咼金海,李曉嬌,楊 拯,張 曉

隨著糖尿病患病率的逐年上升,其治療手段也日益?zhèn)涫荜P(guān)注。以往采取常規(guī)多次胰島素皮下注射 (MSII)雖能取得不錯(cuò)的療效,但多次注射會(huì)給患者帶來不便,且發(fā)生低血糖的機(jī)會(huì)較多。目前采用的胰島素泵持續(xù)皮下輸注 (CSII)已成為糖尿病強(qiáng)化治療的重要手段之一,它能模擬正常胰島素分泌模式,提供 24 h持續(xù)的基礎(chǔ)輸注量及餐前追加釋放量,其輸注胰島素的方式較符合生理狀況,可在短期內(nèi)獲得理想的血糖控制,且無需多次注射,更能被糖尿病患者接受,也更有利于糖尿病的強(qiáng)化治療。本研究旨在對 CSII與 MSII治療 2型糖尿病療效比較的臨床案例文獻(xiàn)進(jìn)行 Meta分析,以評價(jià) CSII治療 2型糖尿病的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 為至今已公開發(fā)表的關(guān)于比較 CSII與 MSII臨床效應(yīng)的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究。

1.2 檢索策略 通過英文檢索詞 “insulin pump”、 “diabetes”以及中文檢索詞 “胰島素泵”、 “糖尿病”檢索 Pub Med(1966—2009年)、MEDLINE(1950—2009年)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 (CBM,1978—2009年)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫 (1989—2009年)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 (1994—2009年)和萬方數(shù)據(jù)庫 (1981—2009年),對檢索到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行再檢索,以查全相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)隨機(jī)對照試驗(yàn);(2)患者均為 2型糖尿病患者;(3)研究目的為比較 MSII與 CSII的臨床效應(yīng),并提供了足夠進(jìn)行分析的數(shù)據(jù);(4)觀察指標(biāo)包含血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量及低血糖發(fā)生情況;(5)具有明確的靶血糖值。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非隨機(jī)對照試驗(yàn)或偽隨機(jī)對照試驗(yàn);(2)非 2型糖尿病患者;(3)研究目的不是比較 MSII與 CSII的臨床效應(yīng);(4)觀察指標(biāo)不包含血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量及低血糖發(fā)生情況;(5)沒有明確的靶血糖值;(6)重復(fù)發(fā)表;(7)無全文公布;(8)未提供足夠數(shù)據(jù);(9)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析違反處理原則。

1.3 資料提取 仔細(xì)研究經(jīng)篩選后符合要求的文獻(xiàn),由兩名評價(jià)員獨(dú)立提取納入研究資料,著重提取:(1)第一作者;(2)靶血糖值;(3)CSII組與 MSII組的患者例數(shù);(4)觀察指標(biāo):血糖值達(dá)標(biāo)時(shí)間、達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量及低血糖發(fā)生情況。評價(jià)員對結(jié)果進(jìn)行交叉核對,如遇分歧或價(jià)值觀點(diǎn)不同,通過討論解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用 Jadad評分的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[1]:(1)隨機(jī)方法是否正確 (0～2分),描述正確的隨機(jī)方法為 2分,只提及隨機(jī)為 1分,未提及隨機(jī)為 0分;(2)是否實(shí)施盲法 (0～2分),雙盲且方法正確為 2分,提及盲法為 1分,未提及盲法為 0分;(3)是否描述退出試驗(yàn)及失訪的情況,如有失訪或退出是否采用意向治療 (ITT)分析,明確提及并說明為1分,未提及為 0分;另外,Jadad評分未強(qiáng)調(diào)的分配隱藏也要加上,是否做到分配隱藏,明確提及并說明為 1分,未提及為 0分。得分≥3分為高質(zhì)量文獻(xiàn),得分 ＜3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。試驗(yàn)組和對照組是否具有組間均衡性,對文獻(xiàn)進(jìn)行綜合評定。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 Rev Man4.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。二項(xiàng)分類資料計(jì)算相對危險(xiǎn)度 (RR)為合并統(tǒng)計(jì)量,連續(xù)變量資料計(jì)算加權(quán)均數(shù)差 (WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (SMD)為合并統(tǒng)計(jì)量。對于未提供均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差的連續(xù)變量資料,以中位數(shù)表示。通過 Rev Man4.2提供的方法 (χ2檢驗(yàn))進(jìn)行異質(zhì)性分析,如果 P＞0.1和 I2＜50%,表示不存在異質(zhì)性,使用固定效應(yīng)模型。若存在異質(zhì)性,則應(yīng)考察異質(zhì)性的來源,去除異質(zhì)性,如異質(zhì)性仍存在,而這些研究具有臨床同質(zhì)性,則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。若異質(zhì)性過大導(dǎo)致不能合并則采用描述性分析。結(jié)果用95%可信區(qū)間 (CI)表示。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征和質(zhì)量評價(jià)

