張純林 羅福成 童清平

超聲技術(shù)的發(fā)展為肝臟疾病的早期診斷提供了幫助。目前認(rèn)為肝活檢病理學(xué)檢查是診斷肝臟疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，是明確診斷、衡量肝臟炎癥活動度、肝纖維化程度、腫瘤性質(zhì)以及判定藥物療效的重要依據(jù)，但由于其創(chuàng)傷性、取材局限性、術(shù)后并發(fā)癥等使其應(yīng)用受到限制。因此，探索非創(chuàng)傷性的檢查方法替代肝穿刺活檢成為臨床醫(yī)師的迫切需求。Ophir等[1]于1991年首次提出了彈性成像這一概念。不同組織間及同一種組織在不同狀態(tài)下其硬度都不同，彈性成像正是依據(jù)組織間硬度的差別，對組織自身的彈性特性進(jìn)行成像，從而獲取組織彈性信息。它是對傳統(tǒng)超聲檢查的一個(gè)重要補(bǔ)充，有著重要的應(yīng)用價(jià)值。

一、超聲彈性成像概述

（一）超聲彈性成像基本原理 對組織施加一個(gè)內(nèi)部（包括自身的）或外部的動態(tài)或靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)的激勵，在彈性力學(xué)、生物力學(xué)等物理規(guī)律作用下，組織將產(chǎn)生一個(gè)響應(yīng)，例如位移、應(yīng)變、速度的分布產(chǎn)生一定的差異[2]。利用超聲成像方法，結(jié)合數(shù)字信號處理或數(shù)字圖像處理的技術(shù)，能夠估計(jì)出組織內(nèi)部的相應(yīng)情況，從而間接或直接反映組織內(nèi)部的彈性模量等力學(xué)屬性的差異。

（二）超聲彈性成像分類 根據(jù)組織激勵方式的不同，超聲彈性成像主要可分為以下幾類：采用靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)壓縮的彈性成像（elastography，elasticity imaging）、血管彈性成像（intravascular elastography，vascular elastography）、心肌彈性成像（myocardial elastography，cardiac elastography）、采用低頻振動激勵的聲彈性成像（sonoelastography，sonoelasticity imaging）、基于脈沖激勵和超快速（ultrafast）超聲成像系統(tǒng)的瞬時(shí)彈性成像或者脈沖彈性成像（transient elastography，pulsed elastography）、采用聲輻射力激勵的聲輻射力脈沖成像（acoustic radiation force impulse imaging，ARFI imaging）、輻射力成像（radiation force imaging）、剪切波彈性成像（shear wave elasticity imaging，SWEI） 和超音剪切成像 （supersonic shear imaging，SSI）、利用超聲激勵的的聲發(fā)射技術(shù)（ultrasound-stimulated acoustic emission，USAE）的振動聲成像（vibro-acoustography）和簡諧運(yùn)動成像（harmonic motion imaging，HMI）等[3]。

二、超聲彈性成像在探測肝臟疾病中的應(yīng)用

至今肝活檢仍是診斷肝臟疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但它是一種有創(chuàng)性檢測方法，具有一定的局限性和風(fēng)險(xiǎn)性，并且難以重復(fù)進(jìn)行，患者也不愿接受。近年來出現(xiàn)的超聲彈性成像技術(shù)是通過測量肝組織彈性模量的差異來評估肝臟病變程度，它是一種無創(chuàng)檢測肝臟疾病的新技術(shù)。臨床探測肝臟疾病的超聲彈性成像方法主要有瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，F(xiàn)ibroscan）和實(shí)時(shí)彈性成像（real-time elastography，RTE）兩種。

（一）Fibroscan在肝臟疾病探測中的應(yīng)用 Fibroscan主要用于肝纖維化程度的檢測，肝纖維化是指各種原因引起的肝損傷的修復(fù)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為肝臟內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)（特別是膠原）過度沉積。慢性肝病—肝纖維化—肝硬化是一個(gè)連續(xù)的發(fā)展過程，肝纖維化為可復(fù)性病變，如果能及早發(fā)現(xiàn)，并及時(shí)給予有效治療，纖維化可以漸進(jìn)式吸收，纖維化若繼續(xù)進(jìn)展，將形成不可逆轉(zhuǎn)的假小葉，繼而發(fā)展為肝硬化。因此早期診斷肝纖維化對病人的治療及預(yù)后至關(guān)重要，F(xiàn)ibroscan的出現(xiàn)為早期診斷肝纖維化提供了影像學(xué)資料。

