的研究報道，但憑借其高效的性能及人性化的設(shè)計，將會逐漸被人們認可。

助聽器是最常用的聽力康復(fù)干預(yù)的手段之一。它能幫助AHL患者克服聽力障礙，提高語言交際能力，進而提高生活質(zhì)量[39]。Acar等[40]對34例AHL患者助聽前后的認知和心理調(diào)查評分發(fā)現(xiàn)，所有患者佩戴戴助聽器三個月后認知及心理測試得分較助聽前有顯著提高，社會交流、信息交換等問題得到改善。

老年人既往都有很好的聽聲經(jīng)驗，往往對助聽器抱有很高的期望，要求助聽器無雜音，不失真，對言語的聽取不受距離和環(huán)境的影響，而且要求美觀，價格便宜，總之，希望通過助聽器還原耳聾以前的聽感覺，因此在為AHL患者選配助聽器時，要綜合考慮美觀、費用問題、助聽效果、佩戴及使用的方便性等因素，驗配人員應(yīng)該盡量通過驗配技巧和經(jīng)驗讓聽障者能夠得到助聽器的幫助[41]。

Rosenhall等[42]指出AHL患者的重振現(xiàn)象和競爭性言語識別能力差，加上他們對聽懂言語的迫切期望，增加了為他們驗配助聽器的難度。對AHL患者，言語識別閾檢查比純音聽閾更能反映患者的實際聽功能障礙程度。因此在為老年性聾患者選配助聽器時，也應(yīng)以言語識別特別是噪聲環(huán)境下的言語識別為主要依據(jù)。黃治物等[43]指出AHL患者需建立合理的期望值，助聽器驗配僅是解決老年聽力障礙問題的一個環(huán)節(jié)，更重要的是構(gòu)建良好的康復(fù)適應(yīng)性訓(xùn)練環(huán)境并積極地進行康復(fù)適應(yīng)性訓(xùn)練。

進入數(shù)字時代后，助聽器性能、外觀及使用方便性等方面較以前大幅提升，使得AHL患者更容易接受助聽器。針對老年人的特殊性，在數(shù)字助聽器中應(yīng)用語音時長拉伸方法，在不改變采樣率和基音周期的情況下，降低輸入語音的速率，改善對聲音的可聽度，提高AHL患者對言語的可懂度[44]。同時，助聽器的機械部分也不斷改善和提高，比如專門為老年人設(shè)計的音量開關(guān)、電池倉門、FM器械等，操作更加方便靈活，有利于老年人使用。

對于助聽器無效或效果不佳的重度和極重度AHL患者來說，人工耳蝸顯得非常重要。人工耳蝸植入可以部分重建和恢復(fù)由于聽覺毛細胞缺失而導(dǎo)致的聽功能障礙，并通過電刺激螺旋神經(jīng)節(jié)發(fā)揮作用，因此候選者必須具有聽神經(jīng)功能，否則將會嚴(yán)重地影響耳蝸植入的療效。而AHL患者聽覺系統(tǒng)的病理改變涉及內(nèi)耳、聽神經(jīng)纖維和聽覺中樞，因此人工耳蝸是否適合于AHL的治療一度存在爭議。最近國外多項研究結(jié)果顯示超過65歲患者人工耳蝸植入后言語認知能力顯著提高，與年輕耳聾患者植入效果相比差異無顯著性[45～50]，說明60歲以上老年人能夠從人工耳蝸中受益。值得一提的是，術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練是治療的主要部分，能使聽覺技能發(fā)揮最大作用，并克服因年齡引起的CAPD。

感音神經(jīng)性聾的生物學(xué)治療已有了初步的進展。Izumikawa等[51]以腺病毒為載體將Atoh1基因轉(zhuǎn)入毛細胞損傷的成年藥物性聾豚鼠，發(fā)現(xiàn)在Corti 器毛細胞正常位置及其附近出現(xiàn)新生的毛細胞，并使成年鼠重獲聽力，這是首次在成年致聾哺乳動物的Corti 器中實現(xiàn)毛細胞結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)的報道，開啟了轉(zhuǎn)基因治療毛細胞損失所致耳聾的新篇章。研究高效安全的基因轉(zhuǎn)染技術(shù)及減小轉(zhuǎn)基因手術(shù)操作的損傷是臨床應(yīng)用前尚需解決的問題。

干細胞植入是另一種很有前景的治療途徑。英國設(shè)菲爾德大學(xué)的馬塞洛·里沃爾塔研究小組從9到11周大的流產(chǎn)胎兒正在發(fā)育的耳蝸中提取干細胞，并進行培育，結(jié)果有56%的細胞顯示出了聽覺毛細胞的電子和物理特性[52]，這對推動耳聾的干細胞治療研究有重要意義。

AHL屬于常見病，現(xiàn)代化的康復(fù)策略非常有效，但卻由于種種原因，未得到充分利用。隨著全社會對老年人的健康越來越關(guān)注，人們對高品質(zhì)生活的要求不斷提高，老年人的自我救贖意識將會得到增強。AHL未來的治療很可能是藥物、助聽器、電子耳蝸植入、生物學(xué)治療等個性化的聯(lián)合治療。另一方面老年人耳聾有個體差異，改善生活習(xí)慣，控制脂肪攝入，減少噪聲接觸，積極預(yù)防和治療心血管疾病，定期體檢、監(jiān)測血壓、血脂和血糖等對預(yù)防老年病包括老年性聽力損失的發(fā)生能起積極的作用。

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