王新強(qiáng)，尹繼君，賈書(shū)方，霍貴玲

(1聊城市第二人民醫(yī)院，山東臨清252600;2臨清市人民醫(yī)院)

近年來(lái)國(guó)內(nèi)缺血性腦卒中患者日益增多，頸動(dòng)脈狹窄為其主要病因之一。頸動(dòng)脈支架成形術(shù)(CAS)為目前治療頸動(dòng)脈狹窄的主要方法之一，但術(shù)后出現(xiàn)的支架內(nèi)血栓形成和再狹窄臨床處理棘手。研究顯示，抗血小板聚集、抗血栓形成及穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可降低CAS后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生，其中拜阿司匹林、他汀類已被證實(shí)能夠減少術(shù)后缺血事件?，F(xiàn)將近年來(lái)缺血性腦卒中患者CAS后的藥物應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 CAS后再狹窄的原因及藥物治療必要性

介入技術(shù)在缺血性腦血管疾病中的應(yīng)用為臨床治療提供了新方法。CAS是經(jīng)皮頸動(dòng)脈血管腔內(nèi)支架植入術(shù)，其對(duì)頸部血管神經(jīng)損傷小、術(shù)中阻斷頸動(dòng)脈血流時(shí)間短，而支架柔順性、可操作性的發(fā)展及2002年保護(hù)傘裝置的出現(xiàn)，使術(shù)中斑塊脫落造成遠(yuǎn)端顱內(nèi)血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。目前CAS有取代頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)的趨勢(shì)，但其術(shù)后再狹窄、高灌注綜合征、術(shù)中斑塊脫落引起腦栓塞及頸動(dòng)脈竇刺激引起心率、血壓變化等問(wèn)題已引起臨床重視。CAS后再狹窄的原因與支架本身刺激血小板在支架表面聚集形成血栓及平滑肌細(xì)胞發(fā)生遷移，使新生內(nèi)膜增生、血管壁重構(gòu)有關(guān)，主要機(jī)制為新生內(nèi)膜增生、血栓形成、炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈損傷、彈性回縮與組織擠壓。其他影響因素還取決于支架種類、患者的基礎(chǔ)疾病、支架置入前血管狹窄程度及支架置入后殘留狹窄程度。故應(yīng)用藥物抑制血管內(nèi)膜過(guò)度增生或改善新生內(nèi)膜形成及血管重塑過(guò)程可有效干預(yù)再狹窄［1，2］，其必要性如下:①有癥狀的頸動(dòng)脈狹窄患者在血管狹窄處常有新鮮的或部分溶解的血栓塊。②支架本身可激活血小板而增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。③斑塊破裂可致卒中。

2 缺血性腦卒中患者CAS后的藥物治療

2.1 他汀類藥物 血管內(nèi)超聲和尸體解剖顯示新生內(nèi)膜增生是支架內(nèi)再狹窄的主要原因，故干預(yù)內(nèi)膜過(guò)度增生能減少再狹窄發(fā)生率。他汀類藥物可干預(yù)包括內(nèi)膜增生在內(nèi)的造成支架內(nèi)再狹窄的多個(gè)環(huán)節(jié)，如抑制平滑肌細(xì)胞增殖遷移，改善血管內(nèi)皮功能，抑制新生血管生成、血小板功能、血栓形成、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等。①抑制炎癥反應(yīng):研究顯示，CAS后患者超敏C反應(yīng)蛋白水平增加，尤以發(fā)生支架內(nèi)再狹窄者為著，提示炎癥反應(yīng)在支架內(nèi)再狹窄發(fā)生中具有重要地位［3］。Ridker等報(bào)道，785例患有原發(fā)性高膽固醇血癥的患者，在開(kāi)始使用西立伐他汀類藥物8周內(nèi)，CRP水平被以非降低膽固醇方式明顯降低，提示他汀類藥物可有效抑制全身和局部炎癥反應(yīng)。②干預(yù)血栓形成:辛伐他汀可通過(guò)降低纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平提高組織型纖溶酶原激活物(t-PA)在人血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá);辛伐他汀在治療高血脂癥10～80mg/d的用量范圍內(nèi)，以劑量依賴的形式縮短血液凝塊的溶解時(shí)間，機(jī)制為減少單核細(xì)胞對(duì)組織因子的表達(dá);可與NO導(dǎo)致的抗血小板聚集發(fā)生協(xié)同作用［4］。③抗新生血管形成:血管生成因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生和遷移，進(jìn)而導(dǎo)致血管生成。西立伐他汀可抑制小G蛋白R(shí)hoA激酶(ROCK)自細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位，進(jìn)而抑制被血管生成因子所活化的內(nèi)皮細(xì)胞。④降低氧化應(yīng)激:支架骨架周圍存在氧化特異性抗原決定簇，故支架置入后的血管內(nèi)存在慢性氧化應(yīng)激，后者與支架再狹窄有關(guān)。辛伐他汀、西立伐他汀和阿托伐他汀均可清除機(jī)體內(nèi)的氧自由基并呈劑量依賴性關(guān)系，機(jī)制可能與減少類異戊二烯生物合成有關(guān);另外，他汀類藥物導(dǎo)致的超氧基形成減少可促進(jìn)NO合成，進(jìn)而發(fā)揮組織保護(hù)作用［4］。⑤抑制平滑肌細(xì)胞增殖:平滑肌細(xì)胞是造成支架置入后新生內(nèi)膜形成的主要因素。有研究認(rèn)為，小的GTP結(jié)合蛋白Pho介導(dǎo)了凋亡相關(guān)基因血小板衍生生長(zhǎng)因子導(dǎo)致的平滑肌細(xì)胞增殖。他汀類藥物能夠通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞自G1期到S期的過(guò)渡而影響細(xì)胞循環(huán)，從而抑制平滑肌細(xì)胞增殖，主要機(jī)制是抑制Pho的功能。Eshert等［5］報(bào)道他汀類藥物能阻斷小G蛋白R(shí)as的法尼酯化和Ras介導(dǎo)的促有絲分裂劑活化蛋白激酶的活化，抑制平滑肌細(xì)胞合成的促有絲分裂劑bFGF的內(nèi)源性表達(dá)，提示他汀類藥物在抑制平滑肌細(xì)胞增殖方面起重要作用。文獻(xiàn)報(bào)道，阿托伐他汀不僅降脂效果肯定，且能改善血管內(nèi)皮功能及頸動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，穩(wěn)定和縮小粥樣硬化斑塊。Amarenco［6］進(jìn)行的里程碑式研究表明，阿托伐他汀80 mg/d能夠顯著降低近期發(fā)生過(guò)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)/卒中、冠心病患者再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn);阿托伐他汀80 mg/d與安慰劑比較，出血性卒中發(fā)生率有所增加，但從總體來(lái)看患者是受益的。