1.Fibroscan工作原理 超聲換能器探針安裝于振動器的軸上，振動器傳出小振幅低頻振動，通過超聲換能器向組織傳遞，這種振動在通過肝組織時(shí)引起彈性剪切波，脈沖回波超聲捕獲裝置跟蹤彈性剪切波的傳播并測量它的速度，通過計(jì)算可以得到組織的彈性數(shù)值，以千帕（kilo Pascal，kPa）表示，組織硬度越高，彈性數(shù)值越大，剪切波在組織中的傳導(dǎo)速度越快[4]。

2.Fibroscan對急性期肝炎肝纖維化的探測 Sandrin等[5]使用Fibroscan對106例丙肝患者進(jìn)行研究，得到肝臟的彈性模量結(jié)果與肝纖維化分級Meta的相關(guān)性好（偏相關(guān)指數(shù)=0.71，P＜0.0001），且肝臟的彈性模量與炎癥活動度及脂肪變性分級不相關(guān)，而最近有學(xué)者指出Fibroscan不適用于急性肝炎的檢測[6]，這與Sandrin等的研究結(jié)果相矛盾。Sagir等[7]對20例處于急性肝損傷期的患者進(jìn)行了肝彈性檢查，有15例患者提示有肝硬化，急性期后的隨訪發(fā)現(xiàn)6例患者肝硬化程度減輕，且肝臟硬度值均降低到診斷肝硬化的界值，結(jié)果說明對處于急性期肝損傷的患者不適合對其測量瞬時(shí)彈性來診斷肝硬化或者肝纖維化。又有研究報(bào)道急性甲型肝炎進(jìn)程中肝硬度測量值是動態(tài)變化的，變化形式可能與炎癥程度有關(guān)[8]。Fibroscan能否對急性期肝炎肝纖維化程度的探測有待進(jìn)一步證實(shí)，從目前研究結(jié)果看Fibroscan不適于對急性期肝炎肝纖維化程度的探測。

3.肝組織彈性臨界值確定及診斷價(jià)值 Ziol等[9]通過瞬時(shí)彈性測定對327例丙型肝炎患者進(jìn)行肝纖維化評估。將F0和F1合并為無明顯纖維化組；F2、F3、F4合并為有纖維化組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝組織彈性以8.8kPa為界限值診斷F≥2期的敏感性為0.56，特異性為0.91；以9.6kPa為界限值診斷F≥3期的敏感性是0.86，特異性是0.85；以14.6kPa為界限值診斷F=4的敏感性是0.86，特異性是0.96。表明以14.6kPa和9.6kPa為分界值是診斷肝硬化和重度纖維化的可靠的非創(chuàng)傷性指標(biāo)。

Castera等[10]測量了183例連續(xù)的慢性丙型肝炎患者的肝硬度值（2.3～75.4 kPa）。以7.1kPa為臨界值，診斷F≥2期肝纖維化的敏感性為0.67，特異性為0.89；以9.5kPa為臨界值，診斷F≥3期的敏感性為0.73，特異性為0.91；以12.5 kPa為臨界值，診斷F≥4期的敏感性為0.87，特異性為0.91。有研究發(fā)現(xiàn)Fibroscan對F3及F4期肝纖維化診斷臨界值更為明確，診斷特異性和敏感性較F1和F2期高[11]。Talwalkar[12]等經(jīng)過大量研究認(rèn)為Fibroscan對F4期的診斷效果要優(yōu)于其它各期。有對非酒精性脂肪肝患者的研究結(jié)果顯示Fibroscan對F4期診斷的準(zhǔn)確性達(dá)0.99[13]。Foucher等[14]作者則選取各種病因的慢性肝病患者711例，結(jié)果肝臟明顯纖維化（F2）、嚴(yán)重纖維化（F3）以及肝硬化（F4）患者其ROC面積分別為0.80 （95%CI:0.75～0.84），0.90 （95%CI:0.86～0.93） 與 0.96（95%CI:0.94～0.98）。肝臟硬度臨界值為17.6kPa時(shí)，診斷肝硬化的陽性預(yù)測值與陰性預(yù)測值均在90%以上。

