楊瀟 許汪斌 姬春雪

胰島素治療在顱腦損傷中的作用

楊瀟 許汪斌 姬春雪

胰島素,治療;顱腦損傷

胰島素是人正常生理狀態(tài)下不可缺少的激素。胰島素是一種肽類激素,正常狀態(tài)下,由血液中代謝底物水平的升高刺激胰腺分泌,促進單糖、脂肪酸和氨基酸的攝取及它們轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃⑷８视秃偷鞍踪|(zhì),是血糖維持正常水平的重要激素之一。近年來,胰島素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的調(diào)節(jié)作用受到了人們的關(guān)注,隨著不斷研究其在顱腦損傷中作用及機制,胰島素的臨床作用也逐漸受到重視。早期的研究認為CNS對葡萄糖攝取不需要胰島素,而且腦對胰島素是不敏感的。但Hoyer等[1]研究表明,海馬的葡萄糖代謝對外源性胰島素敏感,胰島素可促進某些腦區(qū)對葡萄糖的利用。因此,胰島素很可能影響著 CNS的某些重要功能。

1 中樞胰島素及胰島素受體

關(guān)于中樞胰島素來源有兩種觀點：(1)胰島分泌的胰島素通過血腦屏障進入 CNS。許多動物實驗都曾發(fā)現(xiàn),餐后或外周給予葡萄糖或胰島素,劑量依賴性地影響胰島素從血漿至腦脊液的運輸。CNS對胰島素的攝取可能是由一種通過血腦屏障并跨越內(nèi)皮細胞的主動轉(zhuǎn)運來完成的。這是一個特異的轉(zhuǎn)運過程,并在正常血糖范圍內(nèi),血中胰島素水平可以達到飽和狀態(tài)。因此,腦對胰島素的攝取不依賴于外周組織對血糖的影響。(2)胰島素在神經(jīng)組織的自分泌。已有證據(jù)表明某些類型的神經(jīng)組織可合成胰島素和胰島素相關(guān)分子。在新生兔腦神經(jīng)元和培養(yǎng)的神經(jīng)細胞中,均檢測到了胰島素的 mRNA。然而成年的神經(jīng)組織是否合成胰島素,尚未有確切的證據(jù)[2]。

胰島素受體是一種四聚體形式的跨膜蛋白。胰島素和受體的結(jié)合使其胞內(nèi)區(qū)域自動磷酸化,接著激活受體的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性。胞內(nèi)底物如胰島素受體底物家族(IRS)酪氨酸的磷酸化又使多個信號活化。在成年哺乳動物的腦中發(fā)現(xiàn)了兩種類型的胰島素受體,為僅存在于膠質(zhì)細胞的外周型和神經(jīng)元特異的腦型。胰島素受體分布最多的部位是：嗅球、腦皮層、海馬、小腦和下丘腦,而且在這些區(qū)域也可以提出大量胰島素。

2 重型顱腦損傷后糖代謝紊亂機制

血糖升高通常會發(fā)生在危重病患者身上,在重型顱腦損傷、嚴重的外傷、心肌梗死、中風(fēng)等疾病中,已經(jīng)把高血糖確定為獨立的不利于預(yù)后的危險因素[3]。

2.1 中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂 顱腦損傷后患者的血糖值普遍升高,一般認為與應(yīng)激反應(yīng)或下丘腦-垂體系統(tǒng)及其傳導(dǎo)通路損傷有關(guān)[4]。應(yīng)激狀態(tài)下神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)生變化,使下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸興奮,引起腺垂體激素分泌,使生長激素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素分泌增加[5],通過抑制肝細胞內(nèi)糖原的合成,刺激肝糖原分解和糖異生,同時上述激素能抑制胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白從胞膜到胞質(zhì)的轉(zhuǎn)運,導(dǎo)致外周組織攝取葡萄糖減少。另外,上述激素還可通過改變外周組織的胰島素受體后作用及氧化與非氧化途徑,進而影響胰島素的敏感性,導(dǎo)致應(yīng)激性高血糖。而顱腦損傷后藍斑-交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)過度興奮,血中兒茶酚胺通過興奮胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素升高抑制了胰島素的分泌,使血中胰島素相對不足,從而血糖值升高。

2.2 胰島素量相對不足 血糖與胰島素濃度呈正相關(guān)關(guān)系,血糖值越高胰島素濃度越大,是胰島β細胞對血糖直接反應(yīng)的結(jié)果。血糖是刺激胰島素分泌重要的因素,當前者濃度升高時,后者則分泌增加。由于重型顱腦損傷時升血糖因素占主導(dǎo)地位,再加上腎上腺素對胰島素分泌的抑制,盡管胰島 β細胞持續(xù)性分泌胰島素,但仍不足以抵抗眾多的升血糖因素,致使出現(xiàn)高血糖、高濃度胰島素共存,其實質(zhì)是胰島素相對不足[6]。