2.2 抗血小板藥物 常用藥物包括氯吡格雷和阿司匹林等。其中氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷受體拮抗劑，可直接抑制二磷酸腺苷與二磷酸腺苷受體結(jié)合，選擇性地抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集;還可阻斷血小板激活后級(jí)聯(lián)反應(yīng)放大，抑制非二磷酸腺苷激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集。而阿司匹林主要通過(guò)使血小板環(huán)氧化酶1(COX-1)失活、抑制血栓素 A2(TXA2)合成發(fā)揮抗血小板作用［7］。研究顯示，阿司匹林和氯吡格雷同時(shí)服用有抗血小板協(xié)同作用，而抗血小板藥物能有效對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的血栓栓塞性疾病。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)前予氯吡格雷治療的早期益處主要是減少血小板造成的心肌梗死事件和介入血管的緊急再通事件。術(shù)前、術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷，已被廣大心血管病介入醫(yī)師所接受及應(yīng)用。但目前臨床上大多采用PCI術(shù)前聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷，術(shù)后再聯(lián)合應(yīng)用30 d，然后長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林的方案。CURE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CAS術(shù)后聯(lián)用阿司匹林加氯吡格雷組心血管事件發(fā)生率(如心肌梗死、卒中、心血管死亡)較單用阿司匹林組降低20%［8］;PCICURE通過(guò)隨機(jī)、雙盲方法研究了PCI術(shù)后長(zhǎng)期聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合組心肌梗死事件、心血管死亡發(fā)生率降低31%，提示PCI術(shù)前短期、術(shù)后長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷是有益和安全的［9］。有證據(jù)表明，PCI置入支架后新的內(nèi)膜生成到內(nèi)皮細(xì)胞完全覆蓋支架需3個(gè)月～半年，阿司匹林和氯吡格雷長(zhǎng)期聯(lián)用抗血小板治療對(duì)防止部分患者支架后堵塞有益［10］。CAPRIE試驗(yàn)證實(shí)，動(dòng)脈硬化高危患者應(yīng)用氯吡格雷治療后急性心肌梗死的危險(xiǎn)度下降19.2%。Yusuf等［11］認(rèn)為，氯吡格雷能顯著降低急性冠脈綜合征患者心血管事件發(fā)生率，24 h內(nèi)便可獲益，但需繼續(xù)服藥并堅(jiān)持治療12個(gè)月。

3 小結(jié)

綜上所述，CAS治療缺血性腦卒中效果確切，其術(shù)后血栓形成的幾率及嚴(yán)重程度與支架內(nèi)再狹窄緊密相關(guān)，他汀類藥物與阿司匹林、氯吡格雷可從不同環(huán)節(jié)抑制血小板聚集、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，長(zhǎng)期聯(lián)用是有益和安全的［12］。

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