薛 霜,獨(dú)軍政,趙建勇,高閃電,?；菔|*

(1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所國家口蹄疫參考實(shí)驗(yàn)室家畜疫病病原生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室農(nóng)業(yè)部畜禽病毒學(xué)重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室,甘肅蘭州 730046;2.甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,甘肅蘭州 730070)

整聯(lián)蛋白結(jié)構(gòu)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制*

薛 霜1,2,獨(dú)軍政1,趙建勇2,高閃電1,?；菔|1*

(1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所國家口蹄疫參考實(shí)驗(yàn)室家畜疫病病原生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室農(nóng)業(yè)部畜禽病毒學(xué)重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室,甘肅蘭州 730046;2.甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,甘肅蘭州 730070)

整聯(lián)蛋白是一類α/β異源二聚體膜受體分子,通過細(xì)胞膜的雙向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用以調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、遷移、免疫、黏附等生物學(xué)功能。整聯(lián)蛋白能通過多種途徑如黏附斑激酶、胞內(nèi)-外離子濃度及結(jié)構(gòu)域構(gòu)象變化等介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。近年來,研究的焦點(diǎn)是整聯(lián)蛋白如何通過構(gòu)象的改變來調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及對(duì)配體的親和力。論文主要從分子水平上就整聯(lián)蛋白結(jié)構(gòu)和介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理進(jìn)行了綜述。

整聯(lián)蛋白;構(gòu)象;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);配體;親和力

整聯(lián)蛋白是廣泛分布于細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白,是一類重要的細(xì)胞表面受體。它作為介導(dǎo)信號(hào)傳遞的膜分子通過獨(dú)特的途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào),調(diào)節(jié)細(xì)胞的各種生物學(xué)功能。整聯(lián)蛋白是由α和β兩個(gè)非共價(jià)結(jié)合的跨膜亞基組成的異源二聚體,α和β亞基均有長的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和短的胞質(zhì)區(qū)組成(只有β4亞基有長的胞質(zhì)區(qū))[1]。由于它的胞外區(qū)和胞質(zhì)區(qū)分別與細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞骨架相連,因此對(duì)胞內(nèi)外間的信號(hào)傳遞具有重要作用。整聯(lián)蛋白主要通過構(gòu)象及細(xì)胞骨架的改變、黏附斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)和其他酪氨酸激酶的磷酸化、胞內(nèi)外離子濃度變化等途徑引發(fā)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。近年來,通過對(duì)整聯(lián)蛋白結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象研究發(fā)現(xiàn),閉合折疊構(gòu)象的整聯(lián)蛋白對(duì)配體的親和力較低,而伸展?fàn)畹挠H和力較高。配體也可誘導(dǎo)構(gòu)象的重排使整聯(lián)蛋白變?yōu)樯煺範(fàn)?從而提高其對(duì)配體的親和力。

1 整聯(lián)蛋白的結(jié)構(gòu)

整聯(lián)蛋白是一類由18種不同的α亞基與8種β亞基形成的約24種α β異源二聚體復(fù)合物,研究顯示,其結(jié)構(gòu)類似于一個(gè)“頭”連著兩條“腿”。α、β鏈均為Ⅰ型跨膜蛋白,由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞質(zhì)區(qū)(胞內(nèi)區(qū))組成,胞質(zhì)區(qū)一般較短,可能和細(xì)胞骨架相聯(lián),α和β鏈的氨基末端形成的球形區(qū)域部分為胞外配體結(jié)合域[2]。研究表明,整聯(lián)蛋白的α和β亞基均含有由約700個(gè)～1 000個(gè)氨基酸構(gòu)成的胞外區(qū)和胞質(zhì)區(qū) ,α亞基由“Ⅰ結(jié)構(gòu)域”、“β-Propeller” 、“Thigh”、“Calf-1” 、“Calf-2”構(gòu)成的胞外功能區(qū)和1 個(gè)胞質(zhì)區(qū)構(gòu)成 。有 9 種不同的 α亞基(α D、α E 、α L 、α M 、α X、α 1、α 2 、α 10 、α 11)含有 Ⅰ 結(jié)構(gòu)域,當(dāng) Ⅰ 結(jié)構(gòu)域呈現(xiàn)在α亞基上時(shí)便出現(xiàn)配體的結(jié)合位點(diǎn),而當(dāng)α亞基(α 3、α 4、α 5 、α 6、α 7、α 8、α 9、α v、αⅡb)不存在 Ⅰ 結(jié)構(gòu)域時(shí),則由α亞基的β-propeller結(jié)構(gòu)域與β亞基的Ⅰ結(jié)構(gòu)域構(gòu)成配體的結(jié)合位點(diǎn)。β亞基(β1-β8)包含有8個(gè)胞外區(qū)即 :“Ⅰ結(jié)構(gòu)域”、“Hybrid”、“PSI”、4個(gè)“EGF-like”和“β-尾部”構(gòu)成的胞外功能區(qū)以及一個(gè)長短不一的胞質(zhì)區(qū)[3]。β亞基和部分α亞基上的Ⅰ結(jié)構(gòu)域具有一個(gè)由5個(gè)氨基酸組成的依賴金屬離子的吸附位點(diǎn)(metal ion dependent adhesion site,MIDAS),其位于具有調(diào)節(jié)作用的鈣離子結(jié)合位點(diǎn)附近,Mg2+、Mn2+、Ca2+均可與 MIDAS相互作用導(dǎo)致整聯(lián)蛋白結(jié)構(gòu)域構(gòu)象的改變,從而導(dǎo)致其與配體的吸附或解離[4]。

