馬繼政,張愛(ài)軍

(解放軍理工大學(xué) 理學(xué)院軍事系,南京 211101)

M icroRNA s在骨骼肌分化、發(fā)育中的作用

馬繼政,張愛(ài)軍

(解放軍理工大學(xué) 理學(xué)院軍事系,南京 211101)

M icroRNAs(miRNAs)是一類高度保守的、非編碼的小分子RNA。miRNAs能在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá),參與骨骼肌增殖、分化和再生。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌生理性適應(yīng)機(jī)制涉及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,取決于訓(xùn)練量、強(qiáng)度、訓(xùn)練的頻率和蛋白的半衰期。并且這些適應(yīng)性的特征表現(xiàn)和運(yùn)動(dòng)方式有關(guān)。但這些生理性適應(yīng)性變化和確切機(jī)制并不清楚,存在非常復(fù)雜的基因調(diào)控網(wǎng)路。骨骼肌特異性miRNAs的發(fā)現(xiàn),為運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌生理性適應(yīng)機(jī)制研究提供了新的思路,有利于認(rèn)識(shí)運(yùn)動(dòng)性骨骼肌適應(yīng)分子機(jī)制。

M icroRNAs;生理性適應(yīng);骨骼肌

M icroRNA s(miRNA s)是一類長(zhǎng)度為2l-25nt的單鏈RNA,屬于非編碼蛋白R(shí)NA,廣泛存在于生物界,其表達(dá)具有組織和時(shí)期特異性,其中一些miRNA在進(jìn)化上有很高的保守性[1]。目前,在6個(gè)物種約有3000多種miRNA已經(jīng)被鑒定出來(lái)[2]。據(jù)估計(jì)miRNAs調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的1/3基因,miRNAs能在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá),在調(diào)控基因表達(dá)中起著重要的作用。miRNAs并不是由其相應(yīng)基因直接轉(zhuǎn)錄形成的,而是來(lái)自于內(nèi)源性獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄單位或信使RNA轉(zhuǎn)錄內(nèi)含子[3]。miRNAs調(diào)節(jié)機(jī)制是結(jié)合到目標(biāo)基因3’-非編碼區(qū) (3’-UTR),通過(guò)抑制m RNA翻譯或降解m RNA來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)[4]。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌生理性適應(yīng)機(jī)制涉及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,取決于訓(xùn)練量、強(qiáng)度、訓(xùn)練的頻率和蛋白的半衰期。但這些生理性適應(yīng)性變化的確切機(jī)制并不清楚,存在非常復(fù)雜的基因調(diào)控網(wǎng)路和交互方式。近年來(lái),一些新的骨骼肌miRNA不斷被發(fā)現(xiàn),為運(yùn)動(dòng)性骨骼肌適應(yīng)機(jī)制研究提供了新的思路。

1 運(yùn)動(dòng)性骨骼肌適應(yīng)的分子機(jī)制

目前,通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)的分子蛋白磷酸化的研究開(kāi)始揭示不同運(yùn)動(dòng)方式下,細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)調(diào)節(jié)過(guò)程。例如急性抗阻力訓(xùn)練超過(guò)一定時(shí)間可導(dǎo)致骨骼肌肥大,其主要原因是激活生長(zhǎng)因子相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。人類和動(dòng)物的研究結(jié)果顯示一次抗阻力訓(xùn)練,可提高磷脂酰肌醇 (-3)激酶 (PI3K)、蛋白激酶B(PKB)、雷帕霉素靶體蛋白 (m TOR)和S6蛋白激酶-1(S6k1)等蛋白的活性?？棺枇τ?xùn)練誘導(dǎo)這一激活信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò),可調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白的合成。PI3K活化后可提高PKB和m TOR的活性,抑制 (磷酸化)帽結(jié)合蛋白4EBP1,從而抑制帽依賴性m RNA的轉(zhuǎn)錄,增強(qiáng)真核起始因子4E(e IF4E)生物活性,提高骨骼肌蛋白的合成率[5]。

