陶 晶 仇劍崟

雌激素對5-羥色胺能神經(jīng)元的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用

陶 晶 仇劍崟

抑郁癥是常見的發(fā)病率較高的精神疾病。研究表明，女性抑郁癥終身患病率是男性的1.7倍［1］，男女抑郁癥患病率在青春期前無差異，但在女性月經(jīng)初潮后開始出現(xiàn)差異直至55歲后男女患病率差異消失［1］，說明雌激素變化可能與抑郁癥患病相關(guān)。在女性一生中的多個特殊生理時期，如青春期、圍產(chǎn)期、圍絕經(jīng)期等，存在雌激素水平的顯著變化，同時雌激素為主的激素替代治療對發(fā)生在女性特殊時期抑郁癥有治療作用［2］。而5-羥色胺(5-HT）作為腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，對人的認(rèn)知、情緒等方面都產(chǎn)生重要的影響?，F(xiàn)在普遍運(yùn)用的抗抑郁藥物雖然是針對5-HT、多巴胺以及去甲腎上腺素等多種神經(jīng)遞質(zhì)的作用而發(fā)揮藥效，但其中最重要、運(yùn)用最廣的仍是5-HT再攝取抑制劑類抗抑郁藥。目前廣泛認(rèn)為雌激素能作用于5-HT能神經(jīng)元以發(fā)揮情緒調(diào)節(jié)作用。本文就雌激素對5-HT能神經(jīng)元具體作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用做一綜述，以期更好地探討雌激素治療女性抑郁癥、尤其是圍絕經(jīng)期抑郁癥的可行性和存在的問題。

1 雌激素對5-HT能神經(jīng)元作用機(jī)制的動物實驗研究

許多動物實驗研究了雌激素對5-HT能神經(jīng)元的作用機(jī)制。這些研究主要集中在靈長類動物、大鼠及小鼠的腦內(nèi)進(jìn)行。其中靈長類動物因為和人類具有最為相似的女性生理周期而成為研究雌激素對情緒和認(rèn)知功能影響的最佳動物模型，同時也是研究其作用機(jī)制的最佳動物模型［3］，在靈長類動物中，雌激素對腦內(nèi)5-HT的合成、再攝取、降解以及5-HT受體活性等方面均有影響［3］。

1.1 雌激素與色氨酸羥化酶（TPH）

TPH為5-HT合成的限速酶，可以直接調(diào)節(jié)5-HT的含量。Smith等［4］的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過1個月和5個月雌激素或者雌激素配伍孕激素治療后，去卵巢恒河猴中縫核TPH含量較空白對照組顯著增加。在基因轉(zhuǎn)錄水平也有相關(guān)的研究報道。有3項研究均為在去卵巢恒河猴接受激素替代治療后，用原位雜交的方法測定TPH mRNA或者是TPH-2 (TPH亞型）mRNA的表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)治療后表達(dá)量均較空白對照組上升［3-5］。Shively等［6］的研究表明去卵巢食蟹猴分別用結(jié)合馬雌激素(CEE）和大豆植物雌激素(SPE）治療后，與空白對照組相比，TPH的蛋白水平均增高，提示植物雌激素也可調(diào)節(jié)腦內(nèi)TPH的含量。以上研究表明雌激素可以通過增加腦內(nèi)TPH的含量，進(jìn)而增加5-HT的含量，從而改善抑郁癥狀。

1.2 雌激素與5-HT再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT）

SERT是突觸間隙5-HT再攝取回突觸前的轉(zhuǎn)運(yùn)體，能夠調(diào)節(jié)突觸間隙5-HT濃度。在上述的一些研究中，研究者也測定了雌激素對腦內(nèi)SERT的影響。大部分研究認(rèn)為，在靈長類動物中，激素替代治療能上調(diào)SERT，其作用部位包括中縫核以及下丘腦的一些核團(tuán)，同時SPE也有類似作用［4，6］。但是Bethea等［5］的一項研究則認(rèn)為經(jīng)過17β-雌二醇治療后的去卵巢恒河猴SERT mRNA在中縫背核的表達(dá)與空白對照組比較顯著下降?？梢哉J(rèn)為上述研究中SERT的增加與雌激素刺激TPH增加有關(guān)，TPH增加使5-HT合成增多，導(dǎo)致SERT需求增加。而SERT mRNA表達(dá)的下降，應(yīng)該是雌激素的直接作用。總之，SERT也是激素替代治療的重要靶點，使雌激素表現(xiàn)出類似5-HT再攝取抑制劑的作用。