2.3 胰島素抵抗 胰島素拮抗劑(生長激素、胰高血糖素、泌乳素、皮質(zhì)醇)產(chǎn)生增多[7];胰島素受體缺陷[7],包括受體功能(如胰島素受體數(shù)目減少及胰島素受體親和力下降)與結(jié)構(gòu)異常,以及顱腦損傷后產(chǎn)生的腫瘤壞死因子、IL-1等作用導(dǎo)致胰島素受體后缺陷及細胞內(nèi)葡萄糖氧化利用障礙,出現(xiàn)胰島素抵抗。

3 重型顱腦損傷時高血糖對腦組織的損害

在顱腦損傷患者中,血糖升高與損傷程度密切相關(guān),輕型顱腦損傷患者血糖升高的比例明顯低于重型顱腦損傷患者。Bergsnerder等[8]在 1997年研究指出重型顱腦損傷患者尤其是深部腦組織損傷常伴有高血糖癥。胰島素分泌或受體異常對腦損傷后腦細胞功能的恢復(fù)以及對控制腦水腫等均不利。血糖升高可加重顱腦損傷患者的腦水腫,星型細胞酸中毒,細胞內(nèi)鈉、氯、鈣離子增加,鉀離子降低,碳酸氫根、氫離子、乳酸在腦細胞內(nèi)外分布不均勻,使腦細胞胞內(nèi)外分布不均勻,使腦細胞通透性增加,膜電位不穩(wěn)定[9]。在缺血、缺氧狀態(tài)下 ATP供應(yīng)不足,大量的葡萄糖以無氧酵解的方式供應(yīng)能量,產(chǎn)生大量乳酸,造成嚴重的乳酸中毒,無氧代謝增加,高糖狀態(tài)又增加了底物的供給,酸性代謝產(chǎn)物堆積,乳酸由細胞內(nèi)向組織間及腦室系統(tǒng)彌散,造成了乳酸中毒等病理生理變化,加重了神經(jīng)細胞的缺血、水腫、壞死[10]。高血糖代謝后 CO2增加,會加重原有的呼吸困難,高碳酸血癥使顱內(nèi)壓進一步升高,從而進一步加重昏迷,影響了預(yù)后。此外,血糖升高增加了傷口延遲愈合,增加了感染機會。

4 重型顱腦損傷胰島素治療機制

當血糖水平高于 25mmol/L,大腦產(chǎn)生不可逆神經(jīng)損害,控制高血糖對腦損傷恢復(fù)顯得尤其重要。顱腦損傷使應(yīng)用胰島素治療的機制包括：胰島素既可降低血糖即造成細胞外低糖,又可減少腦細胞對葡萄糖的攝取,顯著降低細胞內(nèi)糖儲存,使乳酸生成的底物減少,已糾正細胞內(nèi)酸中毒。清除自由基,胰島素可興奮垂體-腎上腺軸,促進腎上腺分泌腎上腺皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)激素既可清除自由基,又可切斷自由基連鎖反應(yīng)。胰島素可抑制腦缺血后谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)元缺血損傷,又可通過提高兒茶酚胺類物質(zhì)的濃度來調(diào)控興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的毒性。胰島素還可直接與血小板的胰島素受體相結(jié)合,調(diào)節(jié)血小板的凝聚性,改善血液瘀積,從而減輕腦水腫。

5 胰島素治療的臨床應(yīng)用

胰島素強化治療與嚴格的血糖水平維持在已顯示可減少發(fā)病率和病死率[3]。2001年,嚴格的血糖控制(目標范圍 80～110mg/d l)已成為在危重病患者的黃金標準[11]。Yang等[12]在一組顱腦損傷患者的研究中證實,傷后 4 h的血糖水平如果超過 11.1mmol/L時,患者預(yù)后不良,認為腦外傷后血糖的變化與患者預(yù)后有直接關(guān)系[13]。胰島素通過促進組織對葡萄糖的攝取和利用,能改善脂肪、蛋白質(zhì)代謝失調(diào),促進鉀轉(zhuǎn)運,保證腦細胞的能源供應(yīng)。此外胰島素還有修復(fù)和營養(yǎng)神經(jīng),促進腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成等作用。重型顱腦損傷患者的強化胰島素治療已獲得了明確的效果,它能降低患者的病死率、致殘率、減少感染發(fā)生率,減少重型顱腦損傷患者多系統(tǒng)器官功能衰竭的發(fā)生,改善預(yù)后[11]。應(yīng)用胰島素控制血糖的過程中,不應(yīng)使血糖下降過快過低,低血糖(＜40 mg/d l)實際上也會增加病死率[14]。低血糖已成為增加發(fā)病率和病死率的危險因素之一[15]。最近有研究表明,為避免低血糖,可將血糖維持在不高于 9.44mmol/L(170mg/L)的水平[16,17]。顱腦損傷的患者早期可給予腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)支持,EN刺激內(nèi)源性胰島素分泌[3],亦有利于降低血糖。

對于重型顱腦損傷患者,及時監(jiān)測血糖,合理控制血糖,維持血糖平衡,可降低腦細胞耗氧量,改善微循環(huán),減少感染機會,提高重型顱腦損傷患者的治愈率。

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1002-7386(2010)06-0725-02

650100 昆明市,昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(楊瀟、許汪斌);河北省滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科(姬春雪)

2010-02-12)