李 衛(wèi) 李 銘 李永華 李 旭

目前，抗病毒治療慢性乙型肝炎的藥物主要有干擾素類和核苷（酸）類似物。干擾素與核苷類藥物比，療程相對(duì)較短，耐藥率低，HBeAg/抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高[1，2]，但禁忌癥及不良反應(yīng)相對(duì)較多。臨床研究[3]已經(jīng)證實(shí)，聚乙二醇化干擾素 α-2a（Peg IFNα-2a）對(duì)慢性乙型肝炎的療效和安全性均優(yōu)于普通干擾素，在國(guó)外已經(jīng)被推薦為治療慢性乙型肝炎的一線藥物。我科應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎患者34例，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象 選擇2008年5月～2009年5月在我科接受聚乙二醇干擾素α-2a治療的慢性乙型肝炎患者34例，男23例，女11例，年齡9～45歲，平均年齡25.4±10.8歲。符合2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中HBeAg陽(yáng)性29例，HBeAg陰性5例。排除重疊HAV、HCV、HDV、HEV或HIV感染，排除脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、失代償期肝病和妊娠婦女。

二、治療方法 給予聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣，羅氏制藥有限公司）180μg皮下注射，1次/周，療程48周。

三、觀察指標(biāo) 采用美國(guó)雅培CD-37003700全自動(dòng)血球分析儀及其配套試劑檢測(cè)血常規(guī)；采用HITACHI 7170型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能（北京中生北控生物科技有限公司）；采用熒光定量PCR法檢測(cè)HBV DNA（杭州艾康生物技術(shù)有限公司，最低檢出限為＜103copies/ml）；采用ELISA法檢測(cè)乙型肝炎病毒血清標(biāo)志物（上?？迫A生物技術(shù)有限公司）。

四、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 病毒學(xué)反彈：治療48周內(nèi)HBV DNA一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性；完全應(yīng)答：HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HbeAg/抗 HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA＜1×103copies/ml。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA＜1×103copies/ml；無應(yīng)答：所有指標(biāo)均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；部分應(yīng)答：介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行相關(guān)分析，采用x2檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般情況 在34例患者中，31例治療48周停藥，3例治療72周。在48周時(shí)，完全應(yīng)答16例（47.1%），部分應(yīng)答12例（35.3%），無應(yīng)答6例（17.6%）；在16例獲得完全應(yīng)答者中，在停藥后24周時(shí)僅1例（6%）發(fā)生病毒學(xué)反彈；3例治療72周的患者均獲得完全應(yīng)答，停藥后24周時(shí)均維持完全應(yīng)答。

二、生化學(xué)應(yīng)答 在34例患者中，治療前ALT為256.2±174.7U/L。治療12周時(shí)ALT復(fù)常8例（23.5%），24周時(shí)14例（41.2%），48周時(shí)24例（70.6%）。

三、病毒學(xué)應(yīng)答 在34例患者中，治療前HBV DNA 為 6.8±1.2lg copies/ml。在治療 8周時(shí)，HBV DNA 陰轉(zhuǎn) 3例（8.8%），12周時(shí) 12例（35.3%），24周時(shí)23例（67.6%），48周時(shí)29例（76.5%）。

四、血清學(xué)應(yīng)答 在29例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療48周時(shí)，HBeAg陰轉(zhuǎn)6例（20.7%）、HbeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換4例；在3例治療72周的患者，2例發(fā)生HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換、1例發(fā)生HB-sAg/抗HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

討論

慢性乙型肝炎治療的重要目標(biāo)是清除或持續(xù)抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟炎癥，預(yù)防肝纖維化、肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，從而延長(zhǎng)患者的生存期[5]。干擾素是目前公認(rèn)的在臨床上應(yīng)用最多且證實(shí)為有效的抗病毒藥物。然而，普通干擾素-α的半衰期短，需（每日或）隔日給藥，容易出現(xiàn)“峰-谷”效應(yīng)，而影響療效。聚乙二醇干擾素是通過在干擾素α-2a上增加一個(gè)40-kD的大體積分子聚乙二醇[7]，使其免受酶的分解，半衰期長(zhǎng)達(dá)96h，所以只需每周1次給藥，并能保證給藥間歇期保持恒定有效的血藥濃度，持續(xù)抑制病毒[8]。

