趙志剛 劉騰

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050）

CE課堂

藥物相互作用臨床用藥案例分析（二）

趙志剛 劉騰

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050）

為了方便廣大執(zhí)業(yè)藥師進(jìn)行繼續(xù)教育學(xué)習(xí)，《中國執(zhí)業(yè)藥師》雜志特意為訂閱本刊的執(zhí)業(yè)藥師開辟了“CE課堂”這個欄目，每期刊登與執(zhí)業(yè)藥師執(zhí)業(yè)活動密切相關(guān)的繼續(xù)教育的文章，每篇文章末尾將附上相應(yīng)的測試題，以期刊答題的形式授予執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育自修學(xué)分。請參與答題的執(zhí)業(yè)藥師在認(rèn)真學(xué)習(xí)“CE課堂”的內(nèi)容后，將答案寄回本刊編輯部。根據(jù)《執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育管理暫行辦法》的規(guī)定，考核合格者，將授予全國有效的執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育自修學(xué)分（每題0.1～0.5學(xué)分，全年最高記5學(xué)分）和學(xué)分證明。

本期的自修課程為《藥物相互作用臨床用藥案例分析》，全文分期連載，測試題刊登在文章結(jié)尾處，請清楚回答后寄回本刊編輯部，合格者將授予繼續(xù)教育自修學(xué)分。

學(xué)習(xí)目的：通過臨床用藥案例分析，熟悉藥物的相互作用及其發(fā)生機理。

3 格列本脲和苯扎貝特合用致低血糖反應(yīng)

3.1 基本情況與過程

病例1：

患者：×××，80歲，男性，患2型糖尿?。═2DM）。發(fā)病7年，服用格列本脲2.5 mg/d，空腹時血糖150 mg/dL左右，HbA1c，6.9%～ 7.3%。沒有肝功能障礙，血清肌酐 1.4 mg/dL。為治療IIb型高脂血癥，開始給予苯扎貝特400 mg/d，數(shù)日后上午10～11時，出現(xiàn)心悸，冷汗，強烈的空腹感，進(jìn)食后，這種低血糖癥狀得到改善。于是，把格列本脲減為1.25 mg/d，但因仍有時出現(xiàn)低血糖癥狀，把格列本脲換為甲苯磺丁脲。此后，低血糖癥狀消失，空腹時血糖130～150 mg/dL（7.2～8.3 mmol/L）左右，HbA1c 6.4%～6.6%，糖尿病得到良好的控制。

病例2：

患者：×××，75歲，女性，患T2DM，高血壓。66歲時診斷為T2DM，68歲時開始服用格列本脲2.5 mg/d，但因血糖控制效果不好，73歲時，格列本脲用量為5 mg/d，然后又增加到6.5 mg/d。增加用藥量后，空腹時血糖150～200 mg/dL（8.3～11.1mmol/L），HbA1c 6.8%～7.9%，腎功能低下（血清肌酐1.9 mg/dL，167.9 mmol/L），考慮為腎硬化癥。

為了治療IIb型高脂血癥，給予普伐他汀10 mg/d，效果不太好，把普伐他汀換為苯扎貝特400 mg/d。約1周后，早晨空腹時和晚飯前有強烈的空腹感和冷汗，把格列本脲從6.5 mg/d減為2.5 mg/d。此后，低血糖癥狀消失，空腹時血糖100～150 mg/dL（5.55～8.3mmol/L），HbA1c 5.4%～6.0%，血糖控制向好的方向轉(zhuǎn)歸。

病例3：

患者：×××，80歲，女性，患T2DM。15年前診斷為T2DM及并發(fā)癥，血清肌酐70.7 mmol/L（0.8 mg/dL），肝功能正常。給予格列本脲10 mg/d，空腹時血糖200 mg/dL （11.1 mmol/L），HbA1c 8%，血糖控制效果不好。

為了治療IIb型高脂血癥（總膽固醇7.29 mmol/L，282 mg/dL，中性脂肪150 mg/dL），開始給予苯扎貝特，但低血糖頻繁發(fā)作。格列本脲減量，低血糖癥狀消失。

