朱 亮 何 翰

目前在我國(guó)直腸癌是發(fā)病率呈上升趨勢(shì)的常見(jiàn)惡性腫瘤，其治療效果常不能令人滿意。直腸癌術(shù)前新輔助放、化療可以使腫瘤消退、降期，從而提高手術(shù)切除率[1]和保肛手術(shù)成功率[2,3]，同時(shí)也可以提高局部腫瘤控制率和延長(zhǎng)患者病存活期[4～6]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

84例均為我院2006年10月～2008年12月收治的局部進(jìn)展期(T3/T4期)低位直腸癌(距肛緣≤9 cm)患者,身體狀況(PS)評(píng)分≤2。全部病例經(jīng)、盆腔CT或MRI、纖維結(jié)腸鏡檢查、活組織切片檢查確診為腺癌，臨床分期為T3或T4期。經(jīng)腹部B超、CT以及胸部X線攝片檢查確認(rèn)無(wú)肝、肺等遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。入組病例年齡24～75歲，男性61例，女性23例。T3期34例，T4期50例。病例均可以耐受放、化療。術(shù)前放化療均經(jīng)患者同意并簽注知情同意書。

1.2 治療方法

化療：口服卡培他濱1250 mg/m2，2次/日，每天早晚2次于飯后半小時(shí)用水吞服。連用2周，休息1周。3周為1個(gè)療程，總服藥2個(gè)療程。放射治療：口服卡培他濱同時(shí)開(kāi)始體外放療，患者取俯臥位，采用15-MVX線三野楔形照射(一前兩側(cè))技術(shù)，靶區(qū)按ICRU62號(hào)報(bào)告勾畫，一般避免肛門括約肌受照或盡量少照，劑量為46～50 Gy/4～5W，每周治療5天，2 Gy/天。治療期間每周檢測(cè)肝、腎功能等生化指標(biāo)及相關(guān)腫瘤指標(biāo)物，并記錄大便次數(shù)及末梢神經(jīng)感覺(jué)改變。如無(wú)3/4級(jí)不良反應(yīng)出現(xiàn)則不中斷治療。放射治療結(jié)束后休息3～4周決定是否手術(shù)治療。手術(shù)治療：按TME原則進(jìn)行根治性切除術(shù)。

1.3 評(píng)定方法

療效評(píng)判首先按WHO標(biāo)準(zhǔn)：CR，腫瘤完全消退，切除標(biāo)本中已無(wú)腫瘤存在；PR：病情部分緩解，切除標(biāo)本腫瘤體積較術(shù)前縮小>50%，病理檢查顯示腫瘤浸潤(rùn)深度變淺；SD：病情穩(wěn)定，無(wú)變化，切除標(biāo)本腫瘤體積縮小<25%，病理檢查顯示腫瘤浸潤(rùn)深度無(wú)改變；PD：病情進(jìn)展、腫瘤增大，病理檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)深度加深。為了更精確了解放、化療對(duì)腫瘤的療效，本組還參照DWORAK’S腫瘤消退分級(jí)(tumor regression grading，TRG)進(jìn)行評(píng)定療效：TRG0為腫瘤無(wú)消退，腫瘤細(xì)胞無(wú)變化；TRG1為腫瘤輕度消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化，但不超過(guò)腫瘤組織的25%；TRG2為中度消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化，纖維化比例占26%～50%；TRG3為腫瘤消退良好，纖維化細(xì)胞長(zhǎng)出腫瘤外，比例在50%以上；TRG4為腫瘤完全消退，完全找不到腫瘤細(xì)胞，僅見(jiàn)纖維組織。

2 結(jié)果

全部患者按計(jì)劃完成放、化療。術(shù)前復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)5例患者腫瘤臨床完全消退(cCR)，占5.95%，未行手術(shù)治療；其余79例患者均行根治性切除術(shù)(RO)，完成保肛手術(shù)75例，占直腸癌根治性切除術(shù)的94.94%，全組實(shí)際保肛率達(dá)95.24%(80/84)，無(wú)疾病進(jìn)展者，無(wú)手術(shù)死亡者。放、化療期間23例(27.38%)出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，包括手足綜合癥、肛門疼痛、肛周皮膚糜爛、白細(xì)胞減少、腹瀉及惡心等，大多數(shù)為1～2級(jí)不良反應(yīng)，其中有2例出現(xiàn)3級(jí)手足綜合癥反應(yīng)，1例出現(xiàn)3度骨髓抑制，經(jīng)對(duì)癥處理均好轉(zhuǎn)，3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為3.57%，未見(jiàn)4級(jí)不良反應(yīng)。