2 整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

2.1 整聯(lián)蛋白構(gòu)象變化介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

整聯(lián)蛋白的構(gòu)象根據(jù)其與配體親和力的大小可分為低親和力、高親和力和中間親和力3種形式,整聯(lián)蛋白通過胞內(nèi)外結(jié)構(gòu)域構(gòu)象的改變調(diào)節(jié)胞質(zhì)膜的雙向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。根據(jù)胞外球狀結(jié)構(gòu)域構(gòu)象的改變,整聯(lián)蛋白可分為αⅠ結(jié)構(gòu)域型和αⅠ結(jié)構(gòu)域缺失型兩種類型。目前普遍認(rèn)為高親和力和中間親和力的整聯(lián)蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域處于伸展?fàn)顟B(tài),以致球狀結(jié)構(gòu)域能吸附配體,而低親和力的整聯(lián)蛋白處于折疊狀態(tài),因而其球狀結(jié)構(gòu)域不能吸附配體。整聯(lián)蛋白胞質(zhì)區(qū)尾部結(jié)構(gòu)域的解偶聯(lián)和構(gòu)象改變,導(dǎo)致整聯(lián)蛋白異源二聚體的構(gòu)象處于伸展?fàn)顟B(tài),并激活胞外區(qū)球狀結(jié)構(gòu)域的配體結(jié)合位點(diǎn),通過跨膜結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2.1.1 αⅠ結(jié)構(gòu)域缺失型整聯(lián)蛋白 整聯(lián)蛋白β亞基有非常緊密的結(jié)構(gòu),Ⅰ結(jié)構(gòu)域插入于hybrid結(jié)構(gòu)域內(nèi),而hybrid結(jié)構(gòu)域插入于PSI結(jié)構(gòu)域內(nèi),這些結(jié)構(gòu)域在整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)過程中具有重要作用[5]。βⅠ結(jié)構(gòu)域首先發(fā)現(xiàn)于整聯(lián)蛋白α vβ3的胞外區(qū),βⅠ結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)與αⅠ結(jié)構(gòu)域具有相似性。αⅠ結(jié)構(gòu)域缺失型整聯(lián)蛋白中βⅠ結(jié)構(gòu)域可直接與配體結(jié)合或間接調(diào)節(jié)整聯(lián)蛋白與配體的結(jié)合。相比于低親和力的構(gòu)象,具有高親和力構(gòu)象的βⅠ結(jié)構(gòu)域存在 α 1 、α 7 單環(huán)和 β1-α 1、β6-α 7 環(huán)的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)。整聯(lián)蛋白-配體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)分析顯示,整聯(lián)蛋白的MIDAS和配體的一個(gè)羧化物之間存在一個(gè)配位鍵[6]。β6-α 7環(huán)上Met-335主鏈的羰基能與低親和力MIDAS的Ca2+配位,使MIDAS的金屬離子轉(zhuǎn)移,β1-α 1環(huán)上的殘基與 MIDAS的金屬離子配位,從而重排配體結(jié)合位點(diǎn)以提高對(duì)配體的親和力。α 1-螺旋 、β6-α 7 環(huán)與 α 7-螺旋的運(yùn)動(dòng)緊密相關(guān) ,α 7-螺旋的下移使得配體結(jié)合位點(diǎn)向高親和力的構(gòu)象轉(zhuǎn)變,從而能提高對(duì)配體的結(jié)合力,介導(dǎo)配體結(jié)合位點(diǎn)與其他結(jié)構(gòu)域之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[5,7]。