1.3 雌激素與單胺氧化酶（MAO）

MAO是降解5-HT等單胺類物質(zhì)的降解酶，能夠通過調(diào)節(jié)5-HT的降解以改變5-HT的濃度。Smith等［4］與Gundlah等［7］的研究分別就卵巢激素對去卵巢恒河猴腦內(nèi)MAO在蛋白水平和基因轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)在雌激素治療1個月后，中縫核MAO-A的含量減少，而孕激素治療則能增加MAO-B的含量。在基因轉(zhuǎn)錄水平，在下丘腦的一些核團(tuán)，如視前區(qū)、室旁核、外側(cè)下丘腦和腹正中核中，MAO-A mRNA和MAO-B mRNA的表達(dá)較空白對照組下降。所以，雌激素對MAO的轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)節(jié)可能在5-HT的代謝過程中發(fā)揮作用，進(jìn)而影響人的情緒、情感和認(rèn)知功能。

1.4 雌激素與5-HT受體

5-HT受體有許多不同的亞型，目前研究較多的是5-HT1A、5-HT2A和5-HT2C。通過對大鼠的研究表明［8-10］，去卵巢大鼠雌激素治療后與空白對照組相比，在中縫核、杏仁核、海馬回、伏隔核及大腦皮質(zhì)中，5-HT2A mRNA的表達(dá)上調(diào)，5-HT2A受體的結(jié)合位點增加，5-HT1A mRNA的表達(dá)則下調(diào)。Lu等［11］對去卵巢恒河猴的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素的治療與空白對照組比較，在下丘腦部位的神經(jīng)元突觸后5-HT1A受體結(jié)合位點下調(diào)，在中縫背核5-HT1A自身受體結(jié)合下調(diào)。通過激素替代治療使得突觸后的5-HT2A受體增多，突觸前5-HT1A自身受體減少，促進(jìn)5-HT能神經(jīng)元的功能，從而改善抑郁癥狀。

1.5 雌激素受體（ER）與5-HT能神經(jīng)元

雌激素發(fā)揮作用主要是通過與細(xì)胞核雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用。另外也存在非細(xì)胞核受體的途徑，如環(huán)磷酸腺苷(cAMP）和促分裂素原活化蛋白激酶途徑。雌激素對5-HT能神經(jīng)元作用主要通過核受體途徑發(fā)揮作用［12］。ER的亞型主要有ER-α和ER-β，它們在體內(nèi)和腦內(nèi)的分布不同。目前研究認(rèn)為基底前腦、中縫背核以ER-β介導(dǎo)為主，而在海馬回則有高濃度的ER-α分布。張吉強(qiáng)等［13］對小鼠的研究顯示，未切除卵巢小鼠在基底前腦有較高水平的ER-β蛋白表達(dá)，而切除卵巢小鼠ER-β蛋白表達(dá)有所降低，第3天降至最低，隨后表達(dá)又逐漸增加，20天后恢復(fù)正常。Gundlah等［14］對去卵巢恒河猴的研究結(jié)果顯示，ER -β mRNA在中縫背核5-HT能神經(jīng)元表達(dá)，并被翻譯成相應(yīng)的蛋白，而且不論是ER-β mRNA還是ER-β蛋白表達(dá)，在有或無雌激素治療組都表現(xiàn)出相似的表達(dá)濃度。這一些研究表明，即使是去卵巢的動物，其雌激素受體的表達(dá)仍然存在，且無論是否進(jìn)行雌激素治療其濃度幾乎無差異。因此雌激素對5-HT能神經(jīng)元的作用途徑之一可能是通過恒定表達(dá)的雌激素β受體介導(dǎo)，促使細(xì)胞核某些基因的轉(zhuǎn)錄，如TPH、5-HT受體基因等，繼而表達(dá)為有功能的蛋白質(zhì)，從而影響5-HT能神經(jīng)元遞質(zhì)傳遞功能。