本研究顯示慢性乙型肝炎患者經(jīng)聚乙二醇干擾素α-2a治療8周時(shí)即發(fā)生血清生化學(xué)及病毒學(xué)應(yīng)答，治療48周時(shí)ALT復(fù)常24例（70.6%）、HBV DNA陰轉(zhuǎn)29例（76.5%）、HBeAg陰轉(zhuǎn)6例（20.7%）、HBeAg血清轉(zhuǎn)換4例。可見聚乙二醇干擾素α-2a對(duì)慢性乙型肝炎患者療效顯著，優(yōu)于普通干擾素。

目前，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換被認(rèn)為是成功獲得對(duì)HBV感染的免疫學(xué)應(yīng)答和最接近臨床治愈的標(biāo)志，是抗HBV治療最理想的目標(biāo)[9～11]。本組29例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者在治療48周時(shí)及停藥后均未發(fā)生血清HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而在3例療程滿72周的患者中，1例發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。實(shí)際上，延長(zhǎng)干擾素的療程已被證明對(duì)某些HBeAg陰性CHB患者有利[12]。新近一項(xiàng)初步研究也在調(diào)查延長(zhǎng)PEG-IFNα-2a療程的效果[13]，估計(jì)延長(zhǎng)療程至60周以上可能是提高應(yīng)答率的方法[14]。

[1]LAUG KK，PIRATVISUT HT，LUO KX，et al.Peginterferon alfa-2a as monotherapy and in combination with HbeAg positive chronic hepatitis B[J].Hepatology，2004，38（Suppl 1）:171.

[2]MARCELLIN P，LAU GK，BONINO F，et al.Peginterferon alfa-2a alone，lamivudine alone，and the two in combination in patients with HbeAg negative chronic hepatitis B[J].N Eng1 J Med，2004，35（12）:1206-1217.

[3]JANSSEN HL，VAN ZONNEVELD M，SENTURK H，et al.Pegylated interferonα-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B:a randomized trial[J].Lancet，2005，365（9454）:123-129.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].實(shí)用肝臟病雜志，2006，9:8-18.

[5]林敏，丁汀，張普洪，等.干擾素治療慢性乙型肝炎患者的成本效果分析[J]. 中華肝臟病雜志，1999，7（2）:84-87.

[6]COOKSLEY WG，PIRATVISUT HT，LEE SD，et al.Peginterferon alfa-2a（40KD）:an advance in the treatment of hepatitis B antigen-positive chronic hepatitis B[J].J Viral Hepat，2003，10（4）：298-305.

[7]LOK AS，MCMAHON BJ.Chronic hepatitis B:update of recommendation[J].Hepatology，2004，39:857-861.

[8]LOK AS，MCMAHON BJ.Chronic hepatitis B[J].Hepatology，2007，45:507-539.

[9]DE FRANCHIS R，HADENGUE A，LAU G，et al.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B，13-14 September，2002 Geneva，Switzerland:consensus statement（long version）[J].J Hepatol，2003，39:Suppl 1:S3-S25.

[10]FATTOVICH G，GIUSTINA G，SANCHEZ-TAPIAS J，et al.Delayed clearance of serum HBsAg in compensated cirrhosis B:relation to interferon alpha therapy and disease prognosis[J].Am J Gastroenterol，998，93:896-900.

[11]LIN SM，YU ML，LEE CM，et al.Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol，2007，46:45-52.

[12]LAMPERTICO P，DEL NINNO E，VIGANO M，et al.Long-term suppression of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B by 24-month interferon therapy[J].Hepatology，2003，37:756-763.

[13]KEEFE EB，DIETERICH DT，HAN SH，et al.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus in the United States:an update[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4:936-962.

[14]GISH RG，LAU DT，SCHMID P，et al.A Pilot study of extended duration peginterferon alfa-2a for patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B[J].Am J Gastroenterol，2007，102:2718-2723.