4.Fibroscan對一般人群肝纖維化篩檢 Roulot等[15]將Fibroscan用于對一般人群肝纖維化存在狀態(tài)的篩選，選取1358例健康的一般人群作為研究對象，抽取1120例45歲以上的人，以14.6kPa為臨界值來診斷肝硬化，特異性和陽性預(yù)測值為100%，被篩選人群中有0.7%以上診斷為肝硬化。在肝硬度測量值大于8kPa者中，有50%與非酒精性脂肪肝有關(guān)，其肝硬度值可高度預(yù)測肝纖維化。

5.Fibroscan取代肝活檢的程度 目前，大多數(shù)臨床資料均認(rèn)為超聲彈性成像是一種無創(chuàng)評價(jià)肝纖維化的新手段，甚至可挑戰(zhàn)活檢在肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”地位[5]，Ziol等[9]和Castera等[11]指出單獨(dú)使用Fibroscan可使42%的患者免除肝活組織檢查。Fibroscan與其他生物化學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用，可使77%的患者免做肝活組織檢查[16]。楊愛婷等[17]分析相關(guān)數(shù)據(jù)后認(rèn)為在丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平正常和升高的慢性乙型肝炎（CHB）患者中，應(yīng)用Fibroscan可以避免62%和58%的人做肝穿刺檢查。但Fibroscan能在多大程度上取代肝組織活檢尚無統(tǒng)一的定論，且目前Fibroscan對纖維化分期的數(shù)據(jù)有較大的重疊，對限定值（Cut off值）的劃分仍然不一樣，需進(jìn)一步積累更多不同病種、年齡、性別和種族的瞬時(shí)彈性測定資料。此外還需觀察肥胖、肋間隙狹小、腹水、肝實(shí)質(zhì)和大血管結(jié)構(gòu)的改變、壞死炎癥及脂肪肝存在等因素對肝臟彈性及硬度測定結(jié)果的影響。

（二）RTE在探測肝臟疾病中的應(yīng)用 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)展早期的彈性成像是利用組織的硬度及腫塊在灰階聲像圖與彈力圖中的大小差異來區(qū)分實(shí)性腫瘤，一般良性病變彈性影像的面積與灰階超聲相近或比其小，而惡性腫瘤彈性影像的面積比灰階超聲大；惡性病灶在彈力圖上比良性病灶更硬或更暗。近年發(fā)展的RTE多采用靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)的組織激勵方法即根據(jù)各種不同組織的彈性系數(shù)（應(yīng)力/應(yīng)變）不同來估計(jì)組織內(nèi)部不同位置的位移，從而計(jì)算出變形程度，再以灰階或彩色編碼成像[18]。彈性系數(shù)小的組織受壓后位移變化大，顯示為紅色；彈性系數(shù)中等的組織顯示為綠色；彈性系數(shù)大的組織受壓后位移變化小則顯示為藍(lán)色，以綠色表示感興趣區(qū)域的平均硬度。紅色到藍(lán)色表示病變區(qū)組織從“軟”到“硬”的變化程度。一些研究結(jié)果表明，實(shí)時(shí)組織彈性成像能較有效地分辨不同硬度的物體，但所反映的并不是被測體的硬度絕對值，而是與周圍組織相比較的硬度相對值。

1.RTE在肝纖維化探測中的應(yīng)用 袁鷹等[19]將30只Wistar大鼠人為造成其部分膽汁淤積性肝纖維化后分3組，結(jié)扎大鼠右側(cè)膽管組、1周后結(jié)扎右側(cè)膽管組及假手術(shù)組，1周后應(yīng)用彈性成像觀察，并予以評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎大鼠右側(cè)膽管組和假手術(shù)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），因此認(rèn)為RTE對早期診斷大鼠肝纖維化有意義。

Yeh等[20]等對19個(gè)新鮮肝樣本和1個(gè)肝腫瘤樣本（局灶性結(jié)節(jié)性增生）進(jìn)行簡單的壓縮一舒張操作，通過由一個(gè)動力系統(tǒng)控制的預(yù)設(shè)的彈力裝置獲得組織的彈性模量值。隨后對肝樣本進(jìn)行組織學(xué)檢查，計(jì)分得到肝臟纖維化的級別。結(jié)果顯示，彈性模量值隨著纖維化級別的升高而增加。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明：纖維化級別與彈性模量的相關(guān)性強(qiáng)（P＜0.01）。