2 雌激素對5-HT能神經(jīng)元作用的臨床應(yīng)用及局限性

2.1 治療圍絕經(jīng)期抑郁

SoareS等［15］的雙盲對照研究顯示，對為圍絕經(jīng)期抑郁的患者分別經(jīng)皮注射安慰劑和17β-雌二醇治療后，和對照組相比，實驗組抑郁癥狀的緩解率明顯增高。治療藥物停用4周后，實驗組藥物的抗抑郁作用仍然存在，但患者的軀體癥狀有所增加。同時實驗組患者對治療的耐受性好，未見不良反應(yīng)。Zweifel等［2］的有關(guān)激素替代治療(HRT）對抑郁癥狀治療的薈萃分析結(jié)果顯示：和對照組相比，治療組的抑郁程度要低76%。這些研究結(jié)果大多數(shù)都是來自足樣本、隨機(jī)雙盲對照實驗。無論是雌激素單一治療、雌激素與孕激素配伍治療、孕激素單一治療、雄激素單一治療或雄激素配伍雌激素治療，均使抑郁水平顯著降低。

另有一項關(guān)于HRT合并抗抑郁藥治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的療效比較研究［16］，結(jié)果顯示合并治療在短期內(nèi)(3周）作用與單用HRT治療無差別，但是治療更長時間后(6～8周），則合并組治愈率高，同時對絕經(jīng)期癥狀的改善也好于對照組。說明在圍絕經(jīng)期抑郁癥的治療中，HRT能協(xié)同抗抑郁藥改善療效。

有關(guān)不同程度抑郁癥患者的療效方面，賴愛鸞等［17］的研究則表明，在輕、中度圍絕經(jīng)期抑郁癥患者中，HRT的治療效果類似抗抑郁藥物；而對于重度抑郁癥患者，HRT治療的效果差于抗抑郁藥物。這就提示我們HRT治療的效果和患者本身的抑郁程度相關(guān)。Riecher-R?SSler等［18］的研究也提到，部分具有一定程度易感性(遺傳基因易感性）的女性患者對于雌激素的變化更容易產(chǎn)生抑郁，而對于這部分人用HRT治療是有益的。

2.2 雌激素使用的局限性

盡管以上研究均表明雌激素具有治療作用，但是雌激素可能帶來的一些不良反應(yīng)使其臨床運(yùn)用受到限制。KenemanS等［19］的研究認(rèn)為替勃龍(7-甲異炔諾酮，具有雌孕激素活性及弱雄性激素活性）會增加乳腺癌的復(fù)發(fā)率，故不建議用于已患乳腺癌、疑患乳腺癌的患者及曾患乳腺癌的患者。BMJ臨床證據(jù)中治療絕經(jīng)期癥狀的臨床指南［24］指出：單獨雌激素治療出現(xiàn)的嚴(yán)重的長期不良反應(yīng)包括增加發(fā)生靜脈血栓性疾病、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌的風(fēng)險，其他不良反應(yīng)還包括增加尿失禁及膽囊疾患的風(fēng)險，但值得一提的是雌激素能減少絕經(jīng)期婦女大腸癌及股骨頸骨折的發(fā)生率。綜上所述，指南建議具有完整子宮的絕經(jīng)期婦女使用任何一種系統(tǒng)的HRT治療都需要持續(xù)性或者周期性合并使用孕激素，這樣可以明顯降低發(fā)生子宮內(nèi)膜增生及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，不過仍然存在發(fā)生乳腺癌及進(jìn)展期乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險［20］。在一項大樣本多中心的臨床試驗中，通過對50～79歲絕經(jīng)期婦女經(jīng)過平均5.6年HRT(雌激素合并孕激素）治療過程中的各種不良反應(yīng)發(fā)生率與治療停止3年內(nèi)的各種不良反應(yīng)發(fā)生率的比較研究，最終認(rèn)為雌激素合并孕激素用于絕經(jīng)期慢性疾病預(yù)防的危險性大于保護(hù)性；和空白對照組相比，HRT治療組總體危險系數(shù)高12%［21］。另一項關(guān)于絕經(jīng)期后期婦女使用HRT治療后發(fā)生靜脈栓塞的危險性的系統(tǒng)綜述和薈萃分析認(rèn)為［22］，口服雌激素和經(jīng)皮雌激素相比，經(jīng)皮雌激素能降低發(fā)生靜脈栓塞的危險性。RoSSouw等［23］的研究表明開始使用HRT治療的年限距離圍絕經(jīng)期越長，使用HRT后發(fā)生冠心病的危險性越大。