術(shù)前復(fù)查發(fā)現(xiàn)5例患者腫塊消失，均經(jīng)直腸指診、腸鏡、盆腔CT/MRI及活組織檢查等確認(rèn)。術(shù)后標(biāo)本有13例未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，確認(rèn)為腫瘤完全消退(pCR)，本組腫瘤消退共18例，占21.43%。

按WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：CR 18例，PR 41例，SD 25例，PD 0例。根據(jù)DWORAK'S腫瘤消退分級(jí)(TRG)評(píng)價(jià)：TRG0 3例，TRG1 12例，TRG2 8例，TRG3 43例，TRG4 18例，腫瘤降期應(yīng)為TRG4+TRG3+TRG2，本組腫瘤降期共69例占82.14%。病例全部獲得隨訪且具有影像學(xué)資料，隨訪時(shí)間為5～25個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月。局部復(fù)發(fā)1例(1.19%),肺轉(zhuǎn)移1例，肝轉(zhuǎn)移2例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為3.57%，總復(fù)發(fā)率為4.76%，1年無(wú)病生存率(DFS)為86.74%，1年總生存率(OS)為98.51%。

3 討論

新輔助放、化療與直腸TME手術(shù)聯(lián)合對(duì)局部進(jìn)展期低位直腸癌的療效究竟如何？就國(guó)內(nèi)外各家報(bào)道而言，TME的局部復(fù)發(fā)率在10%以下,5年生存率在70%以上[7～10]，各家結(jié)果的差異與各組病例的病期是密切相關(guān)的。眾所周知，在影響預(yù)后的諸多因素中，病期永遠(yuǎn)是一個(gè)決定性因素，即使在TME手術(shù)操作原則下依然擺脫不了病期的影響。有資料顯示，Dukes’B期的局部復(fù)發(fā)率為2.3%，Dukes’C期為12.5%，Dukes’D期為53.9%[11]，顯然病期的早晚對(duì)局部復(fù)發(fā)具有決定性作用。鑒于直腸癌起病隱匿，又缺乏特異癥狀，多數(shù)患者一旦發(fā)現(xiàn)已非早期，這就是局部復(fù)發(fā)率和5年生存率難以改善的關(guān)鍵所在。德國(guó)CAO/ARO/AIO 94研究肯定了包括療效、不良反應(yīng)和保肛成功率等多方面術(shù)前放化療優(yōu)于術(shù)后放化療，因而當(dāng)前在歐洲和美國(guó)術(shù)前放化療已成為進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[12]。臨床研究表明,術(shù)前放、化療能夠降低局部進(jìn)展期直腸癌的臨床分期，部分腫瘤獲得完全緩解。單獨(dú)應(yīng)用放療，效果不甚明顯，因此，術(shù)前放療不宜作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。1998年NIH(美國(guó)國(guó)家健康研究所)對(duì)原發(fā)性直腸癌的治療方案做了進(jìn)一步的調(diào)整[13]，對(duì)于T3和T4NxM0病例，建議采取術(shù)前放、化療。

近年來(lái)的臨床實(shí)踐證實(shí)，對(duì)局部晚期直腸癌采取術(shù)前放化療方案，可提高療效，降低腫瘤的臨床分期，利于手術(shù)切除，提高保肛率。Valen tini等[14]對(duì)40例局部晚期直腸癌采取術(shù)前放化療方案,CR23例,臨床分期下降率為23%,保肛率為74%。Chari等[15]報(bào)道的結(jié)果更是令人欣慰經(jīng)術(shù)前放化療后，CR率為51%,術(shù)后證實(shí)病理CR率為27%。本研究入組病例共84例，經(jīng)術(shù)前放、化療，5例患者腫瘤臨床完全消退，腫瘤完全消退率(CR)達(dá)21.43%，未見(jiàn)疾病進(jìn)展(PD)。按DWORAK，S腫瘤消退分級(jí)(TRG)，病理有效率或降期(TRG2+3+4)為82.14%。郁寶銘等[16]報(bào)道了相似的數(shù)據(jù)。本組隨訪1年無(wú)病生存率(DFS)為86.74%，1年總生存率(OS)為98.51%，數(shù)據(jù)稍偏高，可能與入組病例數(shù)較少及隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

