周暄宣 鮑沈平 楊倩 王四旺

隨著遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)和分子免疫學(xué)等科學(xué)的飛速發(fā)展，人類對于衰老(ageing)的認識從整體動物水平推進到了細胞、分子水平，大量的實驗證據(jù)促使許多新學(xué)說的提出。

1 衰老的本質(zhì)

衰老又稱老化，通常是指在正常狀況下生物發(fā)育成熟后，隨年齡增大，自身機能減退，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定與應(yīng)激能力下降，結(jié)構(gòu)、功能逐步退行性變，趨向死亡且不可逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象[1]。衰老分為生理性衰老(physiological senility)、病理性衰老(pathological senility)。前者指生物體隨增齡發(fā)生的、漸進性形態(tài)結(jié)構(gòu)與生理功能不可逆的退行性變化，即正常衰老；后者指疾病或異常因素導(dǎo)致的衰老加速，即異常衰老[2]。

2 衰老相關(guān)重要學(xué)說

2.1 遺傳程序?qū)W說，也稱生物鐘學(xué)說[3]“核內(nèi)DNA控制著個體的衰老程序”是本學(xué)說的中心思想，相關(guān)假說有某修飾基因抑制作用喪失致衰[3]；DNA分子修復(fù)能力下降致衰；干細胞老化致衰[4]；重復(fù)利用基因枯竭致衰等。

2.2 脂褐素累積學(xué)說 “脂褐素在神經(jīng)、肌肉等組織器官廣泛沉著對機體的損害致衰老”是本學(xué)說的中心思想。

2.3 差錯災(zāi)難學(xué)說 “結(jié)構(gòu)蛋白合成過程中隨機發(fā)生的摻入氨基酸種類或氨基酸排列位置錯誤的指數(shù)增加，使細胞乃至個體衰老、死亡”是本學(xué)說的中心思想。

2.4 自由基學(xué)說[5]自由基功能具有雙重性，低濃度自由基是維持健康所必須的；過量自由基對不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)、核酸、細胞外可溶性成分及膜脂質(zhì)等具有破壞作用。該學(xué)說認為將自由基維持適當(dāng)水平，維持氧化和抗氧化防御之間的平衡可以抗衰老。

2.5 交聯(lián)學(xué)說 該學(xué)說認為，膠原纖維不溶性、化學(xué)穩(wěn)定性、僵硬度增加，是機體衰老的原因之一。

2.6 體細胞突變學(xué)說 突變引起細胞形態(tài)變化及功能失調(diào)、喪失是人體衰老的另一重要原因。

2.7 免疫機能退化學(xué)說 一是免疫功能衰老造成機體衰老；二是自身免疫即細胞積極自身破壞過程在衰老過程中起決定性作用。

2.8 內(nèi)分泌功能減退學(xué)說 此說認為下丘腦、垂體、腎上腺是調(diào)節(jié)衰老過程的主要場所，神經(jīng)元及有關(guān)激素的功能下降，導(dǎo)致或調(diào)控全身功能退行性變化，以神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響尤為突出。

2.9 炎性衰老學(xué)說[6]此說由Franceschi等在2000年首次提出，認為“促炎癥反應(yīng)狀態(tài)慢性、進行性升高”是衰老主要特征，目前該學(xué)說內(nèi)容較貧乏，尚需進一步充實。

2.10 祖國醫(yī)學(xué)衰老相關(guān)學(xué)說 中醫(yī)學(xué)對人體長壽以及衰老的相關(guān)論述自《內(nèi)經(jīng)》起歷代就有闡述，包括心理、生理兩方面。生理方面被大多數(shù)學(xué)者公認為腎虛致衰說，腎藏精，為先天之本，元陰元陽之根，人體的一切生理功能都是由腎主持，故歷代醫(yī)學(xué)文獻延年益壽中藥大都以補腎為主。

3 衰老動物模型

3.1 按實驗動物分類 注射D-半乳糖、β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，β-AP)、輻照γ射線和去除胸腺等方法復(fù)制的衰老大鼠模型[7-9]；臭氧損傷和衰老加速小鼠(senescence accelerated mouse，SAM)模型[10-11]；虹鰣魚(guppy)、斑馬魚(zebrafish)和魚(killifish)等繁殖能力較強，遺傳信息較穩(wěn)定，衰老特征較明顯的小型實驗魚模型；染色質(zhì)組小，器官復(fù)雜，內(nèi)分泌系統(tǒng)完整的果蠅模型；研究錯折疊蛋白在老年病發(fā)病機制中作用的線蟲模型；靈長類動物模型。

3.2 按實驗方法分類

3.2.1 臭氧(O3)損傷法 采用臭氧損傷法使大鼠體內(nèi)產(chǎn)生過多氧自由基，誘發(fā)生物膜損傷，使動物出現(xiàn)超氧化物歧化酶(SOD)活力下降，同時增齡物質(zhì)丙二醛(MDA)含量增高，從而出現(xiàn)衰老癥狀。