耐力訓(xùn)練誘導(dǎo)相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程的變化,主要和分子能量代謝的機(jī)制有關(guān)。例如,腺苷酸-活化蛋白激酶(AM PK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。AM PK’s的主要功能之一是監(jiān)控細(xì)胞內(nèi)能量代謝,維持細(xì)胞內(nèi)能量代謝平衡。AM PK的活性主要受磷酸鹽能量水平和ADP/A TP比率的變化控制。在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下,這一能量代謝調(diào)節(jié)波動(dòng)變化同樣發(fā)生,并可通過(guò)AM PK信號(hào)通路引起基因表達(dá)的變化[6]。另一方面,長(zhǎng)期的耐力訓(xùn)練可增加骨骼肌細(xì)胞線粒體的密度和酶的活性,即“線粒體的生物合成”[5-7]。這一過(guò)程涉及大量的轉(zhuǎn)錄因子,其中被認(rèn)為相對(duì)重要的轉(zhuǎn)錄因子包括：早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因-1(Egr-1)、核呼吸因子1(NRF-1)和核呼吸因子2(NRF-2)和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α(PGC-1α)[5]。其中PGC-1α由于能夠激活多種轉(zhuǎn)錄因子而受到重視。研究發(fā)現(xiàn),過(guò)表達(dá) PGC-1α轉(zhuǎn)基因小鼠,骨骼肌type I肌纖維的含量增加,小鼠耐力能力提高[8]。相應(yīng)地,耐力訓(xùn)練誘導(dǎo) PGC-1α表達(dá)上調(diào),誘導(dǎo)線粒體的生物合成。這一訓(xùn)練的特異性適應(yīng)由耐力訓(xùn)練引起[9]。

近年來(lái),大量的與運(yùn)動(dòng)耐力相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和關(guān)鍵蛋白被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)：①與一次急性耐力訓(xùn)練相關(guān)基因 (上調(diào)或下降),持續(xù)時(shí)間在75 min[10-11]。這些基因包括ABL1、Bcl-9-CBP/p300-Ctnnb1-LeF/Tcf、CBP/p300、E2f、ERK1/2、FOXO1A、GAS1、Hsp90、RF1、JUNB、LOX、MM P7、M YC、M YO1、NcoR、NF-κB、NR4A 1、NR4A 2、PDGF、PDK4、PEPCK、PI3K、PIM 1、PKA、PPARA、PPARD、PPARG、PPARGC1A、Ras、Rb、STAT 、STAT 5a/b、TFDP1、VAV 1 和 VEGF 等。②長(zhǎng)期的耐力訓(xùn)練適應(yīng)相關(guān)的信號(hào)通路和基因。訓(xùn)練強(qiáng)度在70%最大攝氧量,持續(xù)時(shí)間6周,每周訓(xùn)練四次[11]。 (A)整合素 (Integrin)信號(hào)通路和相關(guān)基因 (上調(diào)或下降)。(B)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)信號(hào)通路和相關(guān)基因(上調(diào)或下降)。(C)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (VEGF)信號(hào)通路和相關(guān)基因 (上調(diào)或下降)。

2 miRNA s與骨骼肌調(diào)節(jié)

2.1 m iRNAs在骨骼肌表達(dá)調(diào)節(jié)

一些miRNA基因在骨骼肌特異表達(dá)和富集。骨骼肌特異表達(dá)miRNAsmiR-1、miR-133和miR-206[12]。這些miRNAs在進(jìn)化上有很高的保守性轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò),涉及到 M yoD、Twist和M EF2等轉(zhuǎn)錄因子[12]。例如miR-1在進(jìn)化上高度保守,除了存在小鼠和人類外,還存在于脊椎動(dòng)物、果蠅、斑馬魚和雞中。調(diào)控miR-1表達(dá)信號(hào)通路同樣具有高度保守性：果蠅miR-1在中胚層形成的早期表達(dá),受到 Tw ist和M EF2調(diào)節(jié),這兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子主要調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的肌肉發(fā)育[13]。在脊椎動(dòng)物中,存在兩個(gè)多順?lè)醋拥幕蚓幋amiR-1和miR-133[13-14]。miR-1和 miR-133可單獨(dú)表達(dá)或共同表達(dá)。miR-1/miR-133表達(dá)受到M yoD控制,從而調(diào)節(jié)骨骼肌分化,并誘導(dǎo)骨骼肌特異miR-206表達(dá)[15]。