此后，降血糖藥物全部停止服用，空腹時血糖100 mg/dL（5.55 mmol/L），HbA1c 5.2%～6.1%，血糖控制效果很好。

3.2 原因分析

口服降血糖藥物可與很多藥物發(fā)生相互作用，有增強作用，也有減弱作用。

苯扎貝特的蛋白結(jié)合率為94%～96%，大部分與白蛋白結(jié)合。上述案例中，由于格列本脲和苯扎貝特聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)合型格列本脲和苯扎貝特之間產(chǎn)生蛋白結(jié)合的置換反應(yīng)，結(jié)果導(dǎo)致游離型格列本脲的血藥濃度升高，其降血糖作用增強。也可能存在與苯扎貝特的自身降血糖作用相加的可能性，但詳細(xì)機制并不清楚。

另一方面，已知格列本脲的代謝與CYP2C9有關(guān)，和苯扎貝特的相互作用的機制，很難考慮存在代謝方面的競爭抑制。

3.3 藥師提示

3.3.1 近年來，伴隨著生活方式的改變，糖尿病患者增加。因為糖尿病是一種慢性疾病，和其他疾病并發(fā)的時候很多，隨之而來的是各種藥物合并應(yīng)用的機會大增?？诜笛撬幬锟膳c很多藥物引起相互作用，有增強作用也有減弱作用（表3）。作用增強的話，血糖會過度下降而導(dǎo)致低血糖癥狀的出現(xiàn)，而作用減弱時，血糖得不到很好的控制。由于藥物相互作用導(dǎo)致的低血糖，在老年、肝腎功能低下、營養(yǎng)不良等患者中特別容易發(fā)生，要給予十分的注意。

3.3.2 固醇酸類高脂血癥治療藥苯扎貝特，因為有抑制中性脂肪上升的作用，對血中甘油三酯水平高的糖尿病患者的治療非常有用。而且苯扎貝特因其能降低自體血糖，對血糖控制的改善也很有用。

表3 與磺脲類口服降血糖藥物發(fā)生相互作用的藥物

固醇酸類藥物和其他藥物相互作用的機制：①由于固醇酸類藥物的血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合率高，可與其他和血漿蛋白結(jié)合的藥物引起置換反應(yīng)。結(jié)果導(dǎo)致其他藥物的血中游離性藥物濃度上升，藥效或不良反應(yīng)增加。②由于固醇酸類藥物經(jīng)由肝臟藥物代謝酶CYP3A4代謝，與其他經(jīng)由同種代謝酶代謝的藥物會產(chǎn)生競爭性抑制，從而引起血中藥物濃度上升。

已報道的與苯扎貝特存在相互作用的藥物列表如表4。

表4 與苯扎貝特合用發(fā)生相互作用的藥物

3.3.3 非胰島素依賴型糖尿病患者常服用磺脲類口服降血糖藥物，如果這些患者再患有高甘油三酯血癥，合并服用苯扎貝特的機會就會大增。苯扎貝特的降血糖作用很弱，與苯扎貝特聯(lián)合用藥，即使血糖下降，但不良反應(yīng)的認(rèn)定較難，開始出現(xiàn)低血糖癥狀就一定要引起注意。

格列本脲和苯扎貝特聯(lián)合應(yīng)用的時候，盡管對糖尿病控制效果不好的患者而言，轉(zhuǎn)為低血糖的可能性較小，但對糖尿病已得到良好控制的患者來說，應(yīng)該考慮誘發(fā)低血糖的可能性，苯扎貝特應(yīng)從小量開始給藥，密切觀察血糖的變化。

再者，老年糖尿病患者對低血糖癥狀自我感覺較差，加之有時會并發(fā)自律神經(jīng)功能障礙，此時從低血糖恢復(fù)起來比較慢，可發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，這些患者合并服用苯扎貝特的時候更應(yīng)該特別注意。