3 結(jié)語

雌激素能分別作用于腦內(nèi)5-HT的合成、再攝取、降解及受體結(jié)合等各個環(huán)節(jié)，從而發(fā)揮類似抗抑郁藥物的作用。在對圍絕經(jīng)期抑郁癥的臨床治療中，HRT與抗抑郁藥物治療具有協(xié)同作用［16］。但是由于HRT對其他周圍的靶器官如乳腺、子宮、卵巢等可能有致癌的風(fēng)險，同時也可能增加心腦血管疾病發(fā)病的風(fēng)險，故其治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的具體適用條件與治療方案還值得探討。我們不建議長期使用HRT預(yù)防絕經(jīng)期癥狀或其他絕經(jīng)期常見疾病如骨質(zhì)疏松、泌尿生殖系統(tǒng)癥狀等。但是如果女性在圍絕經(jīng)期出現(xiàn)較嚴(yán)重的絕經(jīng)期癥狀，特別是由于手術(shù)、放療、化療所致絕經(jīng)而出現(xiàn)的絕經(jīng)期癥狀，并且同時合并圍絕經(jīng)期抑郁癥，那么HRT無疑是更加有益的?？梢钥紤]早期開始使用低劑量短療程的HRT治療(如經(jīng)皮使用雌激素配伍孕激素）或者合并抗抑郁藥物治療，同時密切監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，如定期進(jìn)行婦科常規(guī)檢查、檢測凝血功能等。我們也注意到很多動物實驗研究用到了植物性雌激素以及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMS）等來進(jìn)行治療，得到了幾乎類似動物雌激素的效果，而這些又可以消除動物雌激素的不良反應(yīng)，但SERMS可能增加絕經(jīng)后婦女的潮熱癥狀［25］，同時它對記憶力、情緒和認(rèn)知功能影響的研究結(jié)果尚不一致，故還需進(jìn)一步的研究。

1 KeSSler RC，McGonagle KA，NelSon CB，et a1.Sex and depreSSion in the national comorbidity SurveyⅡ：cohort effectS.J Affect DiSord，1994，30(1）：15-26.

2 Zweifel JE，OˊBrien WH.A meta-analySiS of the effect of hormone replacement therapy upon depreSSed mood.PSychoneuroendocrinology，1997，22(3）：189-212.

3 Shively CA，Bethea CL.Cognition，mood diSorderS，and Sex hormoneS. ILAR J，2004，45(2）：189-199.

4 Smith LJ，HenderSon JA，Abell CW，et al.EffectS of ovarian SteroidS and raloxifene on proteinS that SyntheSize，tranSport，and degrade Serotonin in the raphe region of macaqueS.NeuropSychopharmacology，2004，29：2035-2045.

5 Bethea CL，MirkeS SJ，MichelSon D.EffectS of oral eStrogen，raloxifene and arzoxifene on gene expreSSion in Serotonin neuronS of macaqueS. PSychoneuroendocrinology，2002，27(4）：431-445.

6 Shively CA，MirkeS SJ，Lu NZ，et al.Soy and Social StreSS affect Serotonin neurotranSmiSSion in primateS.PharmacogenomicS J，2003，3 (2）：114-121.

7 Gundlah C，Lu NZ，Bethea CL.Ovarian Steroid regulation of monoamine oxidaSe-A and B mRNAS in the macaque dorSal raphe and hypothalamic nuclei.PSychopharmacology(Berl），2002，160(3）：271-282.

8 Sumner BE，F(xiàn)ink G.TeStoSterone aS well aS eStrogen increaSeS Serotonin2A receptor mRNA and binding Site denSitieS in the male rat brain. Brain ReS Mol Brain ReS，1998，59(2）：205-214.

9 OSterlund MK，OverStreet DH，Hurd YL.The flinderS SenSitive line ratS，a genetic model of depreSSion，Show abnormal Serotonin receptor mRNA expreSSion in the brain that iS reverSed by 17β-eStradiol. Brain ReS Mol Brain ReS，1999，74(1-2）：158-166.