2.2 m iRNAs參與骨骼肌增殖、分化和再生

骨骼肌細(xì)胞來(lái)自于胚胎發(fā)育期的中胚層,在細(xì)胞周期同時(shí)存在增殖成肌細(xì)胞和末期已分化的肌管。大量的調(diào)節(jié)因子(轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和細(xì)胞信號(hào)分子)在控制骨骼肌增殖和分化中起著重要作用[12-16]。骨骼肌增殖和分化過(guò)程可以用組織培養(yǎng)的細(xì)胞來(lái)研究。C2C12成肌細(xì)胞能夠維持未分化的狀態(tài),在生長(zhǎng)培養(yǎng)基應(yīng)用血清培養(yǎng)可以繼續(xù)增殖[17]。應(yīng)用分化培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng),去除血清,C2C12成肌細(xì)胞能夠迅速分化成較大多核的肌管細(xì)胞,并表達(dá)骨骼肌標(biāo)志性蛋白。研究發(fā)現(xiàn),在C2C12成肌細(xì)胞誘導(dǎo)分化成肌管細(xì)胞期間,骨骼肌miRNAs miR-1、miR-133和 miR-206的表達(dá)顯著上調(diào)[14-18]。

C2C12成肌細(xì)胞系統(tǒng),基因過(guò)表達(dá)和基因敲除等實(shí)驗(yàn)技術(shù)已被用來(lái)研究骨骼肌miRNA s的相關(guān)功能[14-18]。骨骼肌miRNA smiR-1和miR-206可以增強(qiáng)肌生成;miR-133表達(dá)上調(diào)可以抑制成肌細(xì)胞的分化,促進(jìn)成肌細(xì)胞增殖。抑制內(nèi)源性的miR-1、miR-133和miR-206的表達(dá)可以產(chǎn)生相反的效果。研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌miR-1/206和miR-133存在相反的生物學(xué)功能[14],盡管 miR-1和 miR-133來(lái)自于共同的 miRNAs多順?lè)醋?并且一起轉(zhuǎn)錄。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),這些miRNA在維持骨骼肌增殖和分化平衡中起著重要的作用[19]。M cCarthy等人[19]研究發(fā)現(xiàn),成年的小鼠骨骼肌肥大模型,miR-1和 miR-133表達(dá)下調(diào)約50%,表明miR-1和miR-133參與骨骼肌過(guò)負(fù)荷的適應(yīng)過(guò)程。miR-1通過(guò)作用于組蛋白去乙?；?(HDAC4),抑制細(xì)胞分化[19];通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子M EF2C抑制骨骼肌蛋白的表達(dá)[20]。miR-133則通過(guò)抑制血清反應(yīng)因子 (SRF)促進(jìn)成肌細(xì)胞增殖[21]。

miR-206可以促進(jìn)成肌細(xì)胞分化。主要通過(guò)間隙連接蛋白connexin43(CX43)和DNA聚合酶a的 P180亞單位(Pola1)發(fā)揮作用[18-22]。CX43是肌發(fā)生起始階段所必需的,但分化誘導(dǎo)后,CX43轉(zhuǎn)錄后迅速下調(diào)[23]。miR-206通過(guò)抑制CX43的表達(dá)從而降低成肌纖維之間的聯(lián)系[22];miR-206在分化的早期下調(diào)Pola1,減少DNA的合成,在肌管形成過(guò)程中有助于抑制細(xì)胞的增殖[18];miR-206也通過(guò)調(diào)節(jié)M yoD依賴性 Follistatin-like 1(Fstl1)和 U trophin(U trn)基因而發(fā)揮生物學(xué)作用[15]。M yoD激活miR-206的表達(dá),抑制Fstl1和U trn基因轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)[15]。