裴書芳等[21]對50例CHB患者進(jìn)行肝穿前超聲彈性成像。彈性成像圖像評分以4分法[22]為標(biāo)準(zhǔn)，即感興趣區(qū)（ROI）內(nèi)全部為綠色覆蓋或僅雜以少量的星點(diǎn)狀藍(lán)色及（或）紅色為1分；ROI內(nèi)以綠色覆蓋為主其中散在少許片狀藍(lán)色及（或）紅色為2分；ROI內(nèi)綠色和藍(lán)色摻半（或）間雜少許的紅色為3分；ROI內(nèi)以藍(lán)色為主，雜以少許綠色及（或）點(diǎn)條狀紅色為4分。結(jié)果顯示超聲彈性成像評分與肝組織纖維化病例分期的相關(guān)系數(shù)為0.813，超聲彈性成像評分隨肝纖維化程度的上升而增高。肝纖維化S4期作為早期肝硬化診斷指標(biāo)，通過ROC曲線分析超聲彈性成像評分曲線下的面積為0.883，特異性95.1%，敏感性88.9%。

不同程度的脂肪肝患者其肝臟纖維化程度也不同，李銀燕等[23]將超聲彈性成像技術(shù)應(yīng)用于測量脂肪肝患者肝臟纖維化的程度的判斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著脂肪肝程度的加重，肝纖維化的程度也在加重，藍(lán)色區(qū)域出現(xiàn)也逐漸增多，而且肝包膜的顏色也有明顯的變化。Tatsumi C等[24]用實(shí)時(shí)組織彈性成像和瞬時(shí)彈性成像技術(shù)對慢性丙型肝炎患者肝纖維化程度探測，同時(shí)進(jìn)行肝病理活檢，肝纖維化分期以肝病理活檢分期為“金標(biāo)準(zhǔn)”，比較實(shí)時(shí)彈性成像和瞬時(shí)彈性成像診斷肝纖維化分期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過瞬時(shí)彈性圖像可以觀察到F1/F3、F2/F4之間差異顯著，但不能觀察到F1/F2、F2/F3、F3/F4之間的顯著差異，通過實(shí)時(shí)彈性成像可以觀察到F1/F2、F2/F3、F2/F4之間差異顯著，但F3/F4未見顯著差異。裴書芳等[25]應(yīng)用RTE對70例CHB患者的肝臟纖維化程度進(jìn)行5分法評分，分為0～4分，0分為陰性，1～4為陽性，并與肝組織纖維化病理學(xué)分期進(jìn)行對照。結(jié)果RTE評為陽性者52例，評為陰性者18例，RTE診斷肝纖維化的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為97.73%（43/44），65.38%（17/26）和 85.71%（60/70）。以 RTE 陽性作為肝纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過ROC曲線分析彈性圖像硬度評分的曲線下面積為0.92。因此認(rèn)為RTE為診斷肝纖維化提供了新的手段，是一項(xiàng)具有發(fā)展前景的新的無創(chuàng)性的診斷方法。

總之，實(shí)時(shí)超聲彈性成像，比較直觀，可以用于當(dāng)前許多醫(yī)院的繁重的體檢工作，醫(yī)生根據(jù)彈性圖像特點(diǎn)，可以對肝纖維化的程度做出判斷。彈性成像評分可以作為無創(chuàng)、迅速和高效的定量診斷肝纖維化的較好的輔助診斷指標(biāo)，但由于肝臟彩色彈性圖像表現(xiàn)的多樣性與復(fù)雜性，目前的評分法尚不能包含所有的超聲彈性圖像表現(xiàn)，統(tǒng)一而準(zhǔn)確的評分標(biāo)準(zhǔn)對肝纖維化程度的診斷價(jià)值的重要性，有待進(jìn)一步研究。

2.實(shí)時(shí)彈性成像在肝占位性病變探測中的應(yīng)用 在不同的生理、病理?xiàng)l件下，組織的彈性會發(fā)生變化，許多臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的力學(xué)性質(zhì)隨著其病變組織而改變。惡性腫瘤大多數(shù)由堅(jiān)硬的病變組織組成，它與周圍結(jié)構(gòu)的粘連，使其活動性降低。由于組織的堅(jiān)硬度增加從而減小了其彈性。因此腫瘤力學(xué)性質(zhì)有利于區(qū)別腫瘤的性質(zhì)，通過了解腫塊的硬度，有助于對腫瘤的良惡性進(jìn)行鑒別。

