郭 暉 徐 習

肉毒毒素(botulinumtoxin,Botox)是革蘭氏陽性厭氧芽胞肉毒桿菌在繁殖過程中產(chǎn)生的一種外毒素,與典型的外毒素不同,肉毒毒素并非由生活的細菌釋放,而是在細菌細胞內產(chǎn)生無毒的前體毒素,即神經(jīng)毒素和血凝素或非血凝活性蛋白的復合體,待細菌死亡自溶后游離出來,經(jīng)腸道中的胰蛋白酶或細菌產(chǎn)生的蛋白激酶作用后方具有毒性,且能抵抗胃酸和消化酶的破壞[1]。由于 A型肉毒毒素(BTX-A)具有毒力強、穩(wěn)定、易于生產(chǎn)、提純和精制其特點,因而最早被用于實驗研究及臨床[2]。1979年美國眼科學家 Scott首次在自愿者身上用Botox2A治療斜視獲得成功,1989年美國食品與藥品管理局(FDA)正式批準 Botox2A作為新藥用于斜視。在眼肌痙攣和面肌痙攣等肌張力障礙疾病的治療中取得滿意療效。近年來A型肉毒毒素廣泛應用于治療肌張力障礙的疾病,現(xiàn)將其應用現(xiàn)狀綜述如下。

1 劑 型

該藥以微小劑量注射于局部,即可產(chǎn)生療效。進入血循環(huán)的藥物會迅速被清除,故不引起全身反應,該藥一般不能通過血腦屏障,只有極大劑量才能通過血腦屏障,所以在少量局部用藥時,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)不產(chǎn)生影響,不過各國所生產(chǎn)的劑型有所不同,依其毒性和抗原性的不同,分為A-G 7型,各型毒素的結構和相對分子質量相仿,都是由二硫鍵連接重鏈和輕鏈組成[2]。美國 FDA于 1989年正式批準 BTX-A作為新藥投產(chǎn)。美國產(chǎn)品為 Botox(oculinum)100 U/支(4 U/μg);英國產(chǎn)品為 Dysport 500 U/支(40 U/μg);日本產(chǎn)品為 CSBOT15,2 U/μg;我國衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所已于 1993年研制生產(chǎn)出“A型肉毒素”110～150 U/支(25 U/μg)[3]。

2 在局限性扭轉性肌張力障礙治療中的應用

2.1 原發(fā)性眼瞼痙攣(BSP)

以往大部分BSP患者使用過多種藥物及手術治療,也未能獲得明顯效果,現(xiàn)據(jù)文獻報道采用A型肉毒毒素不同治療方法對眼瞼痙攣進行皮下注射,結果均有效并且副作用小。許天華等[4]用A型肉毒毒素治療原發(fā)性眼瞼痙攣 109例,一組未加利多卡因 49例,一組加利多卡因 60例,結果 2～5 d出現(xiàn)癥狀緩解,2～3周緩解好轉最明顯,復發(fā)有 58例,占 53.2%,兩組均有效,副作用無明顯差異。黃光等[5]在肌電圖儀的引導下使用CBTX 2A對BSP患者的眼輪匝肌進行多點注射,3～6 d癥狀出現(xiàn)緩解,1周癥狀明顯緩解,2周癥狀緩解最明顯,有效率為 100%。有效作用時間是 10～35周,平均為 17.7周,多數(shù)患者1年內注射治療2～3次即可使視覺接近正常狀態(tài),第2次和以后的注射劑量減半。注射部位可出現(xiàn)即刻的疼痛、青紫。常見的副作用是注射后 7～12 d出現(xiàn)眼瞼腫脹、眼瞼下垂,一般不影響視覺功能,多在 1～4周內消失。

2.2 Meige綜合征及口面下頜肌張力障礙(OMD)

以往常給予口服抗癲癇藥物治療,中藥針灸治療,但效果甚微。宋春憐等[6]用 A型肉毒毒素對 17例Meige綜合征行面部肌肉局部多點注射,結果 17例中完全緩解者 9例,明顯緩解者 5例,部分緩解者 2例,無效 1例,總有效率為 94%。起效時間數(shù)小時～3 d,療效持續(xù)時間 3～6個月。局部副反應輕微、短暫,無全身反應及過敏反應。該療法具有起效快、藥效維持時間長、有效率高;局部副反應輕微、短暫,無全身毒副作用,重復治療效果不下降等優(yōu)點。局部注射藥物濃度與療效成正比,是目前治療Meige綜合征的首選方法。

2.3 痙攣性斜頸(CD)