hybrid結(jié)構(gòu)域的運(yùn)動(dòng)與α 7-螺旋的運(yùn)動(dòng)相偶聯(lián),hybrid結(jié)構(gòu)域拉動(dòng)α 7-螺旋向下運(yùn)動(dòng)。因此,α 7-螺旋在運(yùn)動(dòng)過程中的不同中間狀態(tài)導(dǎo)致了整聯(lián)蛋白的各種不同的親和力構(gòu)象狀態(tài)。高親和力βⅠ結(jié)構(gòu)域上α 7-螺旋的移位可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象重排,從而使hybrid結(jié)構(gòu)域發(fā)生移位。相對(duì)低親和力的構(gòu)象,hybrid結(jié)構(gòu)域擺動(dòng)約60度角,導(dǎo)致α和β亞基的膝部分開約70度角[5]。在頭部結(jié)構(gòu)域處于閉合和開放的構(gòu)象重排過程中,hybrid/PSI結(jié)構(gòu)域的接合位點(diǎn)不發(fā)生變化。研究表明,PSI和I-EGF1結(jié)構(gòu)域的緊密結(jié)合能使hybrid和PSI/IEGF1結(jié)構(gòu)域作為一個(gè)整體單位移動(dòng)[8]。一些具有活性的抗體可與PSI結(jié)構(gòu)域結(jié)合,同時(shí)能誘導(dǎo)高親和力的構(gòu)象[9]。β亞基的膝部位于PSI/IEGF1和I-EGF2結(jié)構(gòu)域之間,而α亞基的膝部是一個(gè)位于thigh和calf-1結(jié)構(gòu)域之間的鈣離子結(jié)合環(huán)[10]。大量的研究證實(shí)整聯(lián)蛋白結(jié)構(gòu)域的伸展和hybrid結(jié)構(gòu)域的擺動(dòng)在整聯(lián)蛋白激活中具有重要作用。

2.1.2 αⅠ結(jié)構(gòu)域型整聯(lián)蛋白 αⅠ結(jié)構(gòu)域型整聯(lián)蛋白的晶體結(jié)構(gòu)具有3種不同的構(gòu)象,分別是閉合的、中間的和開放的,其相互間的差別是殘基與MIDAS 的配位 、周圍環(huán)狀結(jié)構(gòu)和 β6-α 7 環(huán)及 α 1、α 7-螺旋的位置不同。目前通過研究αⅠ結(jié)構(gòu)域型整聯(lián)蛋白的晶體結(jié)構(gòu)還不能確定αⅠ結(jié)構(gòu)域在整聯(lián)蛋白胞外區(qū)結(jié)構(gòu)域的具體位置,此結(jié)構(gòu)域可能位于propeller結(jié)構(gòu)域的2和3-片層之間并與βⅠ結(jié)構(gòu)域相互作用。αⅠ結(jié)構(gòu)域是βⅠ結(jié)構(gòu)域的內(nèi)源性配體:α 7-螺旋的谷氨酸C-末端能與βⅠ結(jié)構(gòu)域MIDAS的金屬離子配位,當(dāng)αⅠ結(jié)構(gòu)域處于開放狀態(tài)時(shí),具有高親和力。活性βⅠ結(jié)構(gòu)域能使αⅠ結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象改變使其處于高親和力狀態(tài),隨后通過MIDAS結(jié)合外源型配體[11]。同αⅠ結(jié)構(gòu)域缺失型整聯(lián)蛋白相比,αⅠ結(jié)構(gòu)域型整聯(lián)蛋白的構(gòu)象調(diào)節(jié)需要從βⅠ結(jié)構(gòu)域到αⅠ結(jié)構(gòu)域的變構(gòu)效應(yīng)傳導(dǎo)過程。分子動(dòng)態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)中間狀態(tài)的構(gòu)象是αⅠ和α MⅠ結(jié)構(gòu)域從閉合狀態(tài)到開放狀態(tài)的變化過程,研究證實(shí)中間狀態(tài)的構(gòu)象對(duì)整聯(lián)蛋白親和力具有重要的調(diào)節(jié)作用[12]。

