梁茂金 綜述 鄭億慶 審校

1 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院耳鼻咽喉科,中山大學(xué)聽(tīng)力與言語(yǔ)疾病研究所(廣州 510120)

事件相關(guān)電位 (event related potentials，ERP)指給予神經(jīng)系統(tǒng)特定的刺激，使大腦對(duì)刺激的信息進(jìn)行正性或負(fù)性加工，在大腦的相應(yīng)部位產(chǎn)生與刺激有相對(duì)固定時(shí)間間隔(“鎖時(shí)關(guān)系”)和特定位相的生物電反應(yīng)；是與實(shí)際刺激或預(yù)期刺激存在固定時(shí)間關(guān)系的腦反應(yīng)所形成的一系列腦電波，利用固定刺激反應(yīng)的“鎖時(shí)關(guān)系”與計(jì)算機(jī)的平均疊加處理后，可以提取出ERP成分[1～4]。ERP在認(rèn)知研究中有以下特點(diǎn)：①時(shí)間分辨率高，精確度可達(dá)到毫秒(ms)級(jí)；②外顯的行為反應(yīng)并不是必需的，可測(cè)量 “隱性” 的加工過(guò)程；③無(wú)創(chuàng)性；④通過(guò)ERP 記憶效應(yīng)的頭皮分布可探索不同實(shí)驗(yàn)條件所誘發(fā)的不同神經(jīng)活動(dòng)的腦機(jī)制等，因此被譽(yù)為“觀(guān)察腦高級(jí)功能的窗口”[1, 2]。近年來(lái)，隨著多導(dǎo)聯(lián)(128、256甚至更多)ERP及計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，ERP研究空間分辨率增高，可用腦地形圖幫助確定波形，且相關(guān)技術(shù)如電極帽[HydroCel Geodesic Sensor Net，Electrical Geodesics Incorporated (EGI)]等的迅速發(fā)展，測(cè)試電極放置變得更容易[1, 5, 6]，使該檢查能夠在臨床上應(yīng)用，并逐漸被應(yīng)用于臨床研究。本文主要綜述ERP的成分及其在兒童應(yīng)用中的研究進(jìn)展。

目前應(yīng)用于研究的ERP成分主要有皮層慢反應(yīng)P1-N1-P2、失匹配負(fù)波(mismatch negativity,MMN)、N2b-P3b(P300)、N400等[2]。應(yīng)用于兒童的研究則常用P1-N1-P2和MMN。

1 ERP成分及其意義

P1-N1-P2測(cè)試時(shí)受試者在清醒、警覺(jué)、睜眼、注意被轉(zhuǎn)移狀態(tài)(如看無(wú)聲電影)下，重復(fù)的聽(tīng)覺(jué)刺激可于顱頂區(qū)誘出50～300 ms內(nèi)、由一個(gè)負(fù)波及兩個(gè)正波組成的波形，為皮層慢反應(yīng)P1-N1-P2[4]。P1-N1-P2反映聽(tīng)皮層對(duì)刺激反應(yīng)的敏感特性，它的出現(xiàn)提示被檢測(cè)者“聽(tīng)得見(jiàn)”[7]。P1-N1-P2受成熟度和覺(jué)醒狀態(tài)影響大，小于7歲的兒童表現(xiàn)為140 ms左右的大P1波，9～11歲時(shí)才逐漸表現(xiàn)為與成人相近的P1-N1-P2波[4]；P1-N1-P2也受刺激聲的物理性質(zhì)如頻率、聲強(qiáng)等影響，可用復(fù)合聲(如言語(yǔ))刺激[4, 7]。由于檢查過(guò)程中要求患兒保持清醒和注意被轉(zhuǎn)移狀態(tài)，一般選擇6歲及以上的兒童或小于6歲但配合好的兒童做檢查[7]。