2.1.1 納入研究的臨床特征 初檢文獻(xiàn) 2 120篇,按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn),有 28篇文獻(xiàn)符合要求,全部為中文文獻(xiàn)。其中 11篇因觀察指標(biāo)的單位不一致而被剔除,5篇因研究分組不一致而被剔除,1篇因文章內(nèi)容前后不一致而被剔除,余下 11篇文獻(xiàn)被納入本次研究。納入的病例均為 2型糖尿病患者,共有 823例。其中試驗(yàn)組 412例,對照組 411例。試驗(yàn)組為 CSII,對照組為 MSII。

2.1.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 納入的 11篇文獻(xiàn)具體情況及Jadad質(zhì)量評分見表 1。納入試驗(yàn)均為隨機(jī)對照研究,有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)。在隨機(jī)化分組方面,大多數(shù)研究無隨機(jī)方法的具體描述,有 10篇僅簡單提及為 “隨機(jī)分為”,1篇為 “住院順序奇偶數(shù)”分組。有9篇文獻(xiàn)進(jìn)行了組間均衡性比較 (P＞0.05),2篇未比較。所納入的研究均未提及盲法、試驗(yàn)退出及隨訪。所納入的研究均對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但均未描述具體統(tǒng)計(jì)方法及數(shù)據(jù),籠統(tǒng)交待為組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 CSII與 MSII治療 2型糖尿病相關(guān)文獻(xiàn)納入情況Table 1 Information of selected articles in research of CSII and treating type 2 diabetes

2.2 療效分析

2.2.1 血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間 11篇文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,各研究間不存在同質(zhì)性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=49.61,P＜0.00001,I2=79.8%);但考慮到各個(gè)研究具有臨床同質(zhì)性(兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量、病程等基線情況間基本一致),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析,綜合檢驗(yàn)結(jié)果顯示Z=11.82,P＜0.00001,WMD=-3.71(-4.32,-3.09),說明 CSII組患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間較 MSII組短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (見圖 1)。

2.2.2 血糖達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量 11篇文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,各研究存在同質(zhì)性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=14.52,P=0.15,I2=31.1%)。故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析,綜合檢驗(yàn)結(jié)果顯示 Z=15.33,P＜0.00001,WMD=-8.82(-9.95,-7.69)。說明血糖達(dá)標(biāo)時(shí),CSII組患者的胰島素用量較 MSII組少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (見圖 2)。

圖1 CSII與 MSII治療 2型糖尿病血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間 Meta分析森林圖Figur e 1 Forest plot in Meta-analysis of the timeof BG reach mark in research of CSII and MSII treating type 2 diabetes

圖2 CSII與MSII治療 2型糖尿病血糖達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量Meta分析森林圖Figur e 2 Forest plot in Meta-analysis of the dosage of insulin when BG reach mark in research of CSIIand MSII treating type 2 diabetes

2.2.3 低血糖發(fā)生情況 由于所納入文獻(xiàn)中,低血糖發(fā)生情況各個(gè)研究記錄的單位不統(tǒng)一,差異較大,不適宜做 Meta分析,只能做描述性研究。從 11篇文獻(xiàn)的總體上看,CSII組患者較少發(fā)生低血糖,而 MSII組患者發(fā)生低血糖較多,說明胰島素泵能模擬正常胰島素分泌的模式,提供更為安全的胰島素輸注方式,所以 CSII比 MSII更加安全。