10 Fink G，Sumner BE，McQueen JK，et al.Sex Steriod control of mood，mental State and memory.Clin Exp Pharmacol PhySiol，1998，25 (10）：746-775.

11 Lu NZ，Bethea CL.Ovarian Steroid regulation of 5-HT1A receptor binding and G protein activation in female monkeyS.NeuropSychopharmacology，2002，27(1）：12-24.

12 Mcewen B.EStrogen actionS throughout the brain.Recent Prog Horm ReS，2002，57：357-384.

13 張吉強(qiáng)，姚青，蔡文琴.卵巢切除對小鼠基底前腦內(nèi)雌激素β受體表達(dá)的影響.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2003，25(3）：261-263.

14 Gundlah C，Lu NZ，MirkeS SJ，et al.EStrogen receptor beta(ERb）mRNA and protein in Serotonin neuronS of macaqueS.Brain ReS Mol Brain ReS，2001，91(1-2）：14-22.

15 SoareS CN，Almeida OP，Joffe H，et al.Efficacy of eStradiol for the treatment of depreSSive diSorderS in perimenopauSal women：a double -blind，randomized，placebo-controlled trial.Arch Gen PSychiatry，2001，58(6）：529-534.

16 郁琦，陰春霞，惠英，等.鹽酸氟西汀聯(lián)合激素與單純激素補(bǔ)充治療絕經(jīng)期抑郁癥的療效比較.中華婦產(chǎn)科，2004，39(7）：461-464.

17 賴愛鸞，趙友文，齊海燕，等.不同方法治療圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女抑郁癥的療效分析.中華婦產(chǎn)科，2007，42(3）：169-172.

18 Riecher-R?SSler A，de Geyter C.The forthcoming role of treatment with oeStrogenS in mental health.SwiSS Med Wkly，2007，137(41-42）：565-572.

19 KenemanS P，KubiSta E，F(xiàn)oidart JM，et al.Safety of tibolone in the treatment of vaSomotor SymptomS in breaSt cancer patientS-deSign and baSeline data‘LIBERATE'trial.BreaSt，2007，16(Suppl2）：S182-189.

20 ChlebowSki RT，Hendrix SL，Langer RD，et al.Influence of eStrogen pluS progeStin on breaSt cancer and mammography in healthy poStmenopauSal women：the women'S health initiative randomized trial.JAMA，2003，289(24）：3243-3253.

21 HeiSS G，Wallace R，AnderSon GL，et al.Health riSkS and benefitS 3 yearS after Stopping randomized treatment with eStrogen and progeS-tin.JAMA，2008，299(9）：1036-1045.

22 Canonico M，Plu-Bureau G，Lowe GD，et al.Hormone replacement therapy and riSk of venouS thromboemboliSm in poStmenopauSal women：SyStematic review and meta-analySiS.BMJ，2008，336 (7655）：1227-1231.

23 RoSSouw JE，Prentice RL，ManSon JE，et al.PoStmenopauSal hormone therapy and riSk of cardiovaScular diSeaSe by age and yearS Since menopauSe.JAMA，2007，297(13）：1465-1477.

24 AACE MenopauSe GuidelineS ReviSion TaSk Force.American aSSociation of clinical endocrinologiStS medical guidelineS for clinical practice for the diagnoSiS and treatment of menopauSe.Endocr Pract，2006，12(3）：315-337.

25 Zhao L，O'Neill K，Diaz Brinton R.Selective eStrogen receptor modulatom(SERMS）for the brain：current StatuS and remaining challengeS for developing NeuroSERMS.Brain ReS Brain ReS Rev，2005，49(3）：472-493.

(本文編輯：武春艷）

勘誤

本刊2010年第3期《2006年天津市精神科住院服務(wù)現(xiàn)況分析》一文中，第157頁標(biāo)注為［3］的參考文獻(xiàn)應(yīng)改為［2］，特此更正。

《上海精神醫(yī)學(xué)》編輯部

2009-08-24）

高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金20050266006

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心 200030。通信作者：仇劍崟，電子信箱jianyinqiu@hotmail.com