MMN由N??tanen于1978年發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，是在一系列重復(fù)的、性質(zhì)相同的“標(biāo)準(zhǔn)刺激”中具有任何可辨別差異的“靶刺激”誘發(fā)的腦電反應(yīng)，用靶刺激誘發(fā)的波減去標(biāo)準(zhǔn)刺激誘發(fā)的波后潛伏期在200 ms左右的負(fù)波，即為MMN[2, 7]。MMN反映聽(tīng)覺(jué)皮層對(duì)刺激變化的注意前處理能力。它的出現(xiàn)說(shuō)明受試者辨別了刺激變化，其潛伏期反映大腦判斷刺激特征是否發(fā)生改變所需的最短時(shí)間。由于MMN來(lái)源于皮層，與聽(tīng)覺(jué)感知聯(lián)系緊密，反映皮層的聽(tīng)感知處理能力，并且MMN不受注意力影響，不需要患兒對(duì)聲音作出反應(yīng)，在睡眠中的兒童也能被記錄到；且MMN在出生后即可誘出[8]；嬰幼兒及小齡兒童的覺(jué)醒狀態(tài)和成熟度對(duì)MMN的影響小[4, 7]；而且該負(fù)波可以用復(fù)合聲音如言語(yǔ)聲誘發(fā)，所以MMN可用于評(píng)估聽(tīng)覺(jué)中樞言語(yǔ)處理能力，并適用于所有兒童，特別是對(duì)中樞系統(tǒng)主觀(guān)評(píng)估比較困難的嬰幼兒和小齡兒童、昏迷患兒的研究有重要意義。

N2b-P3b(P300) 是受試者主動(dòng)辨認(rèn)“靶刺激”時(shí)在其頭皮記錄到的潛伏期約為300 ms左右的最大正性波[2]。N2b-P3b與認(rèn)知過(guò)程密切相關(guān)，目前主要用于對(duì)高級(jí)腦功能(注意、記憶等)的評(píng)定和對(duì)大腦功能成熟性的早期評(píng)定。因該檢查需要被檢查者的主動(dòng)配合辨認(rèn)“靶刺激”，僅能用于年齡較大并且能配合檢查的兒童。有報(bào)道P300用于注意缺陷多動(dòng)障礙患兒、自閉癥、精神病、學(xué)習(xí)能力、數(shù)學(xué)認(rèn)知等的研究[9, 10]。

N400由Kutas等于1980年發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，在令被試者閱讀的句子中，25% 句子的最后1個(gè)詞與其前的語(yǔ)境不同，即該尾詞為歧義詞，它誘發(fā)出一個(gè)潛伏期在400 ms左右的負(fù)波，即N400[7]。N400反映語(yǔ)言加工過(guò)程，可用于了解大腦語(yǔ)言加工的機(jī)制。但由于也需要被檢查者的主動(dòng)配合，在患兒中應(yīng)用比較困難。

2 ERP在兒童的應(yīng)用

2.1 聽(tīng)閾評(píng)估 與聽(tīng)性腦干反應(yīng)(ABR)相比，P1-N1-P2可檢測(cè)更長(zhǎng)的聽(tīng)覺(jué)通路，反映聽(tīng)覺(jué)通路皮層水平對(duì)刺激聲信號(hào)的反應(yīng)，聽(tīng)神經(jīng)病的患兒ABR檢查異常，但若中樞處理正常， 則P1-N1-P2可誘出。因此，P1-N1-P2可用于聽(tīng)神經(jīng)病的診斷和評(píng)估[11]。而P1-N1-P2對(duì)肢體輕微活動(dòng)產(chǎn)生的噪聲耐受性強(qiáng)，可以在兒童中穩(wěn)定出現(xiàn)[12]，聽(tīng)閾評(píng)估比ABR更為準(zhǔn)確[13]，并且可以用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的刺激和刺激間隔誘出[7, 13]，可用自由聲場(chǎng)言語(yǔ)聲刺激，因此，可用于兒童助聽(tīng)后的言語(yǔ)聲的聽(tīng)閾評(píng)估，并且可與MMN結(jié)合，評(píng)估患兒對(duì)不同言語(yǔ)聲的分辨能力，可能為助聽(tīng)效果評(píng)估的理想電生理方法[4, 11]。Rance等[11]對(duì)18名聽(tīng)神經(jīng)病兒童用舒適聆聽(tīng)級(jí)純音和言語(yǔ)信號(hào)誘發(fā)ERP，發(fā)現(xiàn)ERP的出現(xiàn)與言語(yǔ)感知率一致性好，出現(xiàn)ERP的兒童言語(yǔ)感知率平均為60%，沒(méi)有出現(xiàn)ERP的兒童言語(yǔ)感知率很差，平均不到10 %，并且兒童ERP的出現(xiàn)與助聽(tīng)器開(kāi)機(jī)后的言語(yǔ)感知率和增益作用密切相關(guān)。因此，ERP檢查可用于評(píng)估聽(tīng)神經(jīng)病患兒的言語(yǔ)感知，預(yù)估患兒的助聽(tīng)效果，可能成為預(yù)測(cè)兒童聽(tīng)覺(jué)感知能力的新的客觀(guān)手段。Singh等[14]報(bào)道有80%～85%的人工耳蝸植入效果好的患兒助聽(tīng)后能記錄到MMN，而效果差者只有15%～20%的能記錄到。Lonka等[3]報(bào)道人工耳蝸植入者開(kāi)機(jī)后言語(yǔ)辨別功能和MMN的出現(xiàn)率同步提高，認(rèn)為誘出MMN是人工耳蝸植入后語(yǔ)言感知的一個(gè)早期指標(biāo)。所以，MMN可以用來(lái)評(píng)價(jià)幼兒人工耳蝸植入后聽(tīng)皮層的功能狀態(tài)的變化情況，有可能成為臨床評(píng)價(jià)人工耳蝸植入患兒助聽(tīng)聽(tīng)閾的重要手段。