3.3.4 考慮低血糖時，應(yīng)飲用白糖或含糖飲料，與醫(yī)生聯(lián)系，或到醫(yī)院就診，接受診治。

4 喹諾酮類與非甾體抗炎藥（NSAIDs）合用致嚴(yán)重不良反應(yīng)

4.1 基本情況與過程

病例1：依諾沙星和芬布芬的合并使用

患者：×××，39歲，女性。妊娠第5周，行宮內(nèi)刮除術(shù)后第4天開始出現(xiàn)發(fā)燒、兩側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，給予依諾沙星（600 mg/d）和（芬布芬600 mg/d），治療開始第2天晚飯后，出現(xiàn)眩暈和心悸。就寢后，出現(xiàn)全身痙攣，對呼喚沒有反應(yīng)。急救車運送途中，出現(xiàn)第2次痙攣發(fā)作，到達(dá)醫(yī)院后，出現(xiàn)第3次痙攣發(fā)作（強直、間歇性）。發(fā)作持續(xù)30秒，隨后進(jìn)入半昏迷狀態(tài)。靜注地西泮、肌注苯巴比妥鈉，痙攣消失。

病例2：環(huán)丙沙星和酮洛芬的合并使用

患者：×××，23歲，男性。因感冒，醫(yī)生給予環(huán)丙沙星（400 mg/d）和酮洛芬（100 mg/d）治療。第2次服藥后6小時，出現(xiàn)面色不好，對家人呼喚沒有反應(yīng)，急救車往醫(yī)院運送。入院時，眼球上翻，認(rèn)為是強直性痙攣，隨后意識消失。入院后3小時，對呼喚產(chǎn)生反應(yīng)，睜眼。次日，意識水平正常。

病例3：諾氟沙星和芬布芬的合并使用

患者：×××，61歲，女性?；加型庵?，6月23日接受外痔手術(shù)后服用諾氟沙星（300 mg/d）和芬布芬（600 mg/d）等口服藥，病情平穩(wěn)。6月25日晚8時40分，在家中突然出現(xiàn)全身性強直性陣攣發(fā)作。發(fā)作持續(xù)5分鐘后，自然消失，但意識消失沒有恢復(fù)，用急救車送到醫(yī)院。入院時，用JCS300維持自主呼吸。因再次發(fā)作痙攣，靜脈注射地西泮10 mg，進(jìn)行氣管內(nèi)插管、呼吸機管理，收入ICU，意識很快恢復(fù)。

病例4：氧氟沙星和吡羅昔康的合并使用

患者：×××，32歲，女性，患扁桃腺炎和關(guān)節(jié)痛。11月15日下午2點，服用氧氟沙星（200 mg，po，bid）治療扁桃腺炎，吡羅昔康治療關(guān)節(jié)炎。下午2點半，出現(xiàn)全身發(fā)熱感和四肢發(fā)麻，下午3點時，全身性強直性陣攣發(fā)作。發(fā)作持續(xù)5分鐘后，發(fā)作間隔約10分鐘，因反復(fù)出現(xiàn)到附近診所就診。但發(fā)作一直不能消失，用急救車送到醫(yī)院。入院時，雖然出現(xiàn)全身痙攣，但尚有意識，對呼喚可以作出正確的應(yīng)答。靜脈注射地西泮10 mg，痙攣消失。收入ICU后，再次發(fā)作，靜脈注射地西泮后，痙攣消失，此后未再發(fā)作。

4.2 原因分析

喹諾酮類抗菌藥物有誘發(fā)痙攣作用。單獨給予喹諾酮類抗菌藥物，出現(xiàn)痙攣發(fā)作的病例大多為有腎功能異常的患者或大量服用該類藥物的患者。研究表明，喹諾酮類抗菌藥物抑制γ-氨基丁酸（GABA）及其受體。這種抑制作用參與了喹諾酮類抗菌藥物的誘發(fā)痙攣作用。突觸前神經(jīng)元釋放的GABA與突觸后神經(jīng)元的GABA受體結(jié)合后，結(jié)果導(dǎo)致Cl－通道開放，Cl－內(nèi)流增加。因此，發(fā)生抑制性突觸后電位，引起突觸后膜超極化，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到抑制。這種干預(yù)GABA受體的刺激雖然抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，喹諾酮類抗菌藥物因其抑制GABA與GABAA的結(jié)合，解除了GABA引起的抑制作用，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮，容易誘發(fā)痙攣。