盆腔放療結(jié)合以5-Fu為主的全身化療被廣泛應(yīng)用于臨床，利用兩者間協(xié)同作用以提高療效，降低腫瘤的臨床分期，提高保肛率[14，17～19]。5-Fu具有放射增敏作用，最近的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)?？ㄅ嗨麨I為新一代氟尿嘧啶類藥物，口服后在腸道完全吸收，生物利用度高，其本身無(wú)細(xì)胞毒性，通過(guò)體內(nèi)三步酶鏈反應(yīng)最后將胸苷磷酸化酶代謝(TP)產(chǎn)生5-Fu,而瘤體內(nèi)TP濃度明顯高于正常組織，結(jié)直腸癌中的比例可比正常組織高6倍左右因此達(dá)到選擇性殺傷癌細(xì)胞的目的?？ㄅ嗨麨I應(yīng)用的不良反應(yīng)主要有消化道反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合癥、外周神經(jīng)毒性、及粘膜炎等，但反應(yīng)一般很輕，大多為Ⅰ～Ⅱ度，且為可逆性，給予對(duì)癥治療基本都能緩解。卡培他濱以其口服給藥、使用方便、療效肯定、耐受性好等特點(diǎn)已被廣泛應(yīng)用于直結(jié)腸癌臨床。本組患者口服卡培他濱聯(lián)合放療用于直腸癌術(shù)前治療，取得了可以肯定的療效。

本組患者均能完成治療計(jì)劃，有1例出現(xiàn)3級(jí)造血系統(tǒng)毒性，2例出現(xiàn)3級(jí)手足綜合癥，未發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度胃腸道及皮膚不良反應(yīng)。Valentini等[18]和Janjan等[19]報(bào)道很少出現(xiàn)Ⅳ度毒性反應(yīng)，Ⅲ度血液毒性反應(yīng)在10 %以下，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率<30 %，以Ⅰ、Ⅱ度為主。本組患者由于手術(shù)與術(shù)前治療有足夠的間隔時(shí)間，術(shù)后并發(fā)癥未見(jiàn)明顯增高，與文獻(xiàn)報(bào)道的一致。

腫瘤降期( downstaging )和腫瘤縮小(downsizing)是新輔助放化療取得突出療效的基礎(chǔ)，對(duì)于新輔助放化療的療效已有大量臨床資料予以證明，歸納起來(lái)具有以下幾大療效:①可使大量原先不能手術(shù)切除的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢郧谐虎诩s有13%～20%的病例在病理上可達(dá)到腫瘤完全消退(pCR)，顯然這是提高無(wú)病生存的基礎(chǔ)，是與改善術(shù)后生存率相關(guān)的；③可使許多原先術(shù)前判斷需行腹會(huì)陰切除術(shù)的病例最終完成保留括約肌功能的手術(shù)；④局部復(fù)發(fā)率有進(jìn)一步的下降；⑤術(shù)前放化療在產(chǎn)生上述療效的同時(shí)，與單純術(shù)前放療或術(shù)后放化療相比并未增加其他不良反應(yīng),甚至更輕[12]。

我們體會(huì)，術(shù)前口服卡培他濱聯(lián)合放療，療效確切，服藥方便，安全可靠，未增加手術(shù)并發(fā)癥。臨床應(yīng)用時(shí)，放射劑量應(yīng)掌握在45～50 Gy左右，術(shù)前輔助治療與手術(shù)間隔以4周左右為佳。通過(guò)治療能夠達(dá)到部分腫瘤的病理完全緩解，縮小原發(fā)瘤，減少局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，從而達(dá)到降低腫瘤分期、提高手術(shù)療效的目的。

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