3.2.2 D-半乳糖注射法 利用D-半乳糖使機體細胞糖代謝及脂代謝紊亂，破壞并消耗機體抗氧化防御系統(tǒng)使自由基積聚，同時使機體細胞膜脂質(zhì)受損，過氧化脂質(zhì)、脂褐素增高，出現(xiàn)衰老。

3.2.3 自然衰老法 正常生存條件下，讓動物自己進行生理發(fā)育-衰老的模型。

3.2.4 摘除胸腺致衰老 使細胞免疫功能低下、缺損，加快衰老。

4 抗衰老相關(guān)藥物

4.1 西藥 多從衰老癥狀入手，相關(guān)藥物包括抗氧化類藥物，抗動脈硬化藥物，激素類藥物，微量元素等。

4.2 中藥 中藥多從滋補養(yǎng)身入手，分單味中藥及復(fù)方制劑。前者包括增強體力，抗疲勞，改善情緒、睡眠狀況，增強心臟功能，改善大腦供血的人參；加強身體抵抗能力，提高耐缺氧能力和增強機體的非特異性免疫功能的刺五加；改善大腦智力活動，用于神經(jīng)官能癥的五味子；強力補氣劑黃芪；滋補強身的鹿茸等。后者包括經(jīng)典成方、民間驗方，如金匱腎氣丸、右歸飲、四君子湯、六味地黃湯等。

5 衰老相關(guān)的討論

從《內(nèi)經(jīng)》中的精辟闡述到現(xiàn)代各具代表性的理論學(xué)說，衰老已被關(guān)注了上千年，各有千秋的理論學(xué)說大都過于片面，無法詮釋衰老過程，更無法阻斷衰老進程。

衰老是人體內(nèi)部各因素以及外在生存環(huán)境在生命活動過程中不斷相互作用、相互影響的綜合結(jié)果。生存環(huán)境的惡劣、心理狀況的不佳、體內(nèi)物質(zhì)水平失衡，都會使衰老提前到來。生存環(huán)境只能自我調(diào)整適應(yīng)；心理狀況及體內(nèi)物質(zhì)水平卻可借助藥學(xué)手段達到平衡。

中醫(yī)藥相關(guān)心理學(xué)說：怒傷肝，喜傷心，思傷脾，悲傷肺，恐傷腎，反之亦成立。那么建立一系列互補互疏的藥物，是否可通過平衡臟腑而穩(wěn)定心情，從而延緩衰老呢？中藥的效果可通過現(xiàn)代藥物研究手段，從公認指標(biāo)考證，即中醫(yī)理論與西醫(yī)理論結(jié)合，用中藥的理論篩選藥物、指導(dǎo)實驗，即從宏觀入手，以形補形，調(diào)節(jié)體內(nèi)各物質(zhì)間平衡；用西藥的手段方法評價藥物，可從微觀入手，以癥觀本，考察藥物得有效性。若建立可逆型腎衰模型，在考察腎相關(guān)指標(biāo)外重點檢測細胞DNA甲基化、端粒酶活性表達、β-半乳糖(β-GAL)、自由基及P53基因等衰老金指標(biāo)，可有效篩選藥物的有效性及抗衰老成藥性；另可根據(jù)中醫(yī)理論“腎虛致衰說”建立除腎外其他臟器損傷模型，通過考察相關(guān)指標(biāo)比較單純補腎是否可以延長實驗動物壽命或提高實驗動物健康程度。

總之，研究衰老任重道遠，各學(xué)說間的大融合勢在必行，希望這種學(xué)科融合會帶給藥物研發(fā)者開拓性思維，從而研發(fā)出抗衰老高效藥物。

[1]鄒承魯.當(dāng)代生物學(xué)[M].北京:中國致公出版社,2000:394-396.

[2]錢睿哲,金惠銘.衰老機制研究中的若干問題[J],老年醫(yī)學(xué)與保健,2004,10(2):122.

[3]梁華天.真駐顏單抗皮膚老化作用的實驗研究[D].哈爾濱黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)方劑學(xué)教研室,2002.

[4]Kirkwod TB.p53 and ageing:too much of a good thing[J].Bioessays,2002,24(7):577-579.

[5]劉汴生.衰老過程中的病理生理[J].實用老年醫(yī)學(xué),2002:16(2):64-68.

[6]Elizabeth J,Kovacs.Aging，traumatic injury,and estrogen treatment[J].Experimental Gerontology,2005,40:549-555.

[7]Song X,Bao M,Li D,et a1.Advanced glycation in D-galactose induced mouse aging model[J].Mechanisms of Ageing and Development,1999,108(3):239-251.

[8]趙湘媛,張石寧,陳明.β-淀粉樣蛋白致大鼠衰老模型及單胺類遞質(zhì)改變[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2001,9(6):333-335.

[9]李云,楊素青.急性致衰老動物模型的探討[J].衛(wèi)生研究,2002,31(4):290-291.

[10]Suganuma H.Kaburagi S,Inakuma T,et a1.Amelioratory effect of dietary ingestion of lycopene and tomato rich inlycopeneon on learning impairment in sescence-accelerated mice(SAMP8)[J].Food Science and Technology Research,2002,8(2):183-187.

[11]Numata T,Saito T,Maekawa K,et a1.Bcl-2-linked apoptosis due to increase in NO synthase in brain of SAMP10[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2002,297(3):517-522.