NSAIDs增強喹諾酮類抗菌藥物對GABA受體的抑制作用。芬布芬的活性代謝產(chǎn)物4-聯(lián)苯醋酸，自身并不影響GABA受體，但可以增強新一代喹諾酮類抗菌藥物對GABA 與GABA受體的結(jié)合的抑制作用，使痙攣的誘發(fā)更加容易。此外，吲哚美辛、萘普生等也有4-聯(lián)苯醋酸同樣的作用，可以增強新喹諾酮類抗菌藥物對GABA受體的作用。但NSAIDs增強喹諾酮類抗菌藥物對GABA受體的抑制作用的機制尚不清楚。

另一方面，NSAIDs與喹諾酮類抗菌藥物合并使用，可使腦內(nèi)和腦脊液內(nèi)的喹諾酮類抗菌藥物濃度上升。

4.3 藥師提示

4.3.1 避免合并使用喹諾酮類抗菌藥與NSAIDs苯乙酸或丙酸類的NSAIDs不主張與所有喹諾酮類抗菌藥合并使用，有必要合并使用時，應(yīng)選用那些基本上沒有中樞興奮作用或不容易受NSAIDs影響的喹諾酮類抗菌藥，如托氟沙星、司帕沙星等藥物。某些喹諾酮類抗菌藥與苯乙酸或丙酸類的NSAIDs合并使用時出現(xiàn)相互作用病例較多，但與這些以外的NSAIDs（吲哚乙酸類等）合并使用時，也發(fā)現(xiàn)可以增強喹諾酮類抗菌藥物對GABA受體的抑制作用，動物模型也發(fā)現(xiàn)有痙攣誘發(fā)的出現(xiàn)，合并使用時要十分注意。

4.3.2 要十分清楚患者的病情喹諾酮類抗菌藥大多經(jīng)腎臟排泄，有腎病的患者，血中藥物濃度上升，可能誘發(fā)痙攣。對這些患者，有必要減量服藥或延長給藥間隔。此外，對有痙攣既往史的患者用藥時要十分注意。

4.3.3 喹諾酮類抗菌藥誘發(fā)痙攣時的處置目前還沒有針對喹諾酮類抗菌藥誘發(fā)的痙攣的治療藥物。作為一般處置，首先保證呼吸道通暢和開辟靜脈通道，然后，靜脈注射地西泮、巴比妥類等。

4.3.4 對給予患者喹諾酮類抗菌藥時進(jìn)行用藥指導(dǎo)①正在服用喹諾酮類抗菌藥時，不要合并應(yīng)用一般的非處方藥。根據(jù)基礎(chǔ)研究，有報道喹諾酮類抗菌藥與阿司匹林、異布洛芬等合用引起痙攣的病例?，F(xiàn)在，含有阿司匹林、異布洛芬的非處方藥物很多，告知患者，正在服用喹諾酮類抗菌藥時，不要合并應(yīng)用一般的非處方藥。②告知患者及其家屬，痙攣發(fā)作時的初期癥狀，指導(dǎo)其進(jìn)行處理的方法。告知患者，如自我感覺出現(xiàn)眩暈、頭痛、手足麻木感、頭及手足肌肉的強直、一過性的意識低下等癥狀時，應(yīng)停止用藥，與主管醫(yī)生聯(lián)系。告知患者家屬，如患者出現(xiàn)意識消失，全身痙攣時，馬上叫救護(hù)車送到醫(yī)院。

(待續(xù))

(本文內(nèi)容來源于《臨床安全合理用藥案例分析500例》)

作者簡介：趙志剛，男，主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)的管理與臨床藥學(xué)。E-mail：1022zzg@sina.com