CD是局灶性肌張力障礙性疾病,中年人多見。以往采用口服藥物、理療、針灸、中藥或手術等治療,有些可獲得短期療效,但常因易復發(fā)或患者不能耐受藥物副作用而終止治療。A型肉毒毒素局部肌內注射在治療 CD上取得了一定的效果。但由于CD受累肌群多而復雜;主動收縮和被動收縮同時存在,臨床難于區(qū)分;頸部肌肉位置較深且鄰近部位結構復雜;功能重要以及不同個體對藥物敏感性的差別等原因,使得受累肌肉的準確定位和適宜劑量選擇較為困難。因此,療效比眼瞼痙攣、面肌痙攣等局灶性肌肉痙攣低[2]。金益美等[7]采用肌電引導頸部痙攣肌肉局部注射治療 76例痙攣性斜頸患者,結果有效率為 85.83%(65/76例),療效持續(xù)時間:11例觀察 1～3.5年未見復發(fā),復發(fā)者 65例,復發(fā)時間為(15.93±6.19)周。副作用無發(fā)現(xiàn)全身BTXA中毒反應,2例注射局部周圍發(fā)生一過性紅斑,持續(xù)時間為 30m in;不同程度吞咽困難和頸肌無力為 13.85%(9/65例),持續(xù)時間為 2～7周。

2.4 痙攣性構音障礙(SD)

過去采用口服藥、手術、發(fā)音訓練、針灸、封閉、植入刺激器等治療,效果均不理想。A型肉毒毒素局部注射治療被認為是一種有效的治療方法[8]。胡興越等[9]對 5例患者采用肌電引導下經(jīng)皮甲杓肌單側注射,劑量 2.5～5.0U,結果 4例完全緩解,1例明顯緩解。作用持續(xù)時間為 8～20周。副作用為 5例均有不同程度的飲水易嗆咳,持續(xù) 2～4周,發(fā)音低弱、嘶啞則持續(xù) 4～7周,無發(fā)現(xiàn)全身中毒或過敏反應。

2.5 書寫痙攣

目前由于該癥的發(fā)病人數(shù)較少及其疾病的相對復雜性,林建[10]認為前臂旋轉肌群是導致書寫痙攣并致使字跡抖動不清的主要責任肌群,用A型肉毒毒素對 3例患者(共 5側患肢)選擇性多點注射可獲得滿意療效,同時還可避免握力減退及垂腕等副反應的發(fā)生。

2.6 偏側面肌痙攣(HFS)

以陣發(fā)性一側面部肌肉不自主抽搐為臨床特征,可因疲勞、緊張而加重,患者雖無疼痛,但可引起社會或心理功能障礙,如不治療,數(shù)月到數(shù)年可發(fā)展成強直性痙攣,出現(xiàn)眼瞼持續(xù)性閉合,嚴重影響患者的社交、工作和生活[2]。過去采用口服卡馬西平、氯硝安定和巴氯芬、手術、理療、中藥、針灸等治療,效果均不肯定[8]。近年國內有關A型肉毒毒素治療面肌痙攣的報道較多,且療效確切。元法英等[11]對 150例 HFS患者進行面部多點肌內注射肉毒素,復發(fā)者重復注射,結果76例完全緩解,62明顯緩解,9例部分緩解,3例無效。重復注射后,總有效率為 94%,24例出現(xiàn)副作用暫時恢復。劉春風[12]對 159例面肌痙攣患者亦采用不同劑量進行每點 2.5 U首次注射,復發(fā)后分 2.5～5 U兩種劑量組,結果首次注射后159例均有不同程度的緩解,完全緩解率達 84%,藥效持續(xù)時間為(19±6)周。復發(fā)后 5U治療組藥效持續(xù)時間較 2.5 U組長。兩組的副反應輕微且短暫。

2.7 麻痹性斜視(PE)

以外展神經(jīng)麻痹引起的最為常見。吳曉[13]采用CBTX 2A眼外肌注射方法和手術方法治療了 89例外展神經(jīng)麻痹引起的PE患者,認為 CBTX2A眼外肌注射方法可有效防止內直肌攣縮,并促進外直肌肌力恢復,使部分患者眼位恢復至正位,是治療 PE的有效方法之一,該療法還可作為手術治療PE的輔助措施,為手術治療奠定良好的基礎。