整聯(lián)蛋白α Xβ2和α Lβ2的電鏡研究顯示,αⅠ結(jié)構(gòu)域相對(duì)于β-propeller結(jié)構(gòu)域位置的變化類似于βⅠ結(jié)構(gòu)域與hybrid結(jié)構(gòu)域之間的位置變化。在活性狀態(tài)下,αⅠ結(jié)構(gòu)域α 7-螺旋的下移使保守的Glu殘基作為內(nèi)源性配體與βⅠ結(jié)構(gòu)域的MIDAS相結(jié)合[13]。Yang W 等[14]發(fā)現(xiàn)若α L亞基Glu-310殘基或β2亞基MIDAS的Ala-210或Tyr-115殘基突變?yōu)镃ys能導(dǎo)致Ⅰ結(jié)構(gòu)域失活,然而α L-E310C與β2-A210C或β2-Y115C形成的二硫鍵同時(shí)突變時(shí)則能激活配體結(jié)合,且二硫化物突變體的激活易受結(jié)合在Ⅰ結(jié)構(gòu)域α 7-螺旋之下的小分子頡頏物以及特異性抗體的影響。這項(xiàng)研究為α L亞基的Glu-310殘基與β2亞基MIDAS相互激活作用提供了直接的證據(jù),暗示α 7-螺旋及其連接體可以作為更好的整聯(lián)蛋白結(jié)構(gòu)域激活研究模型。

2.1.3 整聯(lián)蛋白胞質(zhì)區(qū)和跨膜區(qū)的構(gòu)象變化 近年來,也有胞質(zhì)區(qū)和跨膜區(qū)整聯(lián)蛋白激活機(jī)制的相關(guān)研究見于報(bào)道,整聯(lián)蛋白“腿”部的分離導(dǎo)致了整聯(lián)蛋白的激活,暗示了跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化可使整聯(lián)蛋白穩(wěn)定于低親和力的狀態(tài)。整聯(lián)蛋白α和β亞基的跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)域約含25個(gè)～29個(gè)氨基酸,比典型的Ⅰ型膜蛋白的跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)域長約3個(gè)～5個(gè)氨基酸殘基。它們含有一個(gè)保守的T rp-Lys/Arg二肽,能提供一個(gè)可變的胞質(zhì)區(qū)錨錠結(jié)構(gòu)[15]。糖基化試驗(yàn)研究整聯(lián)蛋白跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)域顯示突變或縮短跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)域均能激活整聯(lián)蛋白,非活性的α/β亞基的跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)域能通過靜電吸附和胞質(zhì)區(qū)的疏水作用變長、傾斜或相互接觸。踝蛋白能吸附分離的α/β亞基尾部結(jié)構(gòu),導(dǎo)致尾部結(jié)構(gòu)域和跨膜區(qū)的分離,縮短跨膜區(qū)并激活胞內(nèi)-外整聯(lián)蛋白的結(jié)構(gòu)域[16]。熒光共振能量轉(zhuǎn)移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)研究顯示,靜止?fàn)顟B(tài)的整聯(lián)蛋白α和β亞基胞質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)域彼此相互靠近,但在G蛋白偶聯(lián)受體、裸蛋白頭部結(jié)構(gòu)域及配體等誘導(dǎo)的內(nèi)-外信號(hào)傳導(dǎo)過程中會(huì)發(fā)生明顯的空間分離[17]。核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)研究整聯(lián)蛋白胞質(zhì)區(qū)尾巴結(jié)構(gòu)顯示α和β亞基胞質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)域的結(jié)合是微弱的,這與已報(bào)道的相關(guān)的胞質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)具有顯著的差別[18]。NMR研究也顯示了踝蛋白頭部結(jié)構(gòu)域和絲蛋白是如何與整聯(lián)蛋白β亞基的胞質(zhì)區(qū)結(jié)合以及如何激活整聯(lián)蛋白的[19]。

