吳香巍 李清偉 吳文源

抗抑郁劑對認(rèn)知功能的影響

吳香巍 李清偉 吳文源

認(rèn)知功能是指人腦對信息分辨、整合、加工處理的功能，并在此基礎(chǔ)上形成解決問題、完成任務(wù)的綜合能力，其損害是抑郁癥的重要臨床特征之一［1］?？挂钟魟φJ(rèn)知功能的影響受到越來越多的關(guān)注。認(rèn)知功能損害小甚至能改善認(rèn)知功能的藥物有助于提高治療依從性，進(jìn)一步改善預(yù)后。本文就臨床常見幾類抗抑郁劑對認(rèn)知功能的影響及其可能機(jī)制予以綜述。

1 抗抑郁劑對認(rèn)知功能的影響

1.1 單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitor，MAOI）

MAOI的代表藥物是嗎氯貝胺。抑郁癥患者接受嗎氯貝胺治療6周后認(rèn)知功能測驗(yàn)變化顯著。其中，臨界閃爍融合測驗(yàn)(critical flicker fusion point，CFF）、延遲詞匯回憶、面孔識別等測試較治療前有所改善，簡單反應(yīng)時的時間縮短，表明該藥可改善抑郁癥患者的警覺性、記憶力和注意力［2］。同研究中的維洛沙嗪、馬普替林也有相似作用，但嗎氯貝胺改善患者認(rèn)知功能快且穩(wěn)定［2］。

1.2 三環(huán)類/四環(huán)類抗抑郁劑（tricyclic antidepressants，TCA/Tetracyclic antidepressants）

該類藥物在臨床上使用廣泛，因其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)M受體和H1受體有較高親和力，抗膽堿能、抗組胺作用顯著，可影響服用者的認(rèn)知功能。對抑郁癥患者，采用記憶認(rèn)知測驗(yàn)，阿米替林治療組隨著記憶負(fù)荷增加，測得遺漏和錯誤比率明顯增加；且與記憶負(fù)荷相關(guān)的事件相關(guān)腦電位(eventrelated potentials，ERPs）早期前額葉正電位幅度減小，提示其對記憶影響明顯［3］；ERP研究中抑郁癥患者P3潛伏期延長、波幅減小進(jìn)一步支持注意能力減弱的行為學(xué)結(jié)果［3］。度琉平(dothiepin）在健康志愿者中表現(xiàn)反應(yīng)時間延長，臨界閃爍融合(CFF）、記憶掃描(memory scanning）、追蹤(tracking）等測驗(yàn)成績變差，表明注意力、警覺性、精神運(yùn)動速度受損［4］；治療抑郁癥患者，也會損害注意力和警覺性［5］。也有傳統(tǒng)抗抑郁劑對認(rèn)知功能影響不大或可改善的報道，如四環(huán)類抗抑郁劑馬普替林［2］治療，對記憶等認(rèn)知功能影響小甚至輕度提高抑郁癥患者警覺性、注意力和記憶力，這可能與四環(huán)類藥物抗膽堿能作用弱有關(guān)，抑或與抑郁癥狀改善后認(rèn)知功能有改善有關(guān)，這方面仍需進(jìn)一步探討。

1.3 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotoninreuptake inhibitor，SSRI）

1.3.1 SSRI類抗抑郁劑對認(rèn)知功能的影響

SSRIs是當(dāng)今多種診療指南推薦的一線抗抑郁藥，一般認(rèn)為對認(rèn)知功能損害少。健康人口服西酞普蘭、艾司西酞普蘭、舍曲林、氟伏沙明后，邏輯推理、連續(xù)減法、Macworth時鐘測驗(yàn)等表現(xiàn)無變化［4，6，7］。目前越來越多的研究認(rèn)為SSRIs對認(rèn)知功能有保護(hù)作用。健康者口服氟伏沙明后，在不影響反應(yīng)準(zhǔn)確性的前提下，反應(yīng)時間縮短，表明大腦處理信息的速度加快，注意力、執(zhí)行能力增強(qiáng)［8］，帕羅西汀治療也有相似作用［3］。但SSRIs對記憶力影響的報道卻有分歧。如舍曲林對于健康志愿者，可提高詞匯流暢性，改善詞匯記憶［9］。抑郁癥患者口服西酞普蘭后，工作記憶改善，使得大腦信息處理速度和操作能力提升［10］。但是，1項(xiàng)24例健康志愿者參與的研究表明，口服帕羅西汀2周后，出現(xiàn)詞匯學(xué)習(xí)延遲回憶受損，這可能與帕羅西汀抗膽堿能活性相對突出有關(guān)［9］。所以對于記憶受損的抑郁癥患者，推薦用無抗膽堿能作用或者作用微弱的藥物，避免對記憶力等認(rèn)知功能產(chǎn)生進(jìn)一步有害影響。

1.3.2 幾種SSRIs類抗抑郁劑對警覺性的影響比較

Ramaekers等［11］研究報道，健康志愿者予氟西汀口服3周后，警覺性任務(wù)中操作水平下降。文拉法辛也表現(xiàn)類似結(jié)果［12］，表明5-HT活性增強(qiáng)會導(dǎo)致警覺維持能力下降。但Tatsumi M等［13］關(guān)于抗抑郁劑影響單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥理研究表明，舍曲林對多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體亦有相對較高的親和性，能刺激多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)分泌。5-HT導(dǎo)致的警覺性降低，是否可由于舍曲林的多巴胺活性而得到緩和，雖然缺乏一致結(jié)論，但已有多項(xiàng)研究提示舍曲林認(rèn)知功能影響小。例如，Schimitt等［14］進(jìn)行了舍曲林、帕羅西汀和安慰劑三組的隨機(jī)雙盲對照研究，共有24名健康志愿者參加被試警覺性的認(rèn)知任務(wù)，21名最終完成。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，帕羅西汀組正確辨別數(shù)減少，舍曲林組無明顯差異；反應(yīng)時間方面，帕羅西汀組反應(yīng)時間延長，舍曲林組反應(yīng)時間變短，反應(yīng)加快。研究表明舍曲林較帕羅西汀對警覺性任務(wù)操作能力的影響較小。Riedel等［15］于2005年報道的舍曲林、西酞普蘭和安慰劑三組的隨機(jī)雙盲對照研究，21名健康志愿者完成評估，也顯示舍曲林對警覺性的影響小于西酞普蘭。但上述研究樣本較小，舍曲林對警覺性影響較小這一結(jié)論需要進(jìn)一步研究重復(fù)和證實(shí)。

1.3.3 選擇性五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selective serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor，SNRI）

β-腎上腺素能受體參與大腦學(xué)習(xí)和記憶加工過程，刺激β-腎上腺素系統(tǒng)顯示再認(rèn)和回憶的改善，提示SNRI可能的認(rèn)知保護(hù)作用，有報道，文拉法辛治療88例老年中度抑郁癥患者26周后，結(jié)果表明臨界閃爍融合試驗(yàn)(CFF）的分?jǐn)?shù)比基線期高，表明可改善注意力［5］。同屬SNRI的度洛西汀治療抑郁癥患者，情景記憶(episodic memory）明顯改善，同時也能相對較小程度地改善工作記憶、推理速度、操作速度，且整體改善程度優(yōu)于西酞普蘭［10］，這提示SNRI類改善記憶的作用稍優(yōu)于SSRI類抗抑郁劑，對老年抑郁癥患者的認(rèn)知功能有部分保護(hù)作用。

2 抗抑郁劑影響認(rèn)知功能的可能機(jī)制

抗抑郁劑對認(rèn)知功能的影響從多個角度和層次發(fā)揮作用。下面主要介紹目前研究較多的細(xì)胞因子水平、基因水平和海馬等神經(jīng)結(jié)構(gòu)水平的作用。

2.1 細(xì)胞因子

最近研究表明，抑郁癥患者被檢測到伴隨促炎癥細(xì)胞因子水平升高，表明抑郁癥與免疫學(xué)存在潛在關(guān)聯(lián)［16］。細(xì)胞因子對認(rèn)知功能的影響有雙重性：正常生理水平下，細(xì)胞因子是大腦發(fā)育的重要因素，調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸重塑的自我平衡，是記憶形成過程所必需；病理水平下，則對認(rèn)知產(chǎn)生負(fù)性影響［17］。在小鼠的研究中，病理生理水平下的TNF-α抑制海馬長時程電位，對依賴于海馬的學(xué)習(xí)和記憶過程產(chǎn)生有害的影響［17］。部分抗抑郁藥對細(xì)胞因子有直接作用，改善其病理水平下對認(rèn)知的負(fù)性影響。SSRI類的舍曲林和帕羅西汀可抑制TNF-α的分泌，減弱其促炎癥活性，從而改善認(rèn)知［18］。

2.2 基因水平

環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-responsive element binding protein，CREB）是數(shù)種基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)的基因參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與成熟過程、神經(jīng)重構(gòu)、細(xì)胞存活以及學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知活動［19］等?？挂钟魟绊慍REB的表達(dá)和功能。有報道，抗抑郁藥長期服用后，可增強(qiáng)海馬中CREB mRNA表達(dá)水平［20］；多次服用氟西汀后，檢測到結(jié)合于調(diào)控元件的CREB數(shù)量增加，表明其調(diào)控基因表達(dá)的功能增強(qiáng)［20］。

2.3 海馬

與健康對照組相比，抑郁癥患者存在某些神經(jīng)解剖區(qū)域的異常，這些區(qū)域包括腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層、背外側(cè)前額葉皮層、前扣帶回皮層、腹側(cè)紋狀體、杏仁核、海馬等［21］。它們在學(xué)習(xí)和記憶方面，扮演重要角色，這些解剖變化必然會影響認(rèn)知功能?？挂钟羲帉ｑR功能和結(jié)構(gòu)有直接影響。長期服用SSRI類藥物，會影響海馬-前額葉皮質(zhì)回路，逆轉(zhuǎn)病理狀態(tài)下長時程電位損害和長時程抑制增強(qiáng)［22］。Bremner等［23］研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者接受SSRI類抗抑郁劑治療后，海馬神經(jīng)再生，體積增加5%，記憶功能改善35%。上述研究表明SSRI藥物對記憶力改善作用，可能與其緩沖應(yīng)激、壓力對海馬解剖結(jié)構(gòu)的影響、促進(jìn)海馬神經(jīng)細(xì)胞再生有關(guān)。

綜上所述，三環(huán)類抗抑郁劑對認(rèn)知功能有多重影響，尤其可損害記憶力、注意力、警覺性等方面；同屬傳統(tǒng)抗抑郁劑的四環(huán)類、單胺氧化酶抑制劑，對認(rèn)知功能影響較小或能改善。同時，盡管新一代抗抑郁藥中帕羅西汀抗膽堿能作用明顯，可能損害記憶功能，但總體而言，新一代抗抑郁劑對認(rèn)知功能影響較小，或有保護(hù)作用，尤其記憶力、注意力、執(zhí)行能力等方面。抗抑郁劑改善認(rèn)知功能的作用機(jī)制可能從細(xì)胞因子、基因水平等多個層次發(fā)揮作用。

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2010-03-01）

(本文編輯：武春艷）

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心身科 200065。通信作者：吳文源，電子信箱wuwy@#edu.cn