2.2 評(píng)估中樞聽(tīng)覺(jué)處理 N??tanen[15]認(rèn)為MMN與聽(tīng)者怎樣感知、感知到什么有關(guān)，可能對(duì)診斷聽(tīng)力障礙有幫助。Bauer等[16]對(duì)13名中樞聽(tīng)覺(jué)處理障礙(central auditory processing disorders, CAPD)患兒的病例行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，CAPD的患兒比正常對(duì)照組兒童MMN誘出率偏低，且CAPD評(píng)分越差，MMN誘出率越低。Leppanen等[17]報(bào)道有CAPD遺傳風(fēng)險(xiǎn)嬰兒的中樞聽(tīng)處理功能與對(duì)照組不同，刺激聲持續(xù)時(shí)間差別大時(shí)兩組都能記錄到MMN，持續(xù)時(shí)間差別小時(shí)對(duì)照組能誘出MMN，患兒組則無(wú)MMN。說(shuō)明有CAPD遺傳風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒對(duì)言語(yǔ)聲持續(xù)時(shí)間的精確辨別能力下降，提示可用MMN檢查誦讀困難者聽(tīng)處理功能狀態(tài)。

兒童自閉癥常被認(rèn)為存在聽(tīng)覺(jué)處理障礙[18, 19]。Sokhadze等[18]報(bào)道自閉癥患兒P1-N1-P2和MMN潛伏期延遲，提示自閉癥患兒有注意前處理障礙，并建議可用ERP作為自閉癥患兒的療效的評(píng)估指標(biāo)。Dunn等[19]研究發(fā)現(xiàn)自閉癥患兒在非注意狀態(tài)的MMN幅度明顯下降；在注意狀態(tài)下可引出MMN，但變異大且與正常兒童不同，進(jìn)一步支持自閉癥患兒存在聽(tīng)覺(jué)處理障礙，并且對(duì)言語(yǔ)辨認(rèn)的機(jī)制不同。因此，認(rèn)為MMN可用于自閉癥的研究，對(duì)進(jìn)一步明確其發(fā)生機(jī)制可能有重要意義。

2.3 聽(tīng)覺(jué)中樞發(fā)育評(píng)估 MMN是人類(lèi)可記錄到的最早存在的事件相關(guān)電位(ERP)成分[8, 20]。Tanaka等[8]報(bào)道35到48周的新生兒可誘出與成人相近的MMN波，并且在36～37周潛伏期最短。臨床發(fā)現(xiàn)有中樞功能損害可能的患兒，MMN潛伏期延長(zhǎng)。Kraus等[21]認(rèn)為利用MMN可以盡早發(fā)現(xiàn)妨礙正常言語(yǔ)感知的聽(tīng)皮層發(fā)育障礙所致的言語(yǔ)發(fā)育遲緩。因此，MMN是評(píng)價(jià)新生兒聽(tīng)覺(jué)認(rèn)知能力和中樞發(fā)育狀態(tài)的有用的客觀(guān)手段[8]。

學(xué)齡期的腭裂兒童常有語(yǔ)言獲得和使用障礙，可能與中樞發(fā)育障礙有關(guān)。Cheour等[22]比較了9名腭裂和9名正常新生兒用純音誘發(fā)的MMN，發(fā)現(xiàn)正常新生兒MMN均能誘出，但腭裂新生兒誘出率僅為33.3%，并且腭裂新生兒對(duì)變異刺激反應(yīng)平均振幅比正常新生兒明顯低下。因此，MMN可能為出現(xiàn)中樞認(rèn)知障礙癥狀前的一個(gè)很好的客觀(guān)指標(biāo)，可用于早期評(píng)估高風(fēng)險(xiǎn)的患兒，以便進(jìn)行必要的干預(yù)及早期康復(fù)治療。