整聯(lián)蛋白處于靜止?fàn)顟B(tài)時(shí),在α和β亞基跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)域之間有一個(gè)特殊的α-螺旋結(jié)構(gòu)。整聯(lián)蛋白激活后,兩個(gè)跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)域彼此分離但構(gòu)象不變,而分子內(nèi)二硫鍵的引入可阻斷胞質(zhì)區(qū)突變的激活效應(yīng)[20]。研究發(fā)現(xiàn)α和β亞基跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)域的分離并不能使整聯(lián)蛋白激活,但可以發(fā)生于吸附多價(jià)配體后[21]。因此,大量的研究表明整聯(lián)蛋白通過胞質(zhì)膜的雙向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴于胞外區(qū)的構(gòu)象變化以及跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)之間的打開和分離。這些發(fā)現(xiàn)均是基于非選擇性的突變分析,目前仍不清楚天然的整聯(lián)蛋白結(jié)構(gòu)域胞質(zhì)區(qū)單環(huán)的分離所引起的胞外區(qū)結(jié)構(gòu)域構(gòu)象變化的機(jī)制[22]。有關(guān)整聯(lián)蛋白跨膜結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的細(xì)胞雙向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制還有待于進(jìn)一步的深入研究。

2.2 整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

2.2.1 對(duì)FAK的激活 FAK是一種非酪氨酸激酶受體,是整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的基礎(chǔ)性信號(hào)傳導(dǎo)分子。FAK含有6個(gè)酪氨酸蛋白酶激活位點(diǎn)作為多種蛋白或催化酶結(jié)構(gòu)域的吸附位點(diǎn),磷酸化可促進(jìn)它與其它信號(hào)分子的連接,提高其催化能力等。酪氨酸磷酸化的主要位點(diǎn)是 Tyr397[23]。FAK含有N-和C-末端區(qū),中間結(jié)構(gòu)域是一個(gè)內(nèi)在的催化部位,N-末端區(qū)與受體酪氨酸激酶相互作用導(dǎo)致FAK在Tyr397上的磷酸化作用。整聯(lián)蛋白可活化FAK,當(dāng)一些細(xì)胞系與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM),如纖維連接蛋白(fibronectin,FN)等粘連時(shí),通過磷酸化酪氨酸位點(diǎn)和脯氨酸富集區(qū)誘導(dǎo)FAK磷酸化,活化FAK與多種細(xì)胞骨架蛋白、磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)及多種銜接蛋白相互作用。整聯(lián)蛋白β1和β3亞基的交聯(lián)可活化FAK,其中血纖維蛋白原和整聯(lián)蛋白αⅡbβ3結(jié)合所誘導(dǎo)的FAK磷酸化,為血小板凝集所必需。當(dāng)缺乏整聯(lián)蛋白αⅡbβ3時(shí),FAK不能被磷酸化,從而導(dǎo)致血小板機(jī)能不全的疾病。

2.2.2 對(duì)整聯(lián)蛋白銜接激酶的激活 ILK(Integrin-linked kinase,ILK)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,廣泛表達(dá)于細(xì)胞基質(zhì)黏附因子上。它的N-端結(jié)構(gòu)域含有4個(gè)錨錠蛋白重復(fù)序列,介導(dǎo)吸附多種胞質(zhì)蛋白。ILK 能結(jié)合整聯(lián)蛋白 β1、β2、β3亞基的胞質(zhì)區(qū)尾巴結(jié)構(gòu)進(jìn)一步作用于α-actinin、F-actin、paxillin等細(xì)胞骨架蛋白。其機(jī)制可能是ILK與整聯(lián)蛋白β亞基結(jié)合后,以依賴PI-3k的激活方式,并通過磷酸化下游的底物蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)、糖原合成酶激酶3(glycogen synthetase kinase 3,GSK3)等使細(xì)胞外信號(hào)向下游傳導(dǎo),進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的生長、分化、遷移等功能[24]。