方玲等[26]對51例共67個(gè)肝實(shí)性占位性病變進(jìn)行良惡性的鑒別診斷，并與病理結(jié)果進(jìn)行對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)彈性成像診斷惡性腫瘤的敏感度為80%，特異度為95.5%，陽性預(yù)測值為97.3%，陰性預(yù)測值為70%；同時(shí)發(fā)現(xiàn)彈性成像診斷≤2cm的惡性腫瘤的準(zhǔn)確性較高。因此認(rèn)為實(shí)時(shí)組織彈性成像有助于肝良惡性腫瘤的鑒別，尤其對≤2cm的病灶的診斷。方玲等[27]又對67例85個(gè)肝實(shí)性病灶進(jìn)行常規(guī)超聲及實(shí)時(shí)組織彈性成像檢查，采用5級評分標(biāo)準(zhǔn)（a～e級）將所得彈性圖像進(jìn)行評分，并與手術(shù)或超聲引導(dǎo)下穿刺病理結(jié)果對照，分析肝良、惡性腫瘤的超聲彈性成像特點(diǎn)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝良性病變以a～b級多見，而惡性病變以c～e級多見；彈性成像區(qū)分良、惡性腫瘤的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別為93.5%，87.0%及91.8%，而常規(guī)超聲分別為74.2%，73.4%及74.1%。Liana Gheorghe等[28]對42例肝硬化病人的58個(gè)結(jié)節(jié)的595幅彈性圖像進(jìn)行分析后認(rèn)為超聲彈性成像有助于早期診斷肝癌。

三、超聲彈性成像在探測肝臟疾病外的應(yīng)用

由于乳腺位置表淺，方便施加外力進(jìn)行微小壓縮，因此超聲彈性成像用于乳腺檢查較早，近年來在乳腺病變的診斷中已有較為成熟的應(yīng)用，尤其對鑒別診斷乳腺良、惡性病變方面的價(jià)值得到了肯定，準(zhǔn)確性可提高至93%[29]。此外超聲彈性成像還用于甲狀腺[30]、前列腺[31]、心肌功能的評價(jià)[32]、血管壁彈性評價(jià)[33]、粥樣硬化斑塊[34]、深靜脈血栓成像[35]、射頻消融監(jiān)測[36]、高強(qiáng)度聚焦超聲監(jiān)測[37]和淋巴結(jié)疾病診斷[38]等領(lǐng)域并取得了不同程度的臨床結(jié)果。

四、超聲彈性成像局限性及臨床應(yīng)用前景

超聲彈性成像作為一種新的技術(shù)手段，其臨床應(yīng)用的時(shí)間還比較短，某些環(huán)節(jié)上還存在一定的缺陷。超聲彈性成像在評估肝臟纖維化程度上雖然比傳統(tǒng)的二維成像要好，但是皮下脂肪的厚度干擾著成像，又由于肝臟的位置較深，不易加壓，常常得不到良好的彈性圖像，導(dǎo)致實(shí)時(shí)彈性成像在探測肝臟疾病中的應(yīng)用受到束縛。

由于超聲彈性成像反應(yīng)的是組織硬度的信息，但不同的病灶組織之間的硬度存在一定的重疊，再加上病變的復(fù)雜性，都可導(dǎo)致假陽性和假陰性出現(xiàn)。就目前初步的臨床研究結(jié)果顯示，普遍存在敏感性較低的問題。另外，在應(yīng)用超聲彈性成像檢查過程中，一些不當(dāng)?shù)牟僮魇址ㄒ灿绊懡Y(jié)果的準(zhǔn)確性。

超聲彈性成像作為一項(xiàng)新興的技術(shù)，為超聲科醫(yī)師診斷肝臟疾病提供了新的思路和方法。它彌補(bǔ)了常規(guī)超聲的不足，能更全面地顯示、定位病變及鑒別病變性質(zhì)，降低超聲對病變的漏診及誤診率，使現(xiàn)代超聲技術(shù)更為完善。相信隨著研究的深入，彈性成像設(shè)備的不斷完善及臨床應(yīng)用技能的不斷成熟，超聲彈性成像將更廣泛應(yīng)用于臨床。

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