2.4 昏迷患兒預(yù)后評(píng)估 由于MMN的檢查不需患者的主動(dòng)配合，睡眠中也能記錄到MMN，所以有學(xué)者將MMN用于昏迷患者的研究。Luaute等[23]對(duì)365名昏迷患者行聽(tīng)覺(jué)ERP檢測(cè)，結(jié)果顯示誘出MMN則預(yù)示著患者能清醒的可能性大，如果結(jié)合其他一些昏迷早期恢復(fù)的臨床表現(xiàn)如瞳孔反射等，對(duì)預(yù)后的判斷更準(zhǔn)確。Fischer[24]對(duì)128名昏迷患者和52名正常對(duì)照者行聽(tīng)覺(jué)ERP檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，昏迷患者的MMN和N1波幅偏低；33名患者能誘出MMN，84名患者能誘出N1，其中30名有MMN的患者和70名有N100的患者能在短期內(nèi)蘇醒。因此，P1-N1-P2和MMN能夠較早用于判斷昏迷患者能否蘇醒。

2.5 其他 ERP在兒童的其他應(yīng)用有精神病患兒評(píng)估[25]、智力評(píng)估、聽(tīng)覺(jué)訓(xùn)練效果與神經(jīng)可塑性的評(píng)估[26]等。

3 小結(jié)與展望

ERP 是探索兒童大腦功能的重要的電生理手段，可以用于兒童聽(tīng)閾評(píng)估，特別是對(duì)聽(tīng)神經(jīng)病患兒以及助聽(tīng)后聽(tīng)閾的客觀(guān)評(píng)估有著重要的意義；能反映兒童聽(tīng)覺(jué)中樞處理和聽(tīng)覺(jué)中樞發(fā)育情況，對(duì)進(jìn)一步明確聽(tīng)覺(jué)中樞處理疾病如CAPD、自閉癥等的發(fā)病機(jī)制以及早期評(píng)估高風(fēng)險(xiǎn)患兒有重要的臨床意義，并且可能應(yīng)用于人工耳蝸術(shù)前聽(tīng)皮層的評(píng)估及與人工耳蝸植入效果間相關(guān)性研究，對(duì)進(jìn)一步明確人工耳蝸合適患兒的選擇和人工耳蝸開(kāi)機(jī)后聽(tīng)皮層指標(biāo)的監(jiān)測(cè)均有臨床價(jià)值。MMN可在昏迷的患兒誘出，對(duì)昏迷預(yù)后評(píng)估有較好的特異性，進(jìn)一步的深入研究可能為臨床上判定昏迷患兒能否蘇醒提供早期客觀(guān)指標(biāo)；P300和N400用于智力評(píng)估和音樂(lè)練習(xí)效果等大腦高級(jí)處理的研究，對(duì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)兒童聽(tīng)覺(jué)中樞處理的機(jī)制可能有重要意義。但由于P1-N1-P2需要患兒被動(dòng)配合(看電影等轉(zhuǎn)移注意力)，N2b-P3b及N400需要主觀(guān)主動(dòng)配合，仍難以在患兒中推廣應(yīng)用，目前MMN主要用于群體研究，難以應(yīng)用于個(gè)體研究[7]。并且ERP測(cè)試時(shí)間一般較長(zhǎng)，部分患兒難以耐受長(zhǎng)時(shí)間清醒狀態(tài)下的檢查，大大限制其在臨床的應(yīng)用。目前ERP各成份的起源及其機(jī)制仍不完全明確，也限制了ERP的臨床應(yīng)用價(jià)值。

進(jìn)一步的研究首先要明確ERP的起源及其機(jī)制。近年來(lái)，多導(dǎo)聯(lián)ERP的發(fā)展[1, 6]，使源定位更為準(zhǔn)確，結(jié)合功能性磁共振，可進(jìn)一步認(rèn)識(shí)ERP機(jī)制和各波的神經(jīng)起源，深入研究聽(tīng)覺(jué)皮層發(fā)育過(guò)程、聽(tīng)覺(jué)中樞疾病的機(jī)制[27]。ERP要在臨床應(yīng)用，個(gè)體檢測(cè)結(jié)果必須穩(wěn)定可靠，因此，ERP的個(gè)體研究[6, 28]也將越來(lái)越受重視。

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