2.2.3 對(duì)胞內(nèi)離子濃度的調(diào)節(jié) 多種整聯(lián)蛋白如α 4β1、α Lβ2、α Vβ3 等與配體結(jié)合后可引起胞內(nèi) Ca2+濃度的變化,除一些整聯(lián)蛋白外(如α 2β1等),幾乎所有的整聯(lián)蛋白均能通過Na+/H+泵調(diào)節(jié)胞內(nèi)H+濃度。整聯(lián)蛋白交聯(lián)或與配體結(jié)合后可引起胞內(nèi)自由Ca2+濃度的升高。一些整聯(lián)蛋白通過激活細(xì)胞膜K+通道活性,以調(diào)節(jié)赤癬白屑病細(xì)胞的分化和成纖維瘤細(xì)胞神經(jīng)突的擴(kuò)散,并誘發(fā)一系列的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[25]。此外整聯(lián)蛋白所致Ca2+轉(zhuǎn)移的信息傳遞機(jī)制還與不同的配體有關(guān)。

3 小結(jié)與展望

整聯(lián)蛋白具有多種結(jié)構(gòu)域構(gòu)象,并通過改變結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象介導(dǎo)跨膜的雙向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及與配體的特異性結(jié)合。近年來,結(jié)構(gòu)學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)等研究方法的應(yīng)用加深了對(duì)整聯(lián)蛋白跨膜雙向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的理解,特別是αⅠ結(jié)構(gòu)域缺失型整聯(lián)蛋白與αⅠ結(jié)構(gòu)域型整聯(lián)蛋白在吸附配體過程中構(gòu)象的差異性;中間活性構(gòu)象在低活性整聯(lián)蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚哉?lián)蛋白過程中的作用;配體誘導(dǎo)整聯(lián)蛋白構(gòu)象改變的機(jī)制;跨膜及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域通過構(gòu)象改變介導(dǎo)的跨膜雙向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制等。大家應(yīng)該認(rèn)識(shí)到整聯(lián)蛋白是各種構(gòu)象狀態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡,而不是單一的將其作為一種特定的構(gòu)象狀態(tài)進(jìn)行研究。

預(yù)測配體與整聯(lián)蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性,有助于闡明多種配體所誘導(dǎo)的整聯(lián)蛋白構(gòu)象變化及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。有關(guān)整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)如黏附斑激酶、整聯(lián)蛋白銜接激酶等在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中雖具有重要的作用,但這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑直接或間接地與整聯(lián)蛋白結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化有關(guān)。整聯(lián)蛋白可與多種細(xì)胞外基質(zhì)配體相互作用從而發(fā)揮多種重要的生物學(xué)功能。如在損傷修復(fù)中,α vβ3與纖維蛋白及纖連蛋白結(jié)合,α vβ6與纖連蛋白、玻連蛋白及轉(zhuǎn)化生長因子結(jié)合,可引起毛細(xì)血管增生,促進(jìn)新生肉芽組織的形成[26]。因而,研究整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也有利于整聯(lián)蛋白靶向藥物的研究,從而干擾細(xì)胞增殖、遷徙或炎癥的局限化、血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖,最終發(fā)展同整聯(lián)蛋白相關(guān)的治療性藥物以阻斷整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用從而控制相關(guān)疾病。

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Integrin Conformations and Signaling Transduction

XUE Shuang1,2,DU Jun-zheng1,ZHAO Jian-yong2,GAO Shan-dian1,CHANG Hui-yun1

(1.K ey Laboratory of Animal Virology of Ministry of Agriculture,State Key Laboratory of Veterinary Etiological Biology,National FMD Re ference Laboratory,Lanzhou Veterinary Research Institute,Chinese Academy of Agricultural Sciences,Lanzhou,Gansu,730046,China;2.College of Veterinary Medicine,Gansu Agricultural University,Lanzhou,Gansu,730070,China)

Integrins are α/β heterodimeric membrane receptor molecules,which regulate a wide variety of cellular biological functions such as cell differentiation,migration,immune fuction and adhesion by bidirectional transmembrane signaling.Integrins can mediate cell signaling through many processes such as focal adhesion kinase,ion concentration inside and outside cell membrane,domain conformational changes,et al.Recently,an increasing number of studies focus on how conformational changes relate to the inter-domain and intra-domain shape shifting that relguates cell signaling and affinity for ligand.In this article,the mechanisms of integrin bidirectional signaling across the plasma membrane were reviewed.

integrin;conformation;signaling;ligand;affinity

Q513.2

A

1007-5038(2010)01-0063-05

2009-07-18

國家“863”項(xiàng)目(2006AA10A204);國家支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2006BAD06A10)

薛 霜(198-),女,安徽太和人,碩士研究生,主要從事分子病毒學(xué)研究。*通訊作者