2.8 咬肌肥大

有報道BTX 2A治療少見的、不明原因的雙脛前肌肥大、咬肌肥大有效,可縮小肌容積,消除肌肉疼痛。于 2000年在國內率先報道采用 A型肉毒毒素治療咬肌肥大取得滿意療效[14]。趙繼志等[15]采用 BTX 2A對 18例(34側)咬肌肥大患者進行了治療,其中 16例雙側咬肌肥大每側注射 50 U/1ml,2例單側肥大注射60 U/1m l,結果治療后不同時期的咬肌厚度均較治療前減小,藥物注射后 4～12周咬肌厚度減小最明顯。劉玉生等[16]則聯(lián)合應用肉毒素A和曲安奈德肌內注射治療 11例咬肌肥大,其中單純咬肌肥大者 6例,輔助下頜骨截骨手術治療咬肌肥大 5例,注射治療后 2周即可見咬肌區(qū)明顯萎縮,8～12周效果穩(wěn)定,經(jīng) 3～8個月隨訪未見復發(fā),咬合功能正常,無并發(fā)癥發(fā)生。

3 在全身性扭轉性肌張力障礙治療中的應用

3.1 腦性癱瘓(CP)

CP是新生兒期即發(fā)病的非進行性癥候群,表現(xiàn)為非陣發(fā)性中樞性隨意肌功能受累。臨床上最常見的是痙攣型CP,以肌張力顯著增高導致的肢體痙攣和姿勢控制異常為突出表現(xiàn),嚴重影響患兒日后的生活質量[17]。1993年 Koman首先報道了18例痙攣性腦癱患兒在注射BTXA后,肌張力明顯降低,姿勢得到改善。從那時至今,已有大量研究證明 BTXA治療痙攣型腦癱安全有效,且效價比合理,具有一定可行性。尤其治療下肢痙攣,由于肌肉較大,易于操作,常?？梢悦黠@改善步態(tài)。對于小兒腦癱,A型肉毒毒素可以緩解腦癱患兒的痙攣性疼痛,平衡肌力,改善運動功能,并可延遲或避免外科手術,被認為是改善腦癱患兒肌張力及運動功能的重要輔助手段[2]。梁松等[18]采用 A型肉毒毒素肌內注射和中醫(yī)按摩、拇指矯形固定及上田法訓練,兩組對比治療小兒腦性癱瘓兒拇指腕掌活動度及痙攣狀態(tài),結果治療組治療效果明顯優(yōu)于對照組。

3.2 痙攣狀態(tài)

痙攣狀態(tài)與肌張力障礙的共同之處是都有肌肉不自主的過度收縮[2]。敖麗娟等[19]選擇 9例脊髓損傷痙攣狀態(tài)患者的76塊對功能影響較大且改良Ashworth分級≥Ⅱ級的痙攣肌進行A型肉毒毒素多點注射,結果注射后 3 d即有 72.3%靶肌的改良Ashworth分級下降(P＜0.01),1個月時所有靶肌(100%)的改良 Ashworth分級顯著下降(P＜0.01),60%的靶肌療效持續(xù)時間≥3個月,注射后痙攣性疼痛(VAS)、夜間抽搐的頻率、內收肌角、直腿抬高角顯著改善(P＜0.01),FIM運動分注射 1個月后持續(xù)改善(P＜0.01)。BTXA降低肌張力、緩解肌痙攣,其總有效率為 71.0%～92.2%(肌痙攣均采用 Ashworth痙攣分級量表,肌張力下降 2級為顯效,肌張力下降1級為有效)[20]。關節(jié)被動活動范圍得到不同程度提高,上肢肘、腕和指關節(jié)可被動伸展、自然下垂,下肢膝過伸、踝內旋及足內翻糾正,達到全足著地,踝關節(jié)步行時背屈范圍增大。療效的判定標準常用的是步態(tài)分析,包括步長、步速及步幅;二維運動分析,即關節(jié)的主、被動活動范圍;三維運動分析,即步態(tài)錄像、肌電圖描記和 Ashworth記分[21]。CBTX 2A肌內注射配合康復治療對腦卒中、腦外傷后肌痙攣具有更好療效[2]。

4 小 結

BTXA以其作用的特異性、良好的耐受性、副作用小和使用方便取代了其他抗痙攣藥物。國內于 1993年肉毒素開始應用于臨床至今已有 16年的歷史,對各類痙攣性疾病的治療效果日見提高。綜上所述,應用肉毒素治療局限性肌張力障礙;偏側面肌痙攣;外展神經(jīng)麻痹;痙攣狀態(tài);腦性癱瘓等,在國內大量文獻報道均取得了滿意的效果,并未發(fā)現(xiàn)全身中毒癥狀。除了上述痙攣性疾病外,肉毒素對多汗癥、咬肌肥大、賁門失遲緩癥等疾病的療效還在進一步的應用和觀察中,仍需要積累更多的臨床經(jīng)驗。

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