與其他組織特異性表達(dá)miRNAs不同,miR-181廣泛表達(dá)于不同的組織。在小鼠肌肉損傷的動(dòng)物模型中,肌再生時(shí)miR-181的表達(dá)顯著增加[24]。C2C12成肌細(xì)胞系統(tǒng)研究顯示miR-181缺失,降低 M yoD的表達(dá),抑制成肌細(xì)胞分化[24]。miR-181目標(biāo)基因?yàn)橥纯蚧?Hox-A 11,能夠抑制M yoD的表達(dá)。其可能的機(jī)制是：miR-181在細(xì)胞分化時(shí)表達(dá)增加,作用于 Hox-A 11,抑制細(xì)胞分化,誘導(dǎo)新的肌細(xì)胞生長(zhǎng)[25]。研究表明miRNAs在建立肌細(xì)胞分化表型方面起著作用,并具有多種重要的生物學(xué)功能[25]。

2.3 m iR-1與骨骼肌調(diào)節(jié)

miR-1在骨骼肌特異表達(dá)、進(jìn)化上高度保守,為骨骼肌發(fā)育所必需[26]?；蛉笔?shí)驗(yàn)揭示果蠅miR-1是決定果蠅存活率最基本的基因[27-28]。miR-1基因突變,使幼蟲快速生長(zhǎng)期出現(xiàn)嚴(yán)重的肌肉缺陷,從而致使突變體死亡[27]。發(fā)育期miR-1基因過(guò)表達(dá)可減少心室肌細(xì)胞生長(zhǎng)和降低心室肌細(xì)胞增殖數(shù)量。上述表型變化的部分原因是 miR-1結(jié)合到Hand2基因3’-非編碼區(qū)[28]。Hand2基因是心臟形成的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Hand2基因缺失同樣可導(dǎo)致出現(xiàn)上述表型的變化[29]。在脊椎動(dòng)物中,成熟miR-1來(lái)自于miR-1-1和miR-1-2基因,這兩個(gè)基因表現(xiàn)為重疊表達(dá)模式[14,26]。但是,miR-1-2基因缺失的小鼠死亡率可達(dá)50%,主要由異常心臟形態(tài)發(fā)育引起。研究結(jié)果表明盡管兩個(gè)基因表現(xiàn)為重疊表達(dá)模式,但miR-1-2在心臟形態(tài)發(fā)育中起著重要的作用。miR-1-2基因缺失并不影響骨骼肌正常發(fā)育,表明miR-1在骨骼肌和心肌中的作用存在不同。

2.4 m iRNAs失調(diào)與骨骼肌肥大

miRNAs對(duì)于動(dòng)物發(fā)育的潛在重要性非常清楚：沒(méi)有miRNA s動(dòng)物不能存活。機(jī)體內(nèi)miRNA s大量存在,大部分具有高度保守性,并且表達(dá)富集,具有組織特異性。大部分m RNAs含有保守miRNAs調(diào)控的目標(biāo)位點(diǎn)。由于缺失肌肉生長(zhǎng)抑制素 (M yostatin)基因可導(dǎo)致小鼠和人類的骨骼肌加倍。一項(xiàng)研究應(yīng)用特塞爾綿羊證實(shí)了miRNAs失調(diào)與骨骼肌肥大存在聯(lián)系[30]。M yostatin基因開(kāi)放閱讀框不存在多態(tài)位點(diǎn),但 M yostatin基因 3’-U TR存在 G-A突變位點(diǎn),為特塞爾綿羊特異miR-1和miR-206的目標(biāo)位點(diǎn),miR-1和miR-206在肌肉組織高度表達(dá),表明通過(guò)獲得功能的突變位點(diǎn)為miRNAs提供結(jié)合位點(diǎn),負(fù)性調(diào)控 M yostatin基因表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)同樣表明一個(gè)重要基因的非編碼區(qū)域的突變可為miRNAs創(chuàng)造目標(biāo)位點(diǎn),從而參與多種生物學(xué)過(guò)程和疾病發(fā)生。

3 miRNA s與運(yùn)動(dòng)性骨骼肌適應(yīng)機(jī)制

miRNAs的發(fā)現(xiàn)是RNA研究領(lǐng)域的重要突破,人類大約30%的基因受到miRNAs的調(diào)節(jié)。發(fā)現(xiàn)和鑒定特定組織細(xì)胞和發(fā)育階段中miRNAs及在基因表達(dá)調(diào)控中的作用是當(dāng)前功能基因組學(xué)研究的重點(diǎn)。同樣的這些研究為探討運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌特異性生理性適應(yīng)機(jī)制提供了新的思路。力量訓(xùn)練主要增加肌纖維的橫斷面,肌細(xì)胞蛋白合成增加。耐力訓(xùn)練誘導(dǎo)相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程的變化,主要與分子能量代謝和線粒體的生物合成有關(guān),其中涉及大量信號(hào)通路和蛋白分子,但對(duì)其確切變化仍有待于深入的研究。例如,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)肌肉重量的增加可能是蛋白合成率增加的結(jié)果、蛋白降解率降低的結(jié)果,或者兩者相互作用的結(jié)果。改變運(yùn)動(dòng)方式,能夠選擇性地激活A(yù)kt和m TOR的上游和下游的效應(yīng)分子。運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)大量mRNAs表達(dá)發(fā)生改變。目前盡管大量選效應(yīng)分子如生長(zhǎng)因子、胰島素、整合素、G蛋白偶聯(lián)的受體和氨基酸等受到關(guān)注,但一些缺少足夠的試驗(yàn)支持[31]。miRNAs能在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá),在調(diào)控基因表達(dá)中起著重要的作用,miRNAs失調(diào)可引起骨骼肌肥大。因此,探索和研究運(yùn)動(dòng)以及不同運(yùn)動(dòng)方式誘導(dǎo)骨骼肌miRNAs的變化,能夠進(jìn)一步了解運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌不同適應(yīng)性變化的內(nèi)在機(jī)制以及與病理性變化之間的差異[32]。

4 小結(jié)與建議

目前運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌分子機(jī)制的研究發(fā)展十分迅速,但這一領(lǐng)域內(nèi)仍存在大量的尚未解決的問(wèn)題。運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)大量m RNAs表達(dá)發(fā)生改變,其中一些關(guān)鍵性的基因不斷被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)。尋找與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練特異性適應(yīng)相關(guān)的骨骼肌miRNA s的表達(dá)變化,建立生理性變化的重要的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及與運(yùn)動(dòng)能力之間的關(guān)系等,最終能夠?yàn)檫\(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方法制定提供極其有用的信息,并且能夠?yàn)榧∪夤δ苁д{(diào)的患者提供極其有用的針對(duì)性運(yùn)動(dòng)處方。

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The Role of M icroRNAs in Skeletal M uscle Differentiation and Development

MA Ji-zheng,ZHANG Ai-jun

(Department of Military Education and Training,PLA University of Science and Technology,Nanjing 2111011,China)

M icroRNA s(miRNA s)are highly conserved,small non-coding RNA s.M iRNA s can powerfully regulate gene exp ression at the post transcrip tional leve1 and participate in skeletalmuscle p roliferation,differentiation,and regeneration.There are many signaling netwo rks follow ing exercise.These adap tations are determined by training volume,intensity,frequency and the half-life of the p rotein.Moreover,many features of the training adaptation are specific to themode of exercise.However,the mechanism s involved in training adap tation remain unclear.M uscle specific miRNAswere found,w hich can p rovide a new method to understand the physiological adaptation to exercise and itsmolecular mechanism.

M icroRNAs;physiological adap tation;skeletalmuscle

G804.2

A

1008-3596(2010)05-0070-04

2010-06-20

馬繼政 (1971-),男,江蘇新沂人,講師,博士,研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)生理學(xué)。