2.3 發(fā)表偏倚評估 血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間的 Meta分析采用的是隨機(jī)效應(yīng)模型,因此無法繪制漏斗圖,而血糖達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量的Meta分析采用的是固定效應(yīng)模型,繪制出漏斗圖 (見圖 3),該圖顯示:漏斗圖不對稱,大部分偏右,提示可能存在發(fā)表偏倚。

2.4 敏感性分析 針對 CSII治療 2型糖尿病血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間的敏感性分析顯示,排除 1篇半隨機(jī)試驗(yàn)文獻(xiàn) (Jadad評分為 0分)后,綜合檢驗(yàn)結(jié)果顯示 WMD=-3.75(-4.46,-3.05),CSII組與 MSII組之間依然無明顯差異,說明 Meta分析結(jié)果可行度較高。

圖3 CSII與 MSII治療 2型糖尿病血糖達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量研究漏斗圖Figur e 3 Funnel plot in Meta-analysis of the dosage of insulin at BG reach mark in research of CSII and MSII treating type 2 diabetes

3 討論

本研究的局限性:只收集到了公開發(fā)表的文獻(xiàn),對于陰性結(jié)果的未發(fā)表文獻(xiàn)無從考察,這可能是導(dǎo)致發(fā)表偏倚的原因之一,從而影響 Meta分析的準(zhǔn)確性。納入的 11篇文獻(xiàn)中,均未記錄是否采用盲法,除1篇文獻(xiàn)描述了按住院順序奇偶數(shù)半隨機(jī)分組方法外,其余均未描述具體的隨機(jī)分組方法,都沒有分配隱藏方案,未描述失訪情況,所以未做意向治療分析。因此,11篇文獻(xiàn)均為低質(zhì)量研究 (Jadad評分較低),且各個(gè)研究之間的靶血糖值、血糖檢測的時(shí)間點(diǎn)和低血糖發(fā)生情況的研究記錄單位并不一致,這些因素都影響了 Meta分析的可靠性和說服力。

療效評價(jià):用胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素,是可以模擬人體生理胰島素分泌的一種胰島素運(yùn)載系統(tǒng),其體積小,攜帶方便,有報(bào)警裝置。主要特點(diǎn)是機(jī)體對胰島素的吸收穩(wěn)定,能平穩(wěn)地控制血糖,為使用者提供更靈活的生活方式,延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展,但在增加患者的依從性和改善生活質(zhì)量方面仍存在爭議。本 Meta分析中,雖然血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間的研究存在一定的異質(zhì)性,但該研究具有臨床同質(zhì)性,經(jīng) Meta分析,發(fā)現(xiàn) CSII組患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間較 MSII組短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;關(guān)于血糖達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量研究,可能因?yàn)閷τ陉幮越Y(jié)果的未發(fā)表文獻(xiàn)無從考察,導(dǎo)致了發(fā)表偏倚,但該研究同質(zhì)性較好,Meta分析結(jié)果顯示 CSII組患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量較 MSII組少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對于低血糖發(fā)生的情況,由于各研究記錄的單位不統(tǒng)一,差異較大,不適宜做 Meta分析,只能做描述性研究,但從其整體上看,CSII可以降低低血糖發(fā)生的機(jī)會(huì),提供更為安全的胰島素治療。

綜上所述,CSII的應(yīng)用給糖尿病患者帶來許多益處,可以迅速扭轉(zhuǎn)代謝紊亂,能對糖尿病患者準(zhǔn)確設(shè)立胰島素用量提供依據(jù)。本 Meta分析結(jié)果顯示,CSII可以減少血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間,降低血糖達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素用量,還可以降低低血糖發(fā)生的機(jī)會(huì),是糖尿病患者現(xiàn)階段一個(gè)理想的治療手段,值得推廣使用。但鑒于本次 Meta分析納入的樣本量太少,文獻(xiàn)質(zhì)量偏低,使論證強(qiáng)度受到一定限制,故仍需高質(zhì)